CC BY
40
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ТЕХНОЛОГИИ
УДК 6l6.831-005.1-031.11-06:6l6.89-008.45/.48]-092:6l2.015.13
ЗНАЧЕНИЕ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ-9 В РАЗВИТИИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
Д.П. Калинский1*, Ю.В. Хлыстов2, П.П. Калинский3, О.С. Головина3
11477 Военно-морской клинический госпиталь МО РФ, г. Владивосток, 2Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, г. Санкт-Петербург, 3Тихоокеанский государственный медицинский университет, г. Владивосток, Россия
SIGNIFICANCE OF MATRIX METALLOPROTEINASE-9 IN DEVELOPMENT OF COGNITIVE DISORDERS DURING ACUTE PERIOD OF ISCHEMIC STROKE
D.P. Kalinsky1*, Yu.V. Khlystov2, P.P. Kalinsky3, O.S. Golovina3
11477 Naval Clinical Hospital, Vladivostok,
2Army Medical College named after S.M. Kirov, St-Petersburg,
3Pacific State Medical University, Vladivostok, Russian Federation
Цель. Изучение взаимосвязи между сывороточной концентрацией матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и выраженностью когнитивных нарушений у пациентов в остром периоде ишемического инсульта. Материалы и методы. Обследованы 94 пациента с ишемическим инсультом в бассейне левой средней мозговой артерии. На 1-2-е сутки заболевания проводилось определение концентрации ММП-9. На 7-е и 18-21-е сутки заболевания выполняли нейропсихологическое тестирование с целью определения выраженности когнитивных нарушений.
Результаты. У группы пациентов с высоким содержанием ММП-9 по сравнению с группой контроля (353,7 ± 17,4 и 96,29 ± 11,37 нг/мл; р < 0,05) диагностированы достоверно более выраженные когнитивные нарушения.
Выводы. Установлена прямая взаимосвязь между уровнем содержания ММП-9 и выраженностью когнитивных нарушений, что позволяет рассматривать ММП-9 в качестве прогностического маркера развития постинсультных когнитивных нарушений.
© Калинский Д.П., Хлыстов Ю.В., Калинский П.П., Головина О.С., 2017 тел.: +7 984 196 66 37 e-mail: [email protected]
[Калинский Д.П. (*контактное лицо) - старший ординатор неврологического отделения; Хлыстов Ю.В. - ординатор клиники нервных болезней; Калинский П.П. - доктор медицинских наук, профессор кафедры психиатрии и неврологии; Головина О.С. - аспирант кафедры общей и клинической фармакологии].
Ключевые слова. Острый период ишемического инсульта, когнитивные нарушения, матриксная ме-таллопротеиназа-9.
Aim. To study the correlation between matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) serum concentration and manifestation of cognitive disorders in patients with ischemic stroke (IS) in its acute period. Materials and methods. Ninety four patients with IS in the pool of the left medial cerebral artery were examined; MMP-9 concentration was determined within the days 1-2 of the disease. Neuropsychological testing to assess the degree of manifestation of cognitive disorders was carried out within the days 7 and 18-21. Results. In the group of patients with high MMP-9 content compared to the control (353.7 ± 17.4 and 96.29 ± 11.37 ng/ml) (p < 0.05), significantly more marked cognitive disorders were diagnosed. Conclusions. A direct correlation between the level of MMP-9 content and the degree of manifestation of cognitive disorders was stated, allowing to consider MMP-9 as a prognostic marker of the development of postinsult cognitive disorders.
Key words. Acute period of ischemic stroke, cognitive disorders, matrix metalloproteinase-9.
Введение
Острые нарушения мозгового кровообращения занимают одно из ведущих мест среди причин смерти и первое место среди причин стойкой утраты трудоспособности. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире ежегодно регистрируется 15-20 млн новых случаев инсульта [8]. По данным популяционных регистров, в России ежегодно возникает 350-400 новых инсультов на 100 тыс. населения [5]. Предполагается, что реальное число инсультов в 1,5-2,0 раза больше, так как многие пациенты со стертой или атипичной клинической картиной не обращаются к врачам или им не выставляется верный диагноз [2].
