CC BY
18DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.49-52
Значение полиморфизма генов АВСВ1 и CYP3A5 в прогнозировании эффективности и безопасности амлодипина у больных артериальной гипертензией 1-2-й степени
Т.Е.Морозова^1, Н.В.Ших1, Д.А.Сычев2, Е.Г.Калле2, К.А.Рыжикова2
1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1 [email protected]
Цель. Повышение эффективности и безопасности фармакотерапии артериальной гипертензии (АГ) 1-2-й степени путем персонализации выбора режима дозирования амлодипина на основе генотипирования по ABCB1, CYP3A5.
Материалы и методы. Антигипертензивная эффективность и переносимость амлодипина оценены у 100 больных АГ 1-2-й степени в возрасте от 49 до 67 лет (средний возраст 53,9±10,9 года) в зависимости от генотипов генов ABCB1 и CYP3A5.
Результаты. Выявление генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 прогнозирует отличную антигипертензивную эффективность амлодипина (чувствительность - 36,8%, специфичность - 90,3%), в связи с чем его начальная доза может составлять 5 мг/сут; выявление генотипа СС - более низкую антигипертензивную эффективность (чувствительность - 32,7%, специфичность - 86,6%), в связи с чем целесообразно назначать амлодипин в дозе 10 мг/сут. Выявление генотипа GG по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 ассоциировано с более высоким риском развития неблагоприятных побочных реакций (чувствительность - 28,8%, специфичность - 92,7%), что делает нежелательным увеличение дозы амлодипина с 5 до 10 мг. Заключение. Носительство различных генотипов АВСВ1 по полиморфному маркеру С3435Т ассоциировано с показателями антигипертензивной эффективности амлодипина, а носительство различных генотипов CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G - с параметрами безопасности при долгосрочном применении.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, амлодипин, эффективность, безопасность, фармакогенетика, ген АВСВ1, ген CYP3А5, полиморфизм генов. Для цитирования: Морозова Т.Е., Ших Н.В., Сычев Д.А. и др. Значение полиморфизма генов АВСВ1 и CYP3А5 в прогнозировании эффективности и безопасности амлодипина у больных артериальной гипертензией 1-2-й степени. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 49-52. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.49-52
Original article
The importance of polymorphisms of the ABCB1 and CYP3A5 genes in predicting the efficacy and safety of amlodipine in patients with arterial hypertension of 1-2 degree
TE.Morozova^1, N.V.Shikh1, D.A.Sychev2, E.G.Kalle2, K.A.Rigikova2
1I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2;
2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1 [email protected]
Abstract
Purpose. Increase of efficacy and safety of pharmacotherapy of AH 1-2 degree for personalization of choice of amlodipine dosage regimens based on geno-typing according to ABCB1, CYP3A5.
Materials and methods. Antihypertensive efficacy and tolerability of amlodipine was evaluated in 100 patients with AH 1-2 degree at the age of 49 to 67 years (compare age 53.9-10.9), depending on the genotypes of the ABCB1 and CYP3A5 genes.
Results. Detection of the TT genotype by the polymorphic marker C3435T of the ABCB1 gene predicts an excellent antihypertensive efficacy of amlodipine (sensitivity 36.8%, specificity 90.3%), and therefore its initial dose may be 5 mg/day; detection of the HS genotype - lower antihypertensive efficacy (sensitivity 32.7%, specificity 86.6%), and therefore it is advisable to prescribe amlodipine at a dose of 10 mg/day. The detection of the GG genotype by the polymorphic marker A6986G of the CYP3A5 gene is associated with a higher risk of developing NDP (sensitivity 28.8%, specificity 92.7%), which makes undesirable growth to amlodipine from 5 to 10 mg. Conclusion. Carrying of different genotypes ABCB1 on polymorphic marker C3435T is associated with indicators of antihypertensive efficacy of amlodipine, and carriage of various CYP3A5 genotypes by polymorphic marker A6986G - with safety parameters for long-term use. Key words: arterial hypertension, amlodipine, efficacy, safety, pharmacogenetics, ABCB1 gene, CYP3A5 gene, gene polymorphism.
