CC BY
294
обзоры
М.А. Егунова, И.Г. Куценко Дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных новообразований яичников (история вопроса) 68
Л.Х. Джемлиханова, Д.А. Ниаури,
З.К. Абдулкадырова Миома матки и эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий 79
теория и практика ■_
Н.И. Тапильская, А.М. Савичева,
Е.В. Шипицына Применение препарата Лактожиналь для коррекции нарушения микробиоценоза влагалища у беременной с наложенным швом на шейку матки: клинический случай и обзор литературы 89
И.В. Вартанова, Д.М. Широков,
Ю.К. Коростелев Анализ частоты специфических осложнений эндовидеохирургических вмешательств в гинекологии 96
И.В. Маркарьян, Н.В. Ермолова,
Н.А. Друккер, В.Ю. Мажугин,
А.Н. Рымашевский, С.А. Трушина Морфологическое обоснование патогенетической терапии наружного генитального эндометриоза 100
Э.Н. Попов, А.В. Арутюнян,
Д.С. Судаков, Ю.Р. Дымарская Особенности состояния про- и антиоксидантных систем у пациенток с лейомиомой матки в сочетании с аденомиозом и гиперплазией эндометрия и развития рецидивов после органосохраняющих операций 104
К.В. Ярославский, В.О. Атласов, В.М. Болотских Модель конечных результатов как метод комплексной оценки повышения качества медицинской помощи в родовспоможении 109
информация
8-й Международный научный
конгресс «Оперативная гинекология —
новые технологии» 116
вы спрашиваете
Систематизированный порядковый указатель статей, опубликованных в журнале «Журнал акушерства и женских болезней» (том LXV, 2016 год) 118
Правила для авторов
review
M.A. Egunova, I.G. Kutsenko The differential diagnosis of benign and malignant ovarian neoplasms (history) 68
L.Kh. Dzhemlikhanova, D.A. Niauri,
Z.K. Abdulkadyrova Uterine fibroids and effiency of in vitro fertilization programs 79
theory and practice
N.I. Tapilskaya, A.M. Savicheva, E.V. Shipitsyna Lactoginal for correction of abnormal vaginal microbiocenosis in pregnant woman with cervical cerclage: clinical case
and literature review 89
I.V. Vartanova, D.M. Shirokov, Yu.K. Korostelev Analysis of the frequency of specific complications endovideosurgical intervention in gynecology 96
I.V. Markaryan, N.V. Ermolova, N.A. Drukker, V.U. Mazhugin, A.N. Rimashevskiy, S.A. Trushina Morphological substantiation of pathogenetic therapy of
external genital endometriosis 100
E.N. Popov, A.V. Arutyunyan, D.S. Sudakov, Y.R. Dymarsky Features of pro- and antioxidant systems in patients with uterine leiomyoma and its combination with adenomyosis and endometrial hyperplasia and the development of recurrence after organ-saving operations 104
K.V. Yaroslavsky, V.O. Atlasov, V.M. Bolotskikh The model final results how the method of complex evaluation of improving quality of care in obstetrics 109
information
8 International Scientific Congress «Operative gynecology -
advanced technologies» 116
your questions
Systematic sequence index of articles published in the "Journal of obstetrics and
woman disease" (volume LXV, 2016) 118
124
124 Rules for authors
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
УДК 618.1:575 Б01: 10.17816/10Ш06564-18
значение кисспептина в регуляции функции репродуктивной системы
© М.и. ярмолинская, н.ф. ганбарли, Э.к. Айламазян
ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург Поступила в редакцию: 02.11.2016 Принята к печати: 08.12.2016
■ Цель исследования: определить роль кисспептина в регуляции функции репродуктивной системы. Материалы: литературные данные зарубежных авторов за период с 1985 по 2016 год. Методы: систематический анализ и обобщение данных, имеющихся в литературе. Результаты. В статье представлен обзор литературы, посвященный изучению гена кисспептина и его рецептора, описана их роль в регуляции функции репродуктивной системы, а также мутации в генах, ответственных за реализацию кисспептинового и нейрокининового сигнальных путей. Описаны особенности секреции кисспептина при гипогонадотропном гипогонадизме, преждевременном половом развитии, гиперпролактинемической недостаточности яичников, синдроме поликистозных яичников, наружном генитальном эндометриозе, а также возможности применения кисспептина в клинической практике в качестве триггера овуляции. Заключение. Необходимо проведение дальнейших исследований для уточнения роли кисспептина при различных заболеваниях, а также возможности его применения в качестве таргетной терапии.
