CC BY
51
Биомедицина . № 4, 2014, С. 89-98
8 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Фармакогенетическое тестирование по полиморфному маркеру Лгд16С1у гена ЛйИБ2 и полиморфному маркеру С3435Т гена МОН1 у беременных с хронической артериальной гипертензией
Е.А. Сокова, В.Г. Кукес
Центр клинической фармакологии ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва
Контактная информация: СоковаЕленаАндреевна, [email protected]
Изучено значение фармакогенетнческого тестирования по полиморфному маркеру Л^160!у гена ЛВКБ2 и полиморфному маркеру С3435Т гена ЛВСВ1 у беременных с хронической артериальной гипертензией (ХАГ) I и II степени. Генетическое тестирование по идентификации аллелей и генотипов полиморфного маркера С3435Т гена ЛВСВ1 и полиморфного маркера Л^160!у гена ЛВЕВ2 проводилось у 65 русских беременных с ХАГ и 86 практически здоровых беременных женщин. Показано, что носительство генотипов 16С1уС1у+3435ТТ беременными ассоциировано с II степенью ХАГ и предшествующим неблагоприятным акушерским анамнезом. Впервые выявлена значимая ассоциация носительства генотипов 16А^А^+3435СС и дозы бета-адреноблокатора (Р-АБ) Бисопролола у беременных с ХАГ. Установлены различия в частотах аллелей и генотипов по изученным полиморфным маркерам у беременных русских женщин с ХАГ, родивших детей с нормальным и пограничным индексом Пондерала при лечении Бисопрололом.
Ключевые слова: гликопротеин Р, полиморфный маркер С3435Т гена ЛВСВ1, Р2-адренорецептор, полиморфный маркер Л^160!у гена ЛВЯВ2, беременность, хроническая артериальная гипертензия, бета-адреноблокатор.
Введение
В настоящее время участие протеинов множественной лекарственной устойчивости, в первую очередь, АВСВ1 (МОЛ1) и их полиморфизмов, а также полиморфизмов гена АБЯВ2, в развитии, становлении и лечении артериальной гипертензии находит-
ся на стадии разработок. Результаты, полученные исследователями в эксперименте и в клинике, демонстрируют вклад гликопротеина Р в регуляцию артериального давления, возможно, через ренин-ангиотензин-альдостеро-новую систему, а также его участие в ограничении поступления и распре-
деления ЛС в «таргетные» органы, в т.ч. и плаценту [9, 14, 15]. Физиологические гестационные изменения при беременности, касающиеся гемодина-мических, гормональных, метаболических и других параметров, вносят свой, дополнительный вклад в патогенетические механизмы развития АГ, которые до конца неясны. Роль глико-протеина Р в молекулярных механизмах, лежащих в основе формирования ХАГ у беременных, а также в различных осложнениях при беременности, к настоящему моменту практически не изучена. С другой стороны, учитывая роль Р2-адренорецепторов (Р2-АР) в вазодилятирующей физиологической регуляции артериального давления при беременности, а их полиморфизмов - в модулировании десенситизации этих рецепторов и, соответственно, изменении вазодилятации, представляется важным изучение генетического полиморфизма гена ЛБЯБ2, кодирующего Р2-АР, у беременных с артериальной гипертензией, для понимания патофизиологических механизмов её возникновения, прогнозирования течения беременности, перинатальных исходов, а также для выбора тактики лечения Р-адреноблокаторами.
Материалы и методы
Генетическое тестирование по идентификации аллелей и генотипов полиморфного маркера С3435Т гена ЛБСБ1 и полиморфного маркера Л^1601у гена ЛБЯБ2 проведено у 65 беременных с ХАГ I и II степени и 86 практически здоровых беременных женщин, которые находились под наблюдением во II и III триместрах беременности (средний возраст - 29,62±0,67 лет). Наци-
ональность обследованных женщин устанавливалась на основании их устного опроса. Обследование и лечение пациенток с ХАГ проводилось на базе специализированного кардиологического отделения для беременных ГКБ № 67, группа практически здоровых беременных обследована на базе женской консультации ГКБ № 71. Перед началом исследования было получено разрешение Локального этического комитета. Отбор пациенток для исследования проводился согласно критериям включения/невключения во II триместре беременности (14-16 недель ге-стации). Диагноз ХАГ устанавливали в соответствии с классификацией АГ при беременности [1,2,8].
