CC BY
19
10. The European Spondyloarthropaty's Study Group preliminary criteria for the classification of spondyloarthropathies // Dougados M., van der Linden S., Juhlin R. [et al.] // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 1991. - Vol. 34. Р 30-1218.
О.В. ЗАЛЯВСКАЯ
СОЗЫЛМАЛЫ БУЙРЕК АУРУЫНЫИ: СОЗЫЛМАЛЫ ПИЕЛОНЕФРИТТ1И КОМОБРИДТ1 АГЫМЫ БАР РЕАКТИВТ1 АРТРИТ АУРУЛАРЫН ЕМДЕУДЕ ИММУНМОУЛЬДЕУ ТЕРАПИЯСЫН КОЛДАНУ
Буковинский мемлекетпк медицина университетi, Украина, Черновцы
Жумыстыц манаты антиденелердщ мелшерден де аз дозаларыныц ФНО- а («Артрофон» препараты) клиникалыщ жагдайына эсерiн, кормобидтi созылмалы бYЙрек ауруы: созылмалы пиелонефритпен ауыратын нау^астардыц реактивтi артрит белсендтпнщ биохимиялыщ жэне иммунологиялыщ керсеткiштерiн зерттеу болып табылады. Ба^ылауда 60 нау^ас болды. Негiзгi топты аутоиммунды YДерiсiнщ белсендтпнщ темендеуiне ыщпал ететiн, ауру синдромын жэне iскен тамырлар санын азайтып, дэстYрлi терапияны ^абылдаган ба^ылау тобымен салыстырганда негiзгi ас^ыну цитокиндер(ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1р) децгешнщ темендеуi жэне ИЛ-4 (р<0,05) ас^ыну цитокидершщ децгешнщ есуше эсер еткен, дэстYрлi емнен белек, 3 ай бойы Артрофон ^абылдаган емделушiлер (30 адам) ^урады. (р<0,05) бастап^ы жэне ба^ылау мэлiметтерiмен салыстырганда, Атрофинмен емдеудщ Yшiншi айында тYЙiндi сузу жылдамдыгыныц арт^аны аныщ бай^алды.
Нег/'зг/ свздер: реактивтi артрит, созылмалы пиелонефрит, цитокиндер, Артрофон.
SUMMARY
O.V. ZALYAVSKAYA
USING OF IMMUNOMODULATING THERAPIES IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH A COMORBID COURSE OF REACTIVE ARTHRITIS AND CHRONIC KIDNEY DISEASE: CHRONIC PYELONEPHRITIS
Bukovinskiy State Medical University, Ukraine, Chernovtsy
The aim of article is to study effects of ultra-low doses of antibodies to TNF-а ("Artrofon") on the clinical, biochemical and immunological activity of reactive arthritis in patients with comorbid chronic kidney disease: chronic pyelonephritis. 60 patients were under observation. In the complex treatment of main clinical group (consisting of 30 patients), besides conventional therapy have been used Artrofon during 3 months. It were determined, that usage of Artrofon in complex treatment gives an opportunity to reduce the activity of the autoimmune process, pain and the number of swollen joints, decrease levels of main proinflammatory cytokines (TNF-а, IL-6 IL-1p) and increase levels of anti-inflammatory cytokine IL-4 (p <0,05) in comparing with the control group treated with conventional therapy. It was defined a significant increase in the glomerular filtration rate in the third month of treatment with Artrofon in compared with baseline and control data (p <0.05).
Keywords: reactive arthritis, chronic pyelonephritis, cytokines, Artrofon.
e-mail: [email protected]
УДК 616-009.624+616-009.7: 615.212.4:577.113/118
А.Л. ПОТАПОВ, А.В. БОЯРКИНА, А.А. БАБАНИН
ЗНАЧЕНИЕ КОМБИНАЦИЙ ОДНОНУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ И М1-ОПИОИДНОГО РЕЦЕПТОРА ДЛЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ АНАЛГЕЗИИ НАРКОТИЧЕСКИМИ АНАЛГЕТИКАМИ
Государственное учреждение «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского»,
Симферополь, Украина
Аннотация. В статье представлены данные о распространении различных комбинаций однонуклеотидных полиморфизмов генов катехол-О-метилтрансферазы G1947A (ге4680) и р1-опиоидного рецептора A118G (ге1799971) в автономной республике Крым (Украина). Идентифицировано 9 возможных комбинаций. Обсуждается их возможное
Медицинский журнал Западного Казахстана №4 (40) 2013 г.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛДЫ ЖЭНЕ КЛИНИКАЛЫК ЗЕРТТЕУЛЕР ^ —
влияние на эффективность обезболивания наркотическими аналгетиками после объемных хирургических вмешательств. Наиболее низкая интенсивность боли на фоне их применения выявлена у носителей комбинации АА-АА.