Основой патогенеза ишемического инсульта (ИИ) у большинства пациентов считается развитие острой гипоксии и гипоперфу-зии головного мозга, в результате которых развивается неврологический дефицит, состоящий из двигательных, чувствительных, координаторных, когнитивных нарушений и других расстройств, которые определяют тяжесть и исход заболевания. Постинсультные
когнитивные нарушения (ПИКН) встречаются у 35-83 %, затрудняют процесс реабилитации, существенно снижают качество жизни пациента и его близких, становятся причиной ин-валидизации [6, 7]. Принято считать, что морфологической основой развития ПИКН является наличие крупного единичного очага, или инфаркта «стратегической» зоны, муль-тиинфарктного состояния или диффузного поражения вещества головного мозга [6]. Но помимо острой гипоксии и снижения перфузии в патогенезе ИИ важную роль играет ок-сидативный стресс, приводящий к активации матриксных металлопротеиназ и нарушению целостности гематоэнцефалического барьера. В исследовании M.K. Tobin и соавт. (2014) было установлено, что инфаркт мозга вызывает вторичное, нередко отсроченное повреждение мозга за счет нейровоспаления [9].
В то же время данные о роли локального воспаления как фактора риска возникновения ПИКН недостаточно изучены, что определяет актуальность исследования значимости ММП-9 в остром периоде ише-мического инсульта как предиктора возникновения когнитивных нарушений.
Пермский медицинский журнал
2017 том XXXIV № 5
Цель исследования - изучить взаимосвязь между сывороточной концентрацией матриксной металлопротеиназы-9 и выраженностью когнитивных нарушений у пациентов в острый период ишемического инсульта.
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводилось на базе неврологического отделения ФГКУ «1477 Военно-морской клинический госпиталь» МО РФ и первичного сосудистого центра КГБУЗ «Владивостокская городская клиническая больница № 1» в период с 2014 по 2017 г. В исследование были включены пациенты в остром периоде ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии. В исследование не включались больные с повторными острыми нарушениями мозгового кровообращения, психическими заболеваниями, грубыми речевыми и двигательными расстройствами, когнитивными нарушениями до ИИ.
Пациентам проводилась комплексная диагностика согласно стандартам ведения больных с ИИ. Проведено обследование 94 пациентов (62 мужчин (66 %) и 32 женщин (34 %)) с ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии. Средний возраст пациентов составил 58,4 ± 5,3 г. В первые 6 часов от момента заболевания госпитализировано 52 человека (55,3 %), от 6 до 24 часов -30 (32 %), а 12 (12,7 %) обратились за медицинской помощью на вторые сутки заболевания. Согласно критериям TOAST атеротром-ботический подтип (АТИ) ИИ был диагностирован у 44 пациентов (46,8 %), кардио-
эмболический (КЭИ) - у 26 (27,6 %), лакунар-ный (ЛИ) - у 16 (17 %), другой установленной этиологии - у 8 (8,6 %). У 54 пациентов (57,4 %) на момент обследования отмечался легкий неврологический дефицит (менее 5 баллов по шкале NIHSS), у 40 (42,6 %) - умеренный дефицит (от 5 до 15 баллов).
Для диагностики нарушения функций нервной системы применялось неврологическое исследование по общепринятой методике [3], включавшее оценку уровня сознания, когнитивных функций, состояния черепно-мозговых нервов, двигательной, чувствительной, рефлекторной и координа-торной сфер. Для стандартизации уровня неврологического дефицита использовалась шкала инсульта национального института здоровья (NIHSS).