Всем пациенткам с ХАГ, соответствующим критериям включения и невключения, назначали Бисопролол (Конкор®, «Никомед») в начальной дозе 2,5 мг/сут (или 5 мг/сут - пациенткам с ХАГ II степени), с последующим титрованием дозы на 2,5 мг до достижения целевых значений 10 мг/сут на последующих визитах. При неэффективности проводимой терапии назначался Нифе-дипин (Нифекард ХЬ®, «ЛЕК», Словения) 30 мг/сут.
Эффективность проводимой терапии оценивали по динамике клинических симптомов, показателям физикального осмотра и динамике показателей лабораторно-инструмен-тальных методов обследования. Первичным критерием отличной оценки эффективности считали снижение уровня офисного АД и всех стандартных показателей СМАД до целевых уровней. Оценка безопасности включала мониторирование и регистрацию нежелательных явлений на протяже-
нии всего исследования. Критериями безопасности лечения считали отсутствие нежелательных явлений во время исследования при оценке причинно-следственной связи с исследуемым препаратом, отсутствие атриовентри-кулярных блокад (AV-блокад) по ЭКГ и мониторированию ЭКГ по Холтеру (ХМ-ЭКГ), отсутствие негативного влияния на маточно-плацентарный кровоток и данные кардиотокографии (КТГ).
Генотипирование по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 и полиморфному маркеру Arg16Gly гена ADRB2 проводили методом ПЦР-ПДРФ. Образцы ДНК предварительно выделялись из лейкоцитов стандартным фе-нольным методом.
Статистическую обработку полученных в ходе исследования результатов проводили с помощью программы «Statistical for Windows 6.0 (StatSoft Inc.). Достоверность наблюдаемых различий качественных показателей оценивали методом хи-квадрат, при необходимости использовали поправку Йетса, двусторонний критерий Фише-
ра. Уровень достоверности был принят как достаточный при р<0,05. При проведении корреляционного анализа использовалась т (тау) - корреляция Кендалла.
Результаты исследований
Частоты аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 и полиморфному маркеру А^1601у гена АБЯВ2 у пациенток с ХАГ и в контрольной группе беременных подчинялись закону Харди-Вайнберга.
Как нами было показано ранее, частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера С3435Т гена АВСВ1 не ассоциированы с ХАГ I, II степени у русских беременных женщин [3].
Для реализации цели настоящего исследования мы изучили взаимосвязь полиморфного маркера А^1601у гена АВЯВ2 с ХАГ у русских беременных женщин (табл. 1).
Как видно из данных, представленных в табл. 1, в группе беременных с ХАГ и в контрольной группе наблюдалось практически одинаковое количест-
Таблица 1
Частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфного маркера Аг§16С1у гена АВЯВ2 у пациенток с ХАГ и в контрольной группе
Наименование алле-ля и генотипа Распределение аллелей и генотипов у беременных с ХАГ и в контрольной группе (%), чел. Уровень значимости (p)
Беременные с ХАГ N=65 Контрольная группа N=86
Arg16 45(34,6) 66(38,4) 0,582
Gly16 85(65,4) 106(61,6)
16ArgArg 9(13,9) 15(17,4) 0,804
16ArgGly 27(41,5) 36(41,9)
16GlyGly 29(44,6) 35(40,7)
во гетерозиготных носителей генотипа 16Ащ01у (41,5% и 41,9% соответственно). Наиболее редким был генотип 16АщАщ (14% и 18% соответственно). При сравнении групп по частотам аллелей и генотипов полиморфного маркера А^1601у гена АБЯБ2 различия не достигли статистически значимого уровня (р=0,582 и р=0,804 соответственно). Частоты минорного аллеля А^16 в контрольной группе (0,384) соответствовали диапазону, обнаруживаемому в других европеоидных группах (0,38-0,46) [7].
Мы проанализировали частоты аллелей и генотипов по изученному полиморфизму у пациенток с ХАГI, II степе-ниив контрольной группе (табл. 2).