■ Ключевые слова: кисспептин; рецептор кисспептина; репродуктивная система.
ROLE OF KISSPEPTINE IN REGuLATION OF REPRODucTIVE FuNcTION © M.I. Yarmolinskaya, N.F. ganbarli, E.K. Aylamazyan
FSBSI "The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott", Saint Petersburg, Russia
For citation: Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2016;65(6):4-18 Received: 02.11.2016
Accepted: 08.12.2016
■ Research objective: to identify a role of kisspeptine in the regulation of reproduction function. Materials: literature data by foreign authors for the period from 1985 till 2016. Methods: systematic analysis and compilation of information in the literature. Results. The article provides a review of literature data on research of kisspeptine gene and its receptor; it includes description of their role in regulation of reproduction function and mutation in the genes responsible for realization of kisspeptine and neurokinin signaling pathways. Features of kisspeptine secretion in patients with hypogonadotropic hypogonadism, premature sexual development, hyperprolactinemic deficiency of ovaries, polycystic ovarian syndrome, genital endometriosis and opportunity of kisspeptine use in clinical practice as an ovulation trigger are described. Conclusion. It is necessary to carry out further studies for clarification of kisspeptine role in patients with various diseases and the opportunity of its use as a therapeutic target.
■ Keywords: kisspeptine; kisspeptine receptor; reproductive system.
Известно, что ген кисспептина был открыт в 1996 году [1]. Свое название кисспептин получил от известных конфет Hershey Kisses, так как был идентифицирован на их родине в городе Hershey, штат Пенсильвания [1, 2]. Кисспептин был первоначально найден как ген, ингибирую-щий метастазирование раковых клеток, и лишь
позже было обнаружено, что существует его выраженная экспрессия и в плаценте [1, 2]. Позже он был идентифицирован как эндогенный лиганд для С-протеин-рецептора-54 (СРИ54), или К18Б1, который экспрессируется на уровне нейронов гонадотропин-релизинг-гормона (ГнРГ) [3-6].
Ген KISSl кодирует гидрофобный белок, состоящий из 145 аминокислот [7-9], который может быть расщеплен до протеина, состоящего из 54 аминокислот, первоначально названного метастином за его способность подавлять клетки метастазов злокачественных опухолей [9]. Оба эти белка, состоящие из 145 и 54 аминокислот соответственно, содержат последовательность, которая может повышать их предрасположенность к убиквити-нированию (детоксикации путем связывания с убиквитином) и протеосомной деградации, повышая вероятность их короткого периода полураспада [10]. Метастин — белок, состоящий из 54 аминокислот, и более короткие пептиды, состоящие из 10, 13 и 14 аминокислот, были в совокупности названы кисспептинами, так как они являются результатом протеолиза общего белка-предшественника, кодируемого геном KISSl [8].
Ген, кодирующий рецептор кисспептина, был описан в 1999 году [11]. Первоначально сообщения о рецепторе кисспептина (KISSl) были получены от исследователей, которые первыми смогли изменить его экспрессию у мышей и описали его как рецептор, стоящий в паре с рецептором G-белка (GPR) 54, получившим кодовое название «Гарри Поттер» [12].
В 2003 году появились сообщения от двух независимых групп ученых (Nikolas De Roux et al.; Stephanie Seminara et al.), которые описали генетические основы гипоталамического гипогонадизма, встречающегося у некоторых пациентов, которые не достигли нормального полового созревания [12, 13]. Проведенный генетический анализ показал, что мутации в KISSl были связаны с нарушением полового созревания [12, 13]. Эти мутации (L148S, R331X и X399R) были изначально описаны в нескольких семьях кровных родственников и у других, не связанных кровным родством пациентов. Позже фенотип был повторен на мышах, которые имеют делеционные мутации KISSl, подтверждая, что это действительно является первопричиной [12, 14]. Также отмечено, что у людей с «активирующей» мутацией KISSlR происходит преждевременное половое развитие, а в исследованиях на мышах было показано, что при наличии делеционных мутаций в самом гене KISSl, кодирующем лиганд для KISSlR, не происходит нормального полового созревания [15, 16].