Ключевые слова: боль, обезболивание, наркотические аналгетики, генетический полиморфизм.
Введение. Несмотря на широкое внедрение регионарных методов аналгезии, наркотические аналгетики продолжают составлять основу лечения боли после объемных оперативных вмешательств. Однако эффективность их применения подвержена сильным индивидуальным колебаниям. Нашими предыдущими исследованиями было показано, что при одном и том же режиме назначения опиоидов интенсивность боли после операции у отдельных пациентов может варьировать от 2 до 10 баллов по числовой рейтинговой шкале [1]. Причины подобных различий могут иметь генетическую основу, связанную, в частности, с особенностями рецепторного аппарата опиоидной системы и ферментных систем, ответственных за метаболизм нейромедиаторов, обеспечивающих модуляцию боли в центральной нервной системе (ЦНС).
Наиболее изученными и широко обсуждаемыми в этой области являются однонуклеотидные полиморфизмы (SNP - single nucleotide polymorphism) генов катехол-О-метилтрансферазы (COMT) rs4680 и р1-опиоидного рецептора (OPRM1) rs1799971. SNP COMT rs4680 сопровождается заменой гуанина (G) на аденин (А) в положении 1947 (G1947A), что приводит к замене валина на метионин в 158 позиции белковой структуры фермента. SNP OPRM1 rs1799971 сопровождается заменой А на G в 118 положении (A118G), что отражается в замене аспарагина на аспартат в позиции 40 аминокислотной последовательности рецептора. Показана связь данных SNP с эффективностью послеоперационной аналгезии наркотическими аналгетиками, но данные отдельных исследований противоречивы [2,3]. Возможно, это связано с тем, что во многих работах они исследуются по отдельности, в то время как в организме одновременно реализуются эффекты множества генов. Поэтому нам кажется целесообразным изучение распространенности комбинаций SNP COMT G1947A и OPRM1 A118G и их возможной связи с интенсивностью боли после объемных хирургических вмешательств в условиях аналгезии наркотическими аналгетиками.
Цель исследования - изучить влияние возможных комбинаций SNP COMT G1947A и OPRM1 A118G на эффективность послеоперационной аналгезии наркотическими аналгетиками.
Материал и методы. С февраля по июль 2013 года обследовано 100 последовательных пациентов, которым на клинической базе кафедрымедицинынеотложныхсостояний и анестезиологии были выполненыоперации напочке и верхней трети мочеточника из люмботомического доступа (нефрэктомии, резекции почки, пиелолитотомии, уретеролитотомии и др.). Все операции выполнены под эндотрахеальным наркозом севофлюраном с миорелаксантами и ИВЛ. Аналгезию во время операции осуществляли введением фентанила внутривенно, в течение 1 суток послеоперационного периода все пациенты получили по 100 мг тримепередина (промедола) внутримышечно. Средний возраст пациентов 56,4±1,3 года; мужчин - 47, женщин - 53.
К концу первых суток после операции пациентов просили оценить в баллах от 0 до 10 уровень максимальной боли за истекший период, а также в какой мере боль ограничивала подвижность в пределах кровати и мешала спать. SNPs COMT G1947A и OPRM1 A118G определяли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.
Статистическую обработку данных осуществляли при помощи программы STATISTICA 6.0 (серийный номер 31415926535897) с использованием непараметрического однофакторного дисперсионного анализа для независимых выборок (Kruskal-Wallis ANOVA). Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Частоты комбинаций SNP представлены в процентах, характеристики боли после операции даны в виде медианы (Me) и значений I и III квартилей (Ц-Ци).
Результаты исследования. С различной частотой были идентифицированы 9 возможных комбинации SNP COMT-OPRM1 G1947A-A118G (табл.1). Наиболее часто встречалась комбинация GA-AA (34%), наиболее редко -комбинация AA-GG (1%).
Таблица 1. Идентифицированные комбинации SNP COMT G1947A и OPRM1 A118G
SNP GA-GG GG-GG GA-AG GG-AA GA-AA АА-АА GG-AG AA-AG AA-GG
Частота, % 3 6 14 15 34 17 7 3 1
Номер* 1 2 3 4 5 6 7 8 9
* Далее в рисунках комбинации SNP обозначаются под указанными номерами
В группах пациентов с различными комбинациями SNP отмечены статистически значимые различия максимальной интенсивности боли в первые сутки после операции. Наиболее высокий показатель наблюдался у пациентов GA-GG группы - 9 (6-10) баллов, а наименьший был у пациентов групп АА-АА - 5 (2-6) баллов, АА-AG - 5 (5-6) баллов и единственного представителя группы AA-GG - 5 баллов (рис.1). 30
^ Батыс Цазацстан медицина журналы №4 (40) 2013 ж.