Обращал на себя внимание тот факт, что у беременных с ХАГ II степени наблюдалось преобладание носительст-ва гомозиготного генотипа 160\у0\у и аллели 0\у16 в сравнении с беременными с ХАГ I степени и пациентками из контрольной группы (57,9%; 71,0% и 39,1%; 63,0% и 40,7% и 61,6% соответственно). Однако выборка, взятая
для исследования, недостаточна, чтобы установить статистически значимое различие в частотах носительст-ва генотипа 160\у0\у и аллели 0\у16 (Р=0,049).
Следующим этапом нашего исследования явилась оценка результатов генетического тестирования по полиморфному маркеру Ащ1601у гена АБЯБ2 и полиморфному маркеру С3435Т гена АБСБ1 у пациенток с ХАГ I и II степени и в группах с наличием и отсутствием предшествующего неблагоприятного акушерского анамнеза (табл. 3и4).
Полученные данные свидетельствуют о наличии ассоциации изученного сочетания генотипов 16С1уС1у+3435ТТ с ХАГ II степени у беременных русских женщин (р=0,052).
В подгруппу с отягощенным акушерским анамнезом вошли 9 пациенток с самопроизвольными абортами в качестве исхода предыдущих беременностей и 5 пациенток с неразвивающимися беременностями (у двух из них неразвивающиеся беременности были зарегистрированы дважды).
Таблица 2
Частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфного маркера Аг§16С1у гена АОЯВ2 у пациенток с ХАГ I, II степени и в контрольной группе
Распределение аллелей и генотипов
у беременных с ХАГ I, II степени и в
Наименование аллеля и генотипа контрольной группе (%), чел. Уровень значимости ф)
Беременные с ХАГ Беременные с ХАГ Группа контроля N=86
I степени II степени
N=46 N=19
Агд16 34(37,0) 11(29,0) 66(38,4) 0,551
01у16 58(63,0) 27(71,0) 106(61,6)
16АгдАгд 6(13,1) 3(15,8) 15(17,4)
16А^!у 22(47,8) 5(26,3) 36(41,9) 0,540
18(39,1) 11(57,9) 35(40,7)
Таблица 3
Результаты генетического тестирования по полиморфному маркеру Аг§16С(у гена АОКВ2 и полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 у пациенток с ХАГ I, II степени
Наличие генотипов 160!у0!у+3435ТТ Распределение сочетания генотипов у пациенток с ХАГ I и II степени (%), чел. Уровень значимости ф)
Беременные с ХАГ I степени N=46 Беременные с ХАГ II степени N=19 0,052
Нет 42 (91,3) 13 (68,4)
Есть 4(8,7) 6(31,6)
Таблица 4
Результаты генетического тестирования по полиморфному маркеру А^16С1у гена АЛВВ2 и полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 у пациенток с ХАГ I, II степени и неблагоприятным акушерским анамнезом
Наличие генотипов 16в!ув!у+3435ТТ Распределение сочетания генотипов 16в!ув!у+3435ТТ у пациенток с ХАГ I и II степени и неблагоприятным акушерским анамнезом (%), чел. Уровень значимости Ф)
Беременные с ХАГ без отягощенного акушерского анамнеза N=22 Беременные с ХАГ и отягощенным акушерским анамнезом N=14
Нет 21 (95,45) 1 (4,55) 0,064
Есть 10 (71,43) 4 (28,57)
Как видно из данных, представленных в табл. 4, носительство генотипов 16С7уб7у+3435ТТ наблюдалось у 28,6% пациенток с ХАГ и отягощенным акушерским анамнезом, в отличие от группы беременных с другими генотипами и отягощенным акушерским анамнезом (4,6%). Выявлена достоверная тенденция носительства изученных генотипов 16&у&у+3435ТТ с наличием в анамнезе акушерских осложнений у русских беременных женщин с ХАГ (р=0,064). Скорее всего, наличие тенденции можно объяснить малой выборкой исследо-вания(р=0,517).