Недавние исследования установили, что эти гены играют определенную роль в процес-
сах старения [17], менопаузе [17], физиологии адипоцитов [18], в молекулярной связи между метаболизмом и процессами репродукции [19] и, возможно, выступают в качестве мишени для действия эстрогенов [20]. Определено, что гены К18Б1 и КШБШ экспрессируются в различных тканях, включая плаценту, мозг, гипофиз, гонады, печень, поджелудочную железу, кишечник, аорту, коронарные артерии и пупочную вену [1, 7, 21-23]. Показано, что экспрессия гена К18Б1 подавляет активность матриксных металлопротеиназ [7, 24, 25], что может рассматриваться в качестве механизма, посредством которого К18Б1 подавляет метастазы опухолей, а также играть роль в плацентации и, возможно, в патогенезе гестоза [7, 26].
Таким образом, с момента открытия К18Б1 и ШББШ появились многочисленные сообщения об указанном белке, в том числе и далеко выходящие за рамки сферы биологии канцерогенеза и физиологии полового созревания [27].
Роль кисспептина и его рецептора в функционировании репродуктивной системы
Ключевая роль ГнРГ в репродукции хорошо известна, но механизмы, которые модулируют секрецию ГнРГ-нейронов, по-прежнему требуют разъяснения [28]. Основной вехой в понимании регуляции секреции ГнРГ считается обнаружение роли сигнального пути кисспептин/ СРИ54 в функционировании репродуктивной системы [29].
ГнРГ-нейроны образуют финальный общий путь контроля фертильности [30]. ГнРГ, выделяемый аксонами, стимулирует секрецию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостиму-лирующего (ФСГ) гормонов передней доли гипофиза [30]. Эти гонадотропины стимулируют стероидогенез и гаметогенез [30]. Стероиды, в свою очередь, действуют по принципу отрицательной обратной связи на гипофиз и гипоталамус [30]. Эстрадиол в этом плане особенно интересен, так как обладает способностью как к отрицательной, так и к положительной обратной связи, при этом последняя имеет решающее значение при генерации нейронных сигналов, необходимых для овуляции [31-38]. Вопрос о том, является ли действие эстради-ола прямым или транссинаптическим, а возможно, и тем и другим, до сих пор является дискуссионным [30]. ГнРГ-нейроны клеточных линий СГ1 экспрессируют как эстрогеновые рецепторы (ЕЙ)-а, так и ЕИ-в [39, 40]. В про-
тивоположность этому, только БИ-в были обнаружены в нативных ГнРГ-нейронах [41-43]. Если ГнРГ-нейроны сами экспрессируют БИ, очевидно, что регулирующее действие эстра-диола на ГнРГ-нейроны может быть трансси-наптическим потому, что эстрадиол регулирует синаптическую передачу к этим клеткам [44] и нейроны, которые считаются афферентными к ГнРГ-нейронам, экспрессируют как БИ-а, так и БИ-в [45-48].