For citation: Morozova T.E., Shikh N.V., Sychev D.A. et al. The importance of polymorphisms of the ABCB1 and CYP3A5 genes in predicting the efficacy and safety of amlodipine in patients with arterial hypertension of 1-2 degree. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 49-52. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.49-52
Введение
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из ведущих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Несмотря на наличие большого разнообразия лекарственных средств с антигипертензив-ным эффектом, контроль над уровнем артериального дав-
ления (АД) в ряде случаев остается неудовлетворительным. Число пациентов с неконтролируемым АД увеличивается с каждым годом [1].
Одним из наиболее широко изученных и часто применяемых лекарственных средств в клинической практике является представитель III поколения препаратов дигид-
ропиридинового ряда амлодипин, что отражено в клинических рекомендациях ведущих мировых сообществ кардиологов [2, 3]. Основными показаниями для назначения амлодипина являются АГ и стабильная стенокардия напряжения [4].
По сравнению с другими препаратами из группы антагонистов кальция (АК) амлодипин обладает более выраженной гипотензивной эффективностью, что обусловлено особенностями его механизма действия, которые заключаются в том, что амлодипин связывается не только с ди-гидропиридиновыми местами связывания («рецепторами»), но и «рецепторами», чувствительными к другим, не-дигидропиридиновым АК. Помимо этого амлодипин имеет более длительную связь с кальциевыми каналами и высвобождается замедленно из мест связывания с «рецепторами» [5].
Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью хорошо известны и возможные неблагоприятные побочные реакции (НПР). Так, около 20% пациентов прекращают прием амлодипина в связи с развитием у них НПР, наиболее частыми из которых являются периферические отеки, пастозности на лодыжках, голенях (тибиальные отеки) и иногда на тыльной стороне кистей. Также на фоне приема АК дигидропиридинового ряда может развиваться покраснение лица и верхних конечностей, что связано с рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы.
Причины недостаточного контроля АГ и развития НПР разнообразны. Несомненную роль играют такие факторы, как возраст, наличие сопутствующих заболеваний, поли-прагмазия. Однако большое внимание в последнее время уделяется изучению генетических особенностей пациентов, которые могут во многом определять фармакологический ответ на то или иное лекарственное средство. Вклад генетических факторов может достигать 50% в индивидуальную чувствительность к лекарственному средству [6].
В связи с этим целью нашей работы явилось повышение эффективности и безопасности фармакотерапии АГ 1-2-й степени путем персонализации выбора режима дозирования амлодипина на основе генотипирования по АВСВ1, CYP3A5.
Материалы и методы
В исследование включены 100 больных АГ 1-2-й степени в возрасте от 49 до 67 лет, мужчин - 36 (36%), женщин - 64 (64%), средний возраст составил 53,9±10,9 года. АГ 1-й степени наблюдалась у 56 (56%) больных, 2-й степени - 44 (44%). Длительность основного заболевания составила в среднем 6,3±2,5 года.
Из сопутствующих заболеваний в анамнезе: у 16 (16%) пациентов было диагностировано ожирение, 16 (16%) -остеоартроз коленных суставов, 12 (12%) - гастроэзофаге-альная рефлюксная болезнь, 8 (8%) - бронхиальная астма вне обострения, 8 (8%) - варикозное расширение вен нижних конечностей, 8 (8%) - мочекаменная болезнь. Также отмечалось, что 8 (8%) больных злоупотребляли алкоголем, 32 (32%) пациента курили более 10 лет.
Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет, наличие АГ 1-2-й степени.
Критерии невключения:
• АГ 3-й степени;
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда;
• операции реваскуляризации миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 мес до включения в исследование;
• артериальная гипотензия;
• хроническая сердечная недостаточность Ш-^ функционального класса в стадии декомпенсации;
• гемодинамически значимый стеноз клапанов сердца;
• гипертрофическая кардиомиопатия;
Рис. 1. Антигипертензивная эффективность амлодипина у больных АГ 1-2-й степени с различными генотипами по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 (%).