Следующий этап настоящего исследования состоял в изучении ассоци-
ации полиморфного маркера С3435Т гена АВСВ1 и полиморфного маркера А^1601у гена АБЯВ2 с эффективностью терапии Р-АБ Бисопрололом. Результаты генетического тестирования, опубликованные нами раннее, показали отсутствие ассоциации полиморфного маркера С3435Т гена АВСВ1 с эффективностью терапии Р-АБ Бисопрололом [5]. Мы продолжили исследование и проанализировали результаты генетического тестирования по полиморфному маркеру А^1601у гена АВЯВ2 относительно дозы Р-АБ Бисопролола, получаемого пациентками в течение настоящей беременности (табл. 5).
Таблица 5
Частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфного маркера Аг§16С1у гена АОЯВ2 в подгруппах беременных с ХАГ с различным режимом дозирования
Бисопролола
Наименование аллеля и генотипа Распределение аллелей и полиморфного маркера А беременных с ХАГ с различн дозирования Конкора® генотипов кгд^!у у ым режимом [%), чел. Уровень значимости (р)
Бисопролол 2,5 мг N =31 Бисопролол 5,0 мг N=26 Бисопролол 10,0 мг N=8
Агд16 21 (33,87) 18 (34,62) 6 (37,50) 0,964
01у16 41 (66,13) 34 (65,38) 10 (62,50)
16АгдАгд 4 (12,90) 3 (11,54) 2 (25,00) 0,811
16А^!у 13 (41,94) 12 (46,15) 2 (25,00)
14 (45,16) 11 (42,31) 4 (50,00)
Различия между группами беременных с различным режимом дозирования Р-АБ Бисопролола по частотам аллелей и генотипов полиморфного маркера Л^1601у гена ЛБЯБ2 не достигли статистически значимого уровня (р=0,964 и р=0,811 соответственно). Это позволило сделать вывод об отсутствии ассоциации полиморфного Л^1601у гена ЛБЯБ2 с эффективностью терапии Р-АБ Бисопролола.
Исходя из цели исследования, были проанализированы результаты генетического тестирования по полиморфному маркеру Л^1601у гена ЛБЯБ2 и полиморфному маркеру С3435Т гена ЛБСБ1 у беременных с ХАГ I и II степени с различным режимом дозирования Бисопролола (табл. 6).
Анализ результатов генетического тестирования по полиморфному маркеру Л^1601у гена ЛБЯБ2 и поли-
Таблица 6
Результаты генетического тестирования по полиморфному маркеру А^16&у гена ЛБЯБ2 и полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 у беременных с ХАГ и различным режимом дозирования Бисопролола
Наличие генотипов 16АгдАгд+3435СС Распределение генотипов 16АгдАгд+3435СС у беременных с ХАГ и различным режимом дозирования Конкора® (%), чел. Уровень значимости (р)
Бисопролол 2,5 мг Бисопролол 5,0 мг Бисопролол 10,0 мг
Нет 31 (100) 26 (100) 6 (75,00) <0,001
Есть 0 (0) 0 (0) 2 (25,00)
морфному маркеру С3435Т гена ЛБСБ1 выявил значимую ассоциацию носи-тельства генотипов 16Аг^Аг^+3435СС и дозы Р-АБ Бисопролола у беременных с ХАГ (р<0,001). Это были пациентки, которые на 3-м визите после коррекции лечения по результатам СМАД и офисного АД получали лечение в дозе 10 мг/сут. Отношение шансов (ОШ) для генотипов 16Аг^Аг^+3435СС составило 24,9 [2,1; 289,8].
Таким образом, носительство генотипа 16ЛщЛщ по полиморфному маркеру Л^1601у гена ЛБЯБ2 и генотипа 3435СС полиморфного маркера С3435Т гена ЛБСБ1 беременными с ХАГ повышает вероятность необходимого увеличения дозы Бисопролола до 10 мг при лечении ХАГ у беременных. Однако на данном этапе исследования генетический тест по идентификации гапло-типа 16АщАщ/3435СС не может быть использован в качестве генетического предиктора антигипертензивного ответа на Р-АБ Бисопролол у беременных с ХАГ, статистическая мощность исследования недостаточная (р=0,09). Выявление генотипов 16А^А^+3435СС с чувствительностью 30,0% и специфичностью 98,3% прогнозирует вероятность повышения дозы Бисопролола до 10 мг; прогностическая ценность положительного результата составила 75,0%, отрицательного результата -89,2%.