Особый интерес вызывают последние исследования, посвященные нейромодулятору кисспептину, о возможности действия эстра-диола по механизму обратной связи при регуляции ГнРГ-нейронов [9, 49, 50]. Известно, что 30 % пациентов с идиопатическим гипогона-дотропным гипогонадизмом (ИГГ) имеют мутации в гене ОРЯ54, приводящие к потере его функции [12]. Эти СРИ54-инактивирующие мутации приводят к отсутствию возможности начала полового созревания и, таким образом, к бесплодию [12, 13, 50]. Аналогично у мышей с «выключенным» К18Б1 обнаруживается нарушение полового созревания, что является причиной развития ИГГ [51]. Интересно отметить, что некоторые пациенты с идиопати-ческим ИГГ отвечают на введение экзогенного ГнРГ, что свидетельствует о том, что дефект может быть в нарушении синтеза ГнРГ, секреции или его активности [52]. Как и кисспептин, так и рецептор кисспептина широко экспрессиру-ются в гипоталамусе [11, 22, 50, 53], в областях, регулирующих нейрональную активность ГнРГ [44, 50], и ГнРГ-нейроны экспрессируют СРИ54 [3-6]. Кисспептин усиливает выброс ГнРГ и ЛГ и усиливает активность ГнРГ-нейронов [5, 6, 55-58]. Эстрадиол регулирует экспрессию СРИ54, а также синтез мРНК К18Б1 [48, 54, 59], что позволяет считать кисспептин возможным транссинаптическим модулятором в механизме обратной связи между эстрадиолом и ГнРГ-нейронами [30].
Однако мало что известно о нейробиологи-ческих механизмах, посредством которых кисспептин регулирует ГнРГ-нейроны [30]. Так как ГнРГ-нейроны экспрессируют СРИ54, предполагалось, что кисспептин действует непосредственно на ГнРГ-нейроны [30]. Вероятно, это и является механизмом действия, однако важно также иметь в виду, что СРИ54 экспрессируется в других отделах гипоталамуса. Таким образом, кисспептин может оказывать транссинаптиче-ское влияние на ГнРГ-нейроны [30]. В одной из работ было продемонстрировано, что влия-
ние кисспептина на активность ГнРГ-нейронов является дозозависимым и усиливается эстра-диолом [30].
Гиперпролактинемическая недостаточность функции яичников
Известно, что гиперпролактинемия является наиболее частой причиной гипогонадотроп-ной ановуляции (ВОЗ, Группа I), а также этиологическим фактором бесплодия в большом проценте случаев, при этом наиболее часто она встречается у женщин в возрастной группе от 25 до 34 лет [60]. У мужчин гиперпролактинемия также часто ассоциирована с ИГГ. Гипогонадотропная недостаточность функции яичников развивается в результате прямого подавляющего действия пролактина (ПРЛ) на выработку ГнРГ, но доказательств, подтверждающих этот механизм, до настоящего времени не было. ПРЛ синтезируется и секретируется в лактотрофах гипофиза, и высокие уровни циркулирующего ПРЛ в основном являются следствием формирования аденом, на долю которых приходится около 40 % всех опухолей гипофиза. Показано, что импульсное введение ГнРГ может устранить ИГГ и бесплодие, индуцированные гиперпролактинемией, как у женщин, так и у мужчин [61, 62]. Данный факт свидетельствует о том, что избыток ПРЛ в организме человека влияет на высвобождение ГнРГ в гипоталамусе, а не оказывает влияния напрямую на функцию гипофиза или половых желез. Однако небольшое количество ГнРГ-нейронов у мышей экспрессируют рецепторы к ПРЛ [63], что свидетельствует о том, что ПРЛ оказывает влияние на вышестоящие нейроны, которые, в свою очередь регулируют ГнРГ-нейроны. Так как ГнРГ-нейроны стимулируются кисспептин-продуцирующими нейронами (КП) [64, 65], которые экспрессируют рецепторы к ПРЛ [66], Charlotte Sonigo et al. предположили, что дефицит ГнРГ, обусловленный гиперпролакти-немией, может быть уменьшен путем введения кисспептина, который в настоящее время считается основополагающим фактором, регулирующим процессы репродукции [67-69]. Известно, что введение кисспептина восстанавливает выработку ГнРГ и гонадотропинов, а также циклическую активность яичников. Таким образом, было высказано предположение, что женщинам с резистентностью или непереносимостью агонистов дофамина целесообразно применять данный терапевтический подход в терапии бесплодия [68].