Генотип СС (п=17) Генотип СТ (п=53) Генотип ТТ (п=30)
52,9
• Суммарная антигипертензивная
эффективность (отличная + хорошая)
• Удовлетворительная эффективность
Потребность в увеличении дозы 52,9%
• Суммарная антигипертензивная эффективность
• Удовлетворительная эффективность
Потребность в увеличении дозы 34,0%
• Суммарная антигипертензивная
эффективность (отличная + хорошая)
• Удовлетворительная эффективность
Потребность в увеличении дозы 23,3%
Рис. 2. Частота развития НПР у больных с различными генотипами по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5.
Число больных с отличной и хорошей антигипертензивной эффективностью
Число больных с НПР
89%
56%
к
44%
Г
ГАв (П=9) ■ ее (П=91)
Ав (П=9) ■ вв (П=91)
• обострение хронических заболеваний, требующих дополнительного назначения или коррекции медикаментозной терапии;
• одновременный прием препаратов, которые метаболи-зируются цитохромом Р450 CYP3А4 и могут повлиять на эффективность и безопасность амлодипина.
Результаты и обсуждение
У больных АГ 1-2-й степени с разными генотипами по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 выявлены различия в антигипертензивной эффективности амлоди-пина при его курсовом применении. Так, наибольшая эффективность имеет место при генотипе ТТ, наименьшая -при генотипе СС (рис. 1).
Отличная антигипертензивная эффективность среди пациентов с генотипом СС выявлена в 11,8% случаев, с генотипом СТ - 33,9%, с генотипом ТТ - 43,3% (рСс-ст=0,02, рСС-ТТ=0,02, рСТ-ТТ=0,05). Суммарная антигипертензивная эффективность у пациентов с генотипом СС составила 47,1%, СТ - 66,0%, ТТ - 76,7% (рСС-СТ=0,02, рСС-ТТ=0,04, рСТ-ТТ=0,05). Число больных, которым потребовалось увеличение дозы амлодипина, среди пациентов с генотипом СС составило 52,9%, СТ - 34,0%, ТТ - 23,3% (рСС-ст=0,04, рСС-ТТ=0,04, рст-ТТ=0,35).
Выявление генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т АВСВ1 с чувствительностью 36,8% и специфичностью 90,3% прогнозирует отличную антигипертензив-ную эффективность амлодипина, в связи с чем начальная доза амлодипина может составлять 5 мг/сут.
Выявление генотипа СС по полиморфному маркеру С3435Т АВСВ1 с чувствительностью 32,7% и специфич-
Рис. 3. Алгоритм назначения амлодипина больным АГ 1-2-й степени с различными генотипами АВСВ1 по полиморфному маркеру С3435Т и СУР3А5 по полиморфному маркеру А6986в.
Начальная доза амлодипина может составлять 5 мг/сут, учитывая хорошую антигипертензивную эффективность и высокий процент больных с достижением целевых значений АД
Целесообразно назначать 10 мг амлодипина, учитывая более низкую антигипертензивную эффективность амлодипина при данном генотипе
При недостаточной эффективности амлодипина в дозе 5 мг не следует увеличивать дозу до 10 мг, учитывая высокий процент развития НПР при данном генотипе
ностью 86,6% прогнозирует низкую антигипертензивную эффективность, в связи с чем целесообразно назначать амлодипин в начальной дозе 10 мг/сут.
У больных АГ 1-2-й степени с различными генотипами по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 выявлена разная частота развития НПР. Так, у 4 из 9 больных (44%) с генотипом AG были зафиксированы НПР преимущественно в виде отеков нижних конечностей, у больных с генотипом GG абсолютное число НПР, преимущественно в виде гиперемии кожных покровов, было больше (п=10), что в процентном соотношении составило всего 11% (достоверность межгрупповых различий AG против GG р=0,04). У пациентов с генотипом GG не было зарегистрировано НПР в виде отеков, у пациентов с генотипом АG не было зарегистрировано НПР в виде гиперемии (рис. 2).