До настоящего времени продолжается дискуссия, влияет ли применение Р-АБ или наличие ХАГ у беременных на гестационный возраст новорожденного. Поэтому на следующем этапе работы мы изучили влияние Бисопролола на перинатальные исходы и роль изучаемых полиморфизмов.
Нами не было выявлено корреляции дозы Бисопролола 2,5-5,0 мг/сут и 10 мг/сут с индексом Пондерала - маркером гестационного срока новорожденных (т=-0,09; р=0,303 и т=-0,06; р=0,48). Следует отметить, что в исследовании отсутствовали новорожденные с индексом Пондерала меньше 2,0 (свидетельствующим о малом гестационном сроке). В то же время, у 12 женщин со срочным родоразре-шением индекс Пондерала новорожденных был пограничным - 2,5. Мы провели сравнение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Лщ1601у гена ЛБЯБ2 между подгруппами пациенток с ХАГ со срочным родоразрешением, имевших новорожденных с индексом Пондерала меньше и больше 2,5 (табл. 7).
Анализ встречаемости частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Лщ1601у гена ЛБЯБ2 в подгруппах беременных с ХАГ и различным индексом Пондерала выявил преобладание носительства гомозиготного генотипа 1бЛrgЛrg и аллели 16Лщ в подгруппе беременных, родивших детей с индексом Пондерала <2,5, по сравнению с подгруппой женщин, родивших детей с индексом Пондерала >2,5 (25,0% и 10,34%; 58,3 и 31,03%; р=0,048 и р=0,040 соответственно). ОШ для аллели 16Лщ полиморфного маркера Лщ1601у гена ЛБЯБ2 составило ОШ=3,1 [1,13; 8,53], т.е. носительство аллели 16Лщ повышает вероятность рождения детей с измененным геста-ционным сроком с чувствительностью 58,3% и специфичностью 69,0%; прогностическая ценность положительного результата составила 43,8%, отрицательного результата - 80,0%.
Таблица 7
Частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфного маркера Аг§16С1у гена АОЯВ2 в подгруппах беременных со срочными родами, ХАГ и различным индексом
Пондерала
Наименование аллеля и генотипа Распределение аллелей и генотипов у беременных с ХАГ и различным индексом Пондерала (%), чел. Уровень значимости ф)
Индекс Пондерала <2,5 N=12 Индекс Пондерала >2,5 N=29
Агд16 14 (58,3) 18 (31,03) 0,040
01у16 10 (41,7) 40 (68,97)
16АгдАгд 3 (25,0) 3 (10,34) 0,048
16А^!у 8 (65,67) 12 (41,38)
1 (8,33) 14 (48,28)
16(АгдАгд + А^!у) 11 (91,67) 15(51,72) 0,030
1 (8,33) 14 (48,28)
Обсуждение результатов
На сегодняшний день фармакогене-тическое тестирование рассматривается как инструмент персонализированной медицины [4]. Существует согласованное мнение, что применение фармако-генетики в акушерстве как инструмента индивидуализации фармакотерапии может обеспечить достижение максимальной пользы и минимального риска для беременной и её ребёнка [11, 12].
В рамках пилотного исследования впервые изучено значение фармакогене-тического тестирования по полиморфному маркеру Л^1601у гена ЛБЯБ2 и полиморфному маркеру С3435Т гена ЛБСБ1 у русских беременных женщин Московского региона с ХАГ I и II степени, получавших антигипертензивное лечение Р-АБ Бисопрололом во II и III триместрах гестации.