Известно, что недостаточность ГнРГ имеет гетерогенную природу, в ее клинической картине могут присутствовать или отсутствовать обонятельные дефекты (и другие соматические аномалии), варьировать выраженность проявлений гипогонадизма и других нейроэндокрин-ных нарушений [70]. Таким образом, больные с изолированным дефицитом ГнРГ представляют собой уникальную возможность идентифицировать гены, которые запускают репродуктивный каскад в период полового созревания и поддерживают нормальную репродуктивную функцию на протяжении жизни [70]. Был проведен анализ кандидатных генов двух больших семей кровных родственников с изолированным дефицитом ГнРГ, который позволил выявить мутации, связанные с потерей функции в KISS1R [12, 13]. Определено, что KISS1R оказывает влияние на сроки полового созревания, воздействуя на процессинг и секрецию ГнРГ [12, 14]. Однако, несмотря на очевидную важность кисспептинового пути модуляции выброса ГнРГ, несомненно, существует также секреция ГнРГ, не зависящая от кисспепти-на [70]. Гипотеза о том, что кисспептин не влияет на нейрональную миграцию ГнРГ, а влияет скорее всего на биосинтез и/или секрецию ГнРГ, была подтверждена в исследованиях in vivo, демонстрирующих, что как периферическое, так и центральное введение кисспептина является триггером массивной ГнРГ-индуцированной секреции ЛГ и ФСГ [55, 71]. Таким образом, появилось представление о том, что кисспептин стал ключевым регулятором активации ГнРГ-оси [70].
Особенности регуляции активности кисспептина при преждевременном половом развитии
В то время как недостаточность ГнРГ проявляется задержкой полового развития, преждевременное половое созревание центрального генеза является результатом ранней активации гипоталамических гонадотропин-секрети-рующих нейронов, приводящей к преждевременному половому развитию (ППР) в детском возрасте [72, 73]. У таких детей наблюдается преждевременное развитие вторичных половых признаков, ускорение линейного роста и ускоренное развитие скелета, в результате чего происходит преждевременное закрытие эпифизарных зон роста и, следовательно, отмечается низкий рост во взрослом возрасте при отсутствии своевременного лечения [74].
ППР встречается в основном у лиц женского пола и в большинстве случаев считается идиопатическим, с отсутствием отклонений в структуре центральной нервной системы (ЦНС) по данным МРТ [72-76]. Вместе с тем до 75 % мальчиков с ППР имеют визуализируемые поражения ЦНС, главным образом гипота-ламические гамартомы [72-75]. Наследственный вариант ППР отмечается в 20-25 % случаев, что свидетельствует о роли генетических факторов в его этиологии [77, 78]. В 2008 году была отмечена роль кисспептинового сигнального пути в патогенезе ППР. Первая гетерозиготная активирующая мутация KISS1R (p.R386P) была описана у пациентки из Бразилии с ППР [16]. У нее наблюдалось медленно прогрессирующее телархе с рождения, с 7-летнего возраста появилось ускорение роста, созревание скелета и прогрессирующее развитие молочных желез. Уровень эстрадиола находился в рамках пубертатных значений, а после стимуляции определялись пограничные для пубертата уровни ЛГ [16]. Исследования in vitro показали, что мутации R386P, локализованные в карбок-си-терминальном конце рецептора, привели к длительной активации внутриклеточных сигнальных путей в ответ на введение кисс-пептина [16]. Поэтому в отличие от мутаций, связанных с усилением функции, во многих сопряженных с G-белком рецепторах, которые вызывают конститутивную активацию рецепторов, мутации p.R386P снижают степень де-сенситизации мутантного KISS1R на поверхности клеток после связывания с лигандом и генерации импульсов. Действительно, мутация p.R386P приводит к снижению деградации KISS1R, в результате чего увеличивается количество рецепторов на плазматической мембране [79]. Несомненно, сам KISS1 является еще одним очевидным кандидатным геном для объяснения механизмов преждевременного полового созревания. Редкий вариант мутации гена кисспептина, p.P74S, был выявлен у ребенка со спорадическим ППР [78]. Мутация р.P74S в гетерозиготном состоянии была выявлена у мальчика, у которого появилось ППР в годовалом возрасте с очень высокими уровнями базального ЛГ и тестостерона [78]. Несмотря на то что большинство мальчиков с ППР, особенно младше 4 лет, имеют лежащую в основе этого состояния структурную патологию ЦНС [74-76], у этого ребенка не было выявлено поражений ЦНС. У его матери и бабушки по материнской линии, которые имели нормальное
половое развитие, также была обнаружена мутация р.Р74Б в гетерозиготном состоянии, что свидетельствует о частичной пенетрантности данной мутацией [78]. У пациентов с мутациями КШБШ или К18Б1, описанными выше, наблюдается адекватный ответ на традиционное лечение агонистами ГнРГ (аГнРГ) [16, 78]. Лечение с использование депо-формы аГнРГ привело к регрессии или отсутствию прогрес-сирования симптомов пубертатного периода у двух пациентов с активирующей мутацией генов КШБШ или КШБ! Как и ожидалось, в этих случаях произошло уменьшение высвобождения ЛГ, ФСГ, что привело к нормальному препубертатному уровню половых стероидных гормонов. Кроме того, прекращение введения депо аГнРГ после достижения 11-летнего возраста было связано с реактивацией репродуктивной оси в обоих случаях, что свидетельствует о том, что клинические и гормональные характеристики пациентов с активирующей мутацией генов КШБШ и К18Б1 не отличались от детей с идиопатическим или органическим ППР центрального генеза [70].