л
е; е; га Ш
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
л с; с;
га Ш
Комбинации БМР
Рисунок 1. Максимальная интенсивность боли в первые сутки после операции для отдельных комбинаций SNP
(р=0,036)
Выраженность связанного с болью ограничения подвижности пациентов в кровати в течение первых суток после операции также отличалась в группах с различными комбинациями ЭЫР. Наибольшее значение данного показателя наблюдалось у носителей комбинации СА-СС - 10 (9-10) баллов, а наименьшим оно было в группе АА-АА - 3 (2-8) балла. Хотя выявленные отличия не достигли статистической значимости, их можно трактовать как существенную тенденцию (рис. 2).
8 7 6 5 4 3 2 1 0
Комбинации ЭЫР
Рисунок 2. Степень связанного с болью ограничения подвижности пациентов с различными комбинациями SNP
в первые сутки после операции (р=0,098) Аналогичная тенденция наблюдалась при сравнении выраженности связанных с болью расстройств сна. Величина данного показателя была максимальной у пациентов с комбинацией SNP GA-GG - 10 (5-10) баллов, а наименьшие значения зафиксированы у пациентов группы АА-АА - 3 (1-5) балла, и единственного представителя группы AA-GG - 1 балл (рис.3).
Медицинский журнал Западного Казахстана №4 (40) 2013 г.
31
л с;
«=: <Т5
Ш
8 7 6 5 4 3 2 1 О
Комбинации БМР
Рисунок 3. Выраженность связанных с болью расстройств сна в первые сутки после операции в зависимости от
комбинации SNP (р=0,075)
Обсуждение полученных данных. В настоящей работе впервые предпринимается попытка оценить распространенность комбинаций SNP СОМТ G1947A и OPRM1 A118G в автономной республике Крым и Украине. Безусловно, с точки зрения генетики экстраполяция полученных данных на всю популяцию будет неправомочной, поскольку для этого необходимо оценивать частоты в группе здоровых доноров. Однако наличие обсуждаемых SNP и связанных с ними особенностей применения наркотических аналгетиков имеет значение не столько для популяции в целом, сколько для людей, подвергающихся объемным хирургическим вмешательствам. Поэтому полученные данные все же имеют существенное практическое значение, так как исследование проведено с участием пациентов, которым были выполнены операции, относящиеся к высшей категории травматичности.
Изменение белковой структуры фермента СОМТ, обусловленное SNP G1947A, сопровождается выраженным снижением его активности. Гомозиготы AA имеют в 3-4 раза более низкую активность данного фермента по сравнению с гетерозиготами GA и гомозиготами GG. Поскольку модуляция боли в ЦНС тесно связана с метаболизмом катехоламинов, их высокое содержание в соответствующих синапсах ЦНС на фоне низкой активности СОМТ может являться причиной более низкой интенсивности боли у гомозигот АА [2]. SNP гена OPRM1 A118G приводит к изменению белковой структуры рецептора и снижению аффинитета к экзогенным опиоидам. У гомозигот АА отмечается более низкая потребность в наркотических аналгетиках после операции по сравнению с гомозиготами GG [3]. Поэтому вполне логично, что у носителей комбинации SNP COMT-OPRM1 AA-AA наблюдалась самая низкая интенсивность боли в первые сутки после операции. С одной стороны, на фоне низкой активности СОМТ имеются предпосылки для высокого содержания катехоламинов в синапсах, ответственных за модуляцию боли, с другой - более высокий аффинитет к экзогенным опиоидам.
Аналогичные данные получили С.С. Reyes-Gibby и соавт. (2007), которые оценивали влияние SNP COMT G1947A и OPRM1 A118G на потребность в морфине у пациентов с онкологической болью [4]. У носителей SNP COMT AA потребность в морфине для достижения адекватной аналгезии была соответственно на 23% и 63% ниже по сравнению с носителями GA и GG. А у гомозиготных носителей SNP OPRM1 AA она была на 93% ниже по сравнению с GG. При оценке влияния комбинации данных SNP на эффективность аналгезии наименьшая потребность в морфине выявлена у носителей комбинации АА-АА.
Продолжение исследований по данному вопросу возможно минимум в двух направлениях. Во-первых, это увеличение числа пациентов в группах, поскольку частоты некоторых комбинаций (GA-GG, AA-AG, AA-GG) были слишком низкими для проведения статистически обоснованных сравнений. Во-вторых, это изучение влияния других генов и их комбинаций на эффективность применения наркотических аналгетиков, в первую очередь, кодирующих ферменты системы цитохрома CYP2D6, ответственных за печеночный метаболизм данной группы препаратов [5].