По нашим данным, частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера
С3435Т гена ЛБСБ1 и полиморфного маркера Л^1601у гена ЛБЯБ2 не ассоциированы с I и II степенью ХАГ у русских беременных женщин. Обращало на себя внимание, что у беременных с ХАГ II степени преобладало носитель-ство аллелей 0\у16 и 3435Т по сравнению с беременными ХАГ I степени и пациентками контрольной группы. В литературе есть указания на значимое увеличение риска II стадии артериальной гипертензии в популяции северных китайцев с АГ при носительстве аллели 0\у16 по полиморфному маркеру Л^16в1у гена ЛБЯБ2 [10]. Обсуждается участие протеинов множественной лекарственной устойчивости, в первую очередь - АВСВ1 (МВЯ1) и их полиморфизмов, в развитии и становлении артериальной гипертензии. Ряд авторов показали наличие ассоциации высокого АД и аллели 3435Тгена ЛБСБ1 [14]. Однако результаты иссле-
довании достаточно противоречивые, что может быть объяснено этнической принадлежностью, различной степенью тяжести АГ и другими факторами в изученных популяциях.
Результаты пилотного исследования показали наличие ассоциации изученного сочетания генотипов 1бС1уС1у+3435ТТ с II степенью ХАГ и наличием в анамнезе акушерских осложнении у русских беременных женщин. Можно предположить, что изменение баланса адренергического тонуса вследствие влияния генетических полиморфизмов р2-АР и, соответственно, вазоконстрикторного ответа может являться определенным звеном в патогенезе таких состоянии как гипертензия или состоянии, ассоциированных со снижением ма-точно-плацентарного кровотока у беременных. С другои стороны, в исследовании [13] было продемонстрировано снижение количества и экспрессии гликопротеина Р у матереи с генотипом 3435ТТ гена АВСВ1 через пути апоптоза.
В настоящее время достаточное внимание уделяется изучению полиморфизмов р2-АР (наряду с полиморфизмами Р1-АР) как причине различного ответа на терапию Р-АБ у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистои системы, в т.ч. и артериальнои гипертензиеи [16]. Однако в литературе имеется небольшое количество работ, посвященных участию полиморфизмов АВСВ1 в лечении АГ р-АБ [9].
Нами не выявлено различии в частотах аллелеи и генотипов полиморфного маркера С3435Т гена АВСВ1 и полиморфного маркера А^1б01у гена АБЯВ2 между группами беременных с
различным режимом дозирования Би-сопролола. Вместе с тем, выявлена значимая ассоциация носительства генотипов 1бАг^А^+3435СС и дозы Р-АБ Бисопрололом у беременных с ХАГ (р<0,001).
Эти результаты подтверждают предположение, что, возможно, необходима комплексная оценка эффективности Р-АБ, заключающаяся в изучении генов-транспортеров субстратов ЛС и их полиморфизмов и полиморфизмов генов, кодирущих белки-мишени. На сегодняшнии день необходимы дальнеишие исследования для подтверждения данного положения с достаточнои статистическои значимостью.
До настоящего времени в научном сообществе продолжается дискуссия, влияет ли применение Р-АБ или наличие ХАГ у беременных на гестационньш возраст новорожденного. Ряд авторов отмечает, что фармакотерапия беременных с ХАГ Р-АБ может повышать риск рождения детеи с малым гестационным сроком [6].
Нами установлено, что доза Бисопрололом 2,5-10,0 мг не ассоциирована с индексом Пондерала - маркером гестационного срока новорожденных. В нашем исследовании впервые установлено влияние генетических факторов на гестационныи срок новорожденных. Носительство аллели 1бАщ по полиморфному маркеру А^1б01у гена АБЯВ2 повышает вероятность рождения детеи с измененным гестационным сроком с чувствительностью 58,3% и специфичностью 69,0%; прогностическая ценность положительного результата составила 43,8%, отрицательного результата - 80,0%.
Список литературы
1. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности (Российские рекомендации) II Российский кардиологический журнал. 2013. № 4. Прил. 102 с.
2. Доклад Рабочей группы Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по высокому артериальному давлению при беременности II Артериальная гипертензия. 2008. Т. 14. №1.С. 7-21.
3. Кукес В.Г., Сокова Е.А., Игнатьев И.В., Казаков Р.Е. Неассоциированность полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с хронической артериальной гипертонией у русских беременных женщин II Биомедицина. 2011.№4. С. 98100.
4. Персонализированная медицина: Клинико-фармакологические аспекты I под ред. В.Г. Кукеса - М.: Издательство АНО Международная ассоциация клинических фармакологов и фармацевтов. 2014. 260 с.