Несмотря на то что вышеописанные клинические случаи расширяют знания о корреляции генотипа — фенотипа при ППЗ, в литературе не было описано других случаев заболевания с активирующими мутациями КШБШ или К18Б1, что свидетельствует о том, что эти генетические аномалии встречаются очень редко. При проведении других исследований не было обнаружено мутаций в гене К18Б1 [80, 81]. Учитывая низкую частоту встречаемости мутаций в этих генах относительно частоты случаев семейного ППР, вероятно, что и другие гены, участвующие в регуляции ГнРГ, также могут нести активирующие или инактивирующие мутации. Действительно, мутации, связанные с потерей функции, затрагивающие гены — ре-прессоры гена ГнРГ, могут играть роль в развитии неорганических форм ППР [70].
Экспрессия кисспептина при центральных формах преждевременного полового созревания, обусловленных органическими поражениями
Гипоталамические гамартомы являются наиболее частой причиной ППР [70]. Определенные особенности анатомических изменений и экспрессии нейропептидов расцениваются как ассоциированные с ППР [79]. Экспрессия ГнРГ, рецепторов ГнРГ, ТвБ-а, К1881, ИБЭШ и СИМ1А была исследована в гамартомах у пациентов
с наличием или отсутствием преждевременного полового развития [82]. Гипоталамические гамартомы, связанные с ППР, были крупнее, чем не связанные с ППР [82]. Однако экспрессия К18Б1 и КШБШ было одинакова в обеих группах, свидетельствуя о том, что реализация этого сигнального пути не отличается в случае гамартом, связанных с ППР, и гамартом у пациентов с нормальным половым развитием [82]. Мутации в генах, связанных с гипо-таламическими гамартомами, были выявлены примерно у 30-40 % пациентов с недостаточностью ГнРГ [70]. Несмотря на то что мутации в КШЗиКШЗШ не являются распространенной причиной гипогонадотропизма или центральной формы ППР, обнаружение изменений в экспрессии этого сигнального пути при га-мартомах, а также при ППР центрального ге-неза проливает некоторый свет на механизмы, задействованные в регуляции секреции ГнРГ, раскрывающие важнейшую роль кисспептино-вого сигнального пути в инициации пубертатного периода и репродуктивной функции [70]. Учитывая низкую частоту мутаций в этих генах при преждевременном половом созревании, другие гены, вовлеченные в модуляцию гипота-ламо-гипофизарной оси, особенно из системы КШБиКШБШ, могут быть вовлечены в развитие ППР [70].