С чувствительностью 28,8% и специфичностью 92,7% можно прогнозировать НПР у пациентов с генотипом GG в случае повышения дозы амлодипина с 5 до 10 мг.
Активность CYP3A4, оцененная по отношению концентрации кортизола к концентрации 6-гидроксикортизо-ла в моче, не изменяется на фоне курсового применения амлодипина (до приема амлодипина - 1,03±1,02, через 12 нед приема амлодипина - 0,94±1,01; р=0,06). Раздельный анализ показателей активности CYP3A4 в зависимости от степени АГ, пола, наличия или отсутствия антиги-пертензивного эффекта, генотипов АВСВ1 и CYP3A5, а также сопутствующих факторов риска не выявил достоверных различий изучаемых показателей до и через 12 нед приема амлодипина. Не выявлено статистически значимой корреляции между величиной соотношения 6Ь-гид-роксикортизол/кортизол и динамикой систолического, диастолического АД по результатам офисного измерения АД и результатам суточного мониторирования у больных АГ 1-2-й степени.
Однако необходимо отметить, что исходно до начала терапии наиболее высокий уровень метаболического соотношения 6Ь-гидроксикортизол/кортизол определялся у пациентов с генотипами СС и GG (соответственно 1,08 и 1,04). Именно среди пациентов с этими генотипами в ходе нашей работы выявлено наибольшее число больных (52,9% и 35% соответственно), которым потребовалось повышение дозы амлодипина.
Более высокое значение соотношения 6Ь-гидроксикор-тизол/кортизол говорит о более высокой активности изо-фермента CYP3A4 и, соответственно, позволяет предположить наличие более интенсивного метаболизма амлодипи-на у этих пациентов.
Полученные нами результаты дополняют и расширяют представления о фармакогенетике амлодипина, которые в настоящее время представляются противоречивыми. Так, в одних исследованиях статистически значимых различий в фармакокинетических и фармакодинамических парамет-
рах амлодипина у больных с разными генетическими полиморфизмами генов ABCB1, а также CYP3A4 и CYP3A5 не выявлено, а показатели клинической эффективности амло-дипина у больных с разными генотипами сравнимы между собой. В то же время в других исследованиях показано, что фармакокинетические параметры амлодипина существенно зависят от генетического полиморфизма гена ABCB1 в организме человека [7].
Механизм, за счет которого полиморфный ген ABCB1 может регулировать плазменные концентрации амлодипина, до конца не ясен. Однако можно предположить, что это связано с изменением экспрессии гена ABCB1 и соответственно с изменением синтеза Р-гликопротеина, что, в свою очередь, способствует изменению скорости выведения амлодипина [8, 9].
Более высокая антигипертензивная эффективность амлодипина у больных с генотипом ТТ, возможно, связана со снижением экспрессии гена ABCB1 и синтеза Р-гликопро-теина, что приводит к более полному всасыванию, замедлению выведения и повышению концентрации амлодипина в крови [6, 10]. При генотипе СС эффективность амло-дипина, соответственно, ниже.
В этой связи интерес представляют полученные нами данные о том, что исходно метаболическое соотношение 6Ь-гидроксикортизол/кортизол является наиболее высоким у пациентов с генотипом СС, что позволяет предположить наличие более интенсивного метаболизма амлодипи-на у этих пациентов и более высокую активность Р-глико-протеина и, вероятно, более низкую концентрацию амло-дипина в плазме крови пациентов с данным генотипом.
Однозначно объяснить выявленные ассоциации генотипа СС с более частым развитием НПР пока не представляется возможным. Это требует дальнейшего изучения полиморфизмов других генов, в частности CYP3A5, что представляется важным и перспективным продолжением исследований.
Выявленные ассоциации между носительством различных генотипов АВСВ1 по полиморфному маркеру С3435Т и различных генотипов CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G, параметрами антигипертензивной эффективности и профилем безопасности амлодипина позволяют выработать алгоритм назначения амлодипина больным АГ 1-2-й степени (рис. 3).