Нам не удалось обозначить конкретную группу пациентов с наибольшей потребностью в наркотических аналгетиках
32
Батыс Цазацстан медицина журналы №4 (40) 2013 ж.
после операции, но было установлено, что лучший ответ на данный вид терапии наблюдается при наличии комбинации SNP COMT-OPRM1 AA-AA. Поскольку таких пациентов может быть до 17%, полученные данные могут стать первым существенным шагом к разработке персонализированного подхода к обезболиванию после объемных хирургических вмешательств.
Выводы
1. Среди пациентов автономной республики Крым, которым выполняются объемные операции на почке и верхней трети мочеточника, идентифицировано 9 комбинаций SNP COMT G1947A и OPRM1 A118G.
2. Наиболее часто встречающимися являются комбинации GA-AA (34%) и AA-AA (17%), наиболее редкими -комбинации GA-GG (3%), AA-AG (3%) и AA-GG (1%).
3. Комбинации SNP COMT G1947Aи OPRM1A118G могут по-разному влиять на эффективность послеоперационной аналгезии наркотическими аналгетиками - наиболее низкая интенсивность боли на фоне их применения выявлена у носителей АА-АА.
Список литературы:
1. А.Л. Потапов. Сравнительная оценка индивидуальной реакции пациентов на применение различных методов послеоперационной аналгезии // Медицина неотложных состояний. - 2013. - №.6. - С.171-173.
2. Belfer I., Segall S. COMT genetic variants and pain // Drugs Today (Bare). - 2011. - Vol.47, №6. P. 457-467.
3. Mura E., Govony S., Racchi M. et al. Consequences of the 118A>G polymorphism in the OPRM1 gene: translation from bench to bedside? // J Pain Research. - 2013. - Vol.6. P. 331-353.
4. Reyes-Gibby C.C., Shete S., Rakvag T.et al. Exploring joint effects of genes and the clinical efficacy of morphine for cancer pain: OPRM1 and COMT gene // Pain. - 2007. - Vol.130, №1-2. Р 25-30.
5. Macintyre P.E., Schug S.A., Scott D.A. еt al. Acute Pain Management: Scientific Evidence. 3rd edition. - Melbourne, ANZCA & FPM, 2010. P. 491.
А.Л. ПОТАПОВ, А.В. БОЯРКИНА, А.А. БАБАНИН
НАРКОТИКАЛЬЩ АНАЛЬГЕТИКТЕРМЕН ОТАДАН КЕЙ1НГ1 АНАЛГЕЗИЯ УШ1Н КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗА ЖЭНЕ М1-ОПИОИДТЫ РЕЦЕПТОР ГЕНДЕР1Н1Н Б1РНУКЛЕОТИДТ1
ПОЛИМОРФИЗМДЕР ТЭС1ЛДЕР1Н1Н ЕРЕКШЕЛ1Г1
«С.И. Георгиевский атындагы Кырым мемлекетпк медицина университет» мемлекетпк мекемеа,
Симферополь, Украина
Ма^алада (Украина) Кырым автономиялы республикасында катехол-О-метилтрансферазалары G1947A (rs4680) жэне р1-опиоидты рецептор A118G (rs1799971) гендерУц бiрнуклеотидтi полиморфизмдер эртYрлi тэстдерЫщ таралуы туралы мэлiметтер бертген. Олардьщ кeлемдi хирургияльщ араласуынан кешн наркотикальщ анальгетиктермен ауруды басу т^мдтИне эсер ету мYмкiндiгi тал^ыланады. оларды ^олдану аясында Аурудын Негурлым темен ^ар^ындылыгы АА-АА комбинациясын тасымалдаушыларда белгiлi болды.
Нег/'зг/ свздер: ауру, ауруды басу, наркотикалыи; аналгетиктер, генетикалыи; полиморфизм.
SUMMARY
A.L. POTAPOV, A.V. BOYARKINA, A.A. BABANIN
THE SIGNIFICANCE OF SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM COMBINATIONS OF CATECHOL-O-METHYLTRANSFERASE AND p-1 OPIOID RECEPTOR GENES FOR OPIOID POSTOPERATIVE ANALGESIA
State institution "Crimea state medical university named after S.I. Georgievskiy", Ukraine, Simferopol
The article is presented the data on the prevalence of different combinations of single nucleotide SNPs genes scatechol-O-methyltransferase G1947A (rs4680) and |j1-opioid receptor A118G (rs1799971) in the Autonomous Republic of Crimea (Ukraine). Nine possible combinations are identified. Their potential impact on the effectiveness of anesthesia narcotic analgesics after surgery volume is discussed. The lowest intensity of pain on a back ground of their application revealed in media combinations AA-AA.
Key words: pain, analgesia, opioids, genetic polymorphism.
Медицинский журнал Западного Казахстана №4 (40) 2013 г.
33