На 1-2-е сутки заболевания путем венепункции проводился забор крови для определения в сыворотке концентрации матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) (Cloud-Clone Corp) методом иммуноферментного анализа. На 7-е сутки от момента заболевания, при стабилизации гемодинамических показателей и регресса общемозговой симптоматики, в условиях максимальной трудоспособности пациента (утром), в отдельном помещении для исключения влияния внешних раздражителей проводилось нейропсихологическое исследование. Применялись методики: MMSE (краткая шкала оценки психического статуса), FAB (батарея тестов оценки лобной дисфункции), тест рисования часов (ТРЧ), тест «5 слов» (ТПС), повторение цифр в прямом и обратном порядке (ТПЦ), тест на вербальные и категориальные ассоциации (ВА, КА) [4]. Особое вни-
мание уделяли оценке нарушений отдельных видов памяти: оптико-мнестической, слухоре-чевой, непосредственному и отсроченному воспроизведению слов, предложений, устойчивости внимания. Повторное обследование по вышеуказанным методикам проводилось на 18-21-е сутки. В зависимости от концентрации ММП-9 пациенты основной группы были разделены на две подгруппы: I подгруппа -пациенты с нормальным содержанием ММП-9 (38 человек), II подгруппа - пациенты с повышенным содержанием ММП-9 (56 человек).
Группу контроля составили 15 человек (9 мужчин - 60 %, 6 женщин - 40 %), сопоставимых по возрасту, уровню образования, социальному статусу, проходивших обследование с экспертной целью и признанных неврологически здоровыми. Средний возраст пациентов в группе контроля составил 59,2 ± 3,6 г.
Результаты и их обсуждение
На 1-2-е сутки ишемического инсульта у пациентов второй подгруппы основной группы содержание ММП-9 было достоверно
Выраженность общемозговой симптома«
выше по сравнению с показателями первой подгруппы основной группы и группой контроля (р < 0,05).
Результаты лабораторного анализа содержания ММП-9 у пациентов таковы: I подгруппа - 121,21 ± 11,34; II подгруппа -586,19 ± 23,54; контрольная группа -96,29 ± 11,37.
В течение первых 7 дней заболевания у большинства пациентов в клинической картине, помимо очаговой неврологической симптоматики, значимое место занимала общемозговая симптоматика, которая была наиболее выражена на 2-4-е сутки заболевания и встречалась достоверно чаще у пациентов второй подгруппы, чем у пациентов первой подгруппы и контрольной группы (р < 0,05). Пациенты предъявляли жалобы на шум в голове, головную боль, головокружение, повышенную утомляемость, общую слабость, нарушения сна. Выраженность общемозговой симптоматики оценивалась при помощи визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) (табл. 1).
Таблица 1 и у пациентов исследуемых групп по ВАШ
Показатель I подгруппа (2-е сутки) II подгруппа (2-е сутки) I подгруппа (18-е сутки) II подгруппа (18-е сутки) Контрольная группа
Шум в голове 0,62 ± 0,1 1,32 ± 1,2 0,52 ± 0,1 1,03 ± 1,2 0,41 ± 0,1
Головная боль 0,6 ± 0,2 2,56 ± 0,5 0,46 ± 0,2 1,96 ± 0,2 0,6 ± 0,1
Общая слабость 1,46 ± 0,1 2,14 ± 0,4 1,03 ± 0,1 1,83 ± 0,2 0,94 ± 0,1
Головокружение 0,63 ± 0,1 1,07 ± 0,2 0,24 ± 0,1 0,86 ± 0,1 0
Повышенная утомляемость 1,52 ± 0,2 3,1 ± 0,3 1,1 ± 0,1 2,65 ± 0,2 1,05 ± 0,1
Нарушение сна 0,61 ± 0,1 4,3 ± 0,8 0,45 ± 0,1 0,97 ± 0,1 0,53 ± 0,1
К 18-му дню отмечалось уменьшение выраженности общемозговых жалоб. В то же время наиболее стойкое сохранений общемозговой симптоматики наблюдалось у пациентов II подгруппы.
Нейропсихологическое тестирование проводилось на 7-е сутки заболевания после уменьшения клинических проявлений общемозговой симптоматики (табл. 2). По результатам нейропсихологического тестиро-
Пермский медицинский журнал
2017 том XXXIV № 5
вания ПИКН диагностированы у 68 пациентов (72,3 %), в том числе достигающие степени деменции у 6 (6,4 %). Деменция развилась у 6 пациентов из группы лиц с повышенным содержанием ММП-9. Исходно
когнитивные нарушения у пациентов I подгруппы были выражены незначительно и быстро регрессировали. Наиболее тяжелые когнитивные нарушения отмечены у пациентов II подгруппы.