Заключение
Таким образом, результаты нашего исследования согласуются с исследованиями, проводимыми зарубежными учеными, и свидетельствуют о наличии взаимосвязей между фармакодинамическими параметрами амлодипина и генетическим полиморфизмом гена ABCB1 по полиморфному маркеру С3435Т и гена CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G.
Носительство различных генотипов АВСТ1 по полиморфному маркеру С3435Т ассоциировано в большей степени с показателями антигипертензивной эффективности амлодипина, а носительство различных генотипов CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G - с параметрами безопасности при долгосрочном применении.
Литература/References
1. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Ощепкова Е.В. и др. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2014; 10: 4-12. / Chazova I.E., Zhernakova Iu.V., Oshchepko-va E.V. i dr. Rasprostranennost faktorov riska serdechno-sosudistykh zabolevanii v rossiiskoi populiatsii bolnykh arterialnoi gipertoniei. Kardiologiia. 2014; 10: 4-12. [in Russian]
2. 2013 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31 (7): 1281-357.
3. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение артериальной гипертонии». 2013. http://www.cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii / Klinicheskie rekomendatsii «Diagnostika i lechenie arterialnoi gipertonii». 2013. http://www.cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii [in Russian]
4. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2016; 37: 2315-81. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw106
5. Леонова ME., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л. и др. Aнaлиз фармакотерапии артериальной гипертонии по результатам исследования ПИФAГОP III. Фарматека 2010;
13 (8): 87-95. / Leonova M.V., Belousov D.Iu., Shteinberg L.L. i dr. Analiz farmakoterapii arterial'noi gipertonii po rezul'tatam issledovaniia PIFAGOR III. Farmateka 2010; 13 (8): 87-95. [in Russian][in Russian]
6. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Фейсал Аль-Ахмад, Дмитриев В.А. Влияние индивидуальных особенностей пациентов на риск развития нежелательных лекарственных реакций. Вестн. Росздравнадзора. 2011; 6: 59-63. / Kukes V.G., Sychev D.A., Feisal Al'-Akhmad, Dmitriev V.A. Vliianie individual'nykh osobennostei patsientov na risk razvi-tiia nezhelatel'nykh lekarstvennykh reaktsii. Vestn. Roszdravnadzora. 2011; 6: 59-63. [in Russian]
7. Kim KA, Park PW, Park JY. Effect of ABCB1 (MDR1) haplotypes derived from G2677T/C3435T on the pharmacokinetics of amlodipine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 63 (1): 53-8. Epub 2006 Jul 21.
8. Guo C, Pei QI, Tan H et al. Effects of genetic factors on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine in primary hypertensive patients. Biomed Rep 2015; 3 (2): 195-200.
9. Huang Y, Wen G, Lu Y et al. CYP3A4*1G and CYP3A5*3 genetic polymorphisms alter the antihypertensive efficacy of amlodipine in patients with hypertension following renal transplantation. Int J Clin Pharmacol Ther 2016.
10. Дрибноходова О.П., Миронов К.О., Дунаева Е.А., Шипулин Г.А. Полиморфизмы генов, кодирующих транспортеры лекарственных средств ABCB1 и ABCG2, и исследование их методом пиросеквенирования. Эксперим. и клин. фармакология. 2012; 75 (10): 29-36. / Dribnokhodova O.P., Mironov K.O., Dunaeva E.A., Shipulin G.A. Poli-morfizmy genov, kodiruiushchikh transportery lekarstvennykh sredstv ABCB1 i ABCG2, i issledovanie ikh metodom pirosekvenirovaniia. Eksperim. i klin. farmakologiia. 2012; 75 (10): 29-36. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Морозова Татьяна Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клин. фармакологии и фармакотерапии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail: [email protected]
Ших Надежда Валерьевна - ассистент каф. клин. фармакологии и фармакотерапии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
Сычев Дмитрий Алексеевич - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. клин. фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Калле Елена Геннадьевна - канд. мед. наук, доц., вед. науч. сотр. НИЦ ФГБОУ ДПО РМАНПО
Рыжикова Кристина Анатольевна - мл. науч. сотр. НИЦ ФГБОУ ДПО РМАНПО