5. Сокова Е.А., Кукес В.Г. Значение изучения полиморфизма гена ABCB1, кодирующего гли-копротеин Р, для оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения бета-адреноблокаторов у русских беременных с хронической артериальной гипертензией II Биомедицина. 2014. № 2. С. 119-127.
6. Abalos Е., Duley L., Steyn D.W., Henderson-Smart D./.Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy I Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007. Issue 1. Art. No.: CD002252.
7. Brodde О.Е. Beta-1 and beta-2 adrenoceptor polymorphisms: functional importance, impact on cardiovascular diseases and drug responses II Pharmacol. Ther. 2008. 117. Р. 1-29.
8. 2013 ESHIESC Guidelines for the management of arterial hypertension II J. of Hypertension. 2013. 31(7). Р. 1281-1357.
Pharmacogenotyping test of ABCB1 gene C3435T and ADRB2 gene Arg16Gly polymorphisms in pregnant women with chronic hypertension
E.A. Sokova, V.G. Kukes
Objectives were to study the pharmacogenotyping test significance of ABCB1 gene C3435T and ADRB2 gene Arg16Gly polymorphisms in Russian pregnant women with chronic hypertension. The comparative analysis of alleleIgenotype frequencies of ABCB1 gene C3435T and ADRB2 gene Arg16Gly polymorphisms was undertaken in Russian pregnant women with mild to moderate chronic hypertension (N1=65) and healthy subjects on the similar periods of gestation (N2=86). The data suggest that carrying 16GlyGly+3435TT genotypes is associated with moderate chronic hypertension and unfavorable obstetrical anamnesis. The maternal 16ArgArg+3435CC genotypes showed association with the dose of Bisoprolol. The maternal alleleIgenotype frequencies of studied polymorphisms showed difference in groups of newborns with normal and border-line Ponderal index during Bisoprolol treatment.
Key words: P-glycoprotein, ABCB1 gene C3435T polymorphism, P2-adrenoreceptor, ADRB2 gene Arg16Gly polymorphism, pregnancy, chronic hypertension, beta-adrenoblocker.
9. Eap C.B., Bochud M., Elston R.C., Bovet P., Maillard M.P., Nussberger J., Schild L., Sham-laye C., BurnierM. CYP3A5 andABCBl genes influence blood pressure and response to treatment, and their effect is modified by salt II Hypertension. 2007. 49. P. 1007-1014.
10. Ge D., Huang J., He J., Li B., Duan X., Chen .R, Gu D. Beta2-Adrenergic receptor gene variations associated with stage-2 hypertension in northern Han Chinese // Ann Hum Genet. 2005. Jan;69 (Pt 1). P. 36-44.
11. Haas D.M., Hebert M.F., Soldin O.P., Flockhart D.A., et al. Pharmacotherapy and pregnancy: highlights from the Second International Conference for Individualized Pharmacotherapy in Pregnancy II Clin. Transl. Sci. 2009. 2. P. 439-43.
12. Haas D.M., Renbarger J.L., Denne S., Ahmed M.S., et al. Pharmacotherapy and pregnancy: highlights from the First International Conference for Individualized Pharmacotherapy in Pregnancy II Clin. Transl. Sci. 2009. 2. P. 11-4.
13. Hitzl M., Schaeffeler E., Hocher B., et al. Variable expression of Pglycoprotein in the human placenta and its association with mutations of the multidrug resistance 1 gene (MDR1, ABCB1) II Pharmacogenetics. 2004. 14(5). P. 309-18.
14. Lacchini R., Figueiredo V.N., Demacq C., et al. MDR-1 C3435T polymorphism may affect blood pressure in resistant hypertensive patients independently of its effects on aldosterone release II Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2013. 14(1).
15. Marcos J.A. Delou, Aníbal G. Lopes, Ma'rcia A.M. Capella. Unveiling the Role of Multidrug Resistance Proteins in Hypertension II Hypertension. 2009. 54. P. 210-216.
16. Nonen S., Azuma J., Fujio Y. Pharmacogenomics of Adrenergic Receptors; from Hypertension to Heart Failure II The Open Hypertension Journal. 2010. 3. P. 14-20.