Таблица 2
Выраженность когнитивных нарушений по результатам нейропсихологического тестирования
Показатель I подгруппа (2-е сутки) II подгруппа (2-е сутки) I подгруппа (18-е сутки) II подгруппа (18-е сутки) Контрольная группа
MMSE 26 ± 1,45 24 ± 1,36 27 ± 1,13 25 ± 1,17 29 ± 1
FAB 16 ± 1,13 14 ± 1,22 17 ± 0,75 15 ± 0,34 17
ТРЧ 8 ± 0,9 5 ± 0,7 9 ± 0,4 6 ± 0,57 9 ± 1
ТПС 4 ± 0,53 3 ± 1,19 5 4 ± 0,37 5
ТПЦ 6 ± 1,17 4 ± 1,63 7 ± 0,97 5 ± 1,31 7 ± 0,16
ВА 9 ± 1,14 6 ± 1,35 11 ± 2,05 8 ± 1,14 13 ± 1,5
КА 14 ± 1,78 9 ± 1,74 18 ± 2,13 12 ± 2,65 19 ± 1,67
Как показал корреляционный анализ, у пациентов, перенесших ИИ, с высоким уровнем ММП-9 был достоверно ф < 0,05) диагностирован более выраженный когнитивный дефицит при одинаковом уровне выраженности двигательных расстройств по сравнению с пациентами, у которых уровень ММП-9 был нормальным. Кроме того, выраженность общемозговой симптоматики также имела прямую корреляционную зависимость от уровня ММП-9.
Таким образом, в исследовании продемонстрировано, что при высоком показателе ММП-9 у пациентов наблюдались достоверно более выраженный когнитивный дефицит и общемозговая симптоматика.
Выводы
В ходе проведенного исследования установлена взаимосвязь между уровнем содержания ММП-9 в сыворотке крови и вы-
раженностью когнитивных нарушений у пациентов в острый период ишемического инсульта. Связь выраженности когнитивных нарушений и высокой концентрации ММП-9 позволяет рассматривать ее в качестве прогностического маркера развития ПИКН.
Библиографический список
1. Гомазков О.А Системы нейрохимической регуляции при патологии мозга. Биомедицинская химия 2004; 50 (4): 322-343.
2. ЗахаровВ.В., Вахнина Н.В., ГромоваД.О. Диагностика и лечение когнитивных нарушений после инсульта. Медицинский совет 2015; 10: 14-20.
3. Михайленко АА. Топическая диагностика в неврологии. СПб.: Гиппократ 2000; 262 с.
4. Одинак М.М., Емелин А.Ю., Коваленко П.А., Лобзин В.Ю. Нарушение когнитив-
ных функций при сосудистых поражениях головного мозга в практике военного невролога. Военно-медицинский журнал 2009; 4: 32-40.
5. Суслина З.А., Гулевская Т.С., Максимова М.Ю., Моргунов В.А Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, лечение, профилактика. М.: МЕДпресс-информ 2016; 536.
6. Чердак М.А., Яхно H.H. Постинсультные когнитивные расстройства. Журнал неврологи ш. Б.М. Маньковського 2013; 1: 31-37.
7. Leys D., Henon H., Mackowiak-Cordoliani M.A Poststroke dementia. Lancet Neurology 2005; 4 (11): 752-759.
8. The atlas of heart disease and stroke. ВОЗ 2004.
9. Tobin M.K., Bonds J.A., Minshall R.D., Pelligrino DA, Testai, F.D., Lazarov O. Neurogenesis and inflammation after ischemic stroke: what is known and where we go from here. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 2014; 34 (10): 1573-1584.
10. Whiteley W., Jackson C., Lewis S. Inlammatory markers and poor outcome after stroke: a prospective cohort study and systematic review of interleukin-6. PLoS Medicine 2009; 6 (9) Article ID e1000145.severity.
Материал поступил в редакцию 20.08.2017