Мутации в генах, ответственных за реализацию кисспептинового сигнального пути
С тех пор как КШБШ был добавлен к списку генов, влияющих на недостаточность ГнРГ, несколько групп ученых начали поиски мутаций в генах кисспептинового сигнального пути у больных с ИГГ [70]. Мутации в кодирующей последовательности гена КШБШ оказались сравнительно редкими, так, например, мутации гена КЛЬ1 выявляются у 5-14 % пациентов с дефицитом ГнРГ [83-85], что значительно выше, чем мутации в КШБШ (1 %) [83]. До сих пор неясно, почему распространенность мутаций в генах кисспептинового сигнального пути является относительно низкой, но вполне возможно, что роль кисспептина в инвазии трофобласта [7, 86] или подавлении метастазов способствует «естественному отбору» в семьях с подобными мутациями [87, 88]. Мутации в сопряженном с в-белками рецепторе вариабельны (объемные делеции, сдвиг рамки считывания, мутации сайта сплайсинга, нонсенс-мутации, нонстоп-мутации и миссенс-мутации) и наблюдаются
во всей структуре рецептора [70]. Как правило, пациенты с биаллельными мутациями, связанными с полной потерей функции, являются примером наиболее выраженных клинических проявлений, что может быть связано с потерей определенного гена [70]. В целом полное отсутствие кисспептиновых сигналов связано с нормосомным дефицитом ГнРГ, но, как отмечалось выше, нарушения в секреции ГнРГ могут быть частичными [70]. Например, у пациентки с гомозиготной делецией 155-й пары в KISS1R в коротком плече хромосомы 19 (19p13) (что приводит к наличию усеченного варианта сопряженного с G-белком рецептора, у которого отсутствует способность стимулировать транс-дукторный путь) наблюдалось частичное развитие молочных желез и был зафиксирован один эпизод маточного кровотечения в анамнезе [13]. Несмотря на то что половое созревание женщины было явно нарушено, развитие молочных желез и маточное кровотечение свидетельствуют о том, что уровень ее эндогенного эстрадиола был выше значений препубертатно-го периода. У другой женщины с гомозиготной мутацией L102P было выявлено стремительное повышение уровня ЛГ в ответ на пробу со стимуляцией ГнРГ [89]. В течение 6 часов, за которые проводилось неоднократное взятие крови, были выявлены низкоамплитудные импульсы ЛГ, происходящие примерно раз в час. Эти клинические случаи заставляют предположить наличие слабой эндогенной секреции ГнРГ [70].
Мутации в генах нейрокининовых сигнальных путей
Кисспептин экспрессируется вместе с другими нейропептидами, и совместно они регулируют гипоталамический контроль репродуктивной функции. Кисспептиновые нейроны в ARC коэкспрессируют нейропептиды ней-рокинин В (НКВ) и динорфины, породив термин «KNDY-нейроны» (кисспептин-нейрокинин В-динорфин) [90-92]. Были также выявлены мутации, связанные с потерей функции, в генах, кодирующих нейрокинин В (TAC3) и его рецептор (TACR3), у пациентов с нормосомным изолированным ИГГ и отсутствием полового созревания [93]. Пациенты с мутациями в гене KISS1R имеют сравнительно простой синдром-ный фенотип без каких-либо особенностей, однако у них могут наблюдаться признаки остаточной активности ГРГ [12, 13, 89]. У пациентов с мутациями генов нейрокининового сигнального пути отсутствуют аносмия, агенезия
почек и костные аномалии, но нейроэндокрин-ный фенотип является более сложным. У значительной доли пациентов с мутациями в генах ТЛС3 или ТЛСЯЗ происходит самопроизвольное купирование гипогонадизма — феномен, при котором у больных происходит спонтанное восстановление гипоталамо-гипофизарно-гонадного каскада [94]. Мыши Тасг3 — с гетерозиготной мутацией ТасгЗ (гетерозиготные самцы и самки мыши были скрещены для создания Тасг3-/-) — имеют многочисленные репродуктивные дефекты (в том числе аномалии эстрального цикла, уменьшение размеров желтого тела, снижение массы матки), но самки таких мышей способны к воспроизводству [95]. В то время как триггеры самопроизвольного купирования гипогонадизма остаются малоизученными, эти клинические наблюдения, очевидно, представляют важные ориентиры и относительно физиологической иерархии, и относительного влияния нейрокинина В и кисспептина на модуляцию выброса ГнРГ. Вероятность того, что действие нейрокинина В содружественно действию кисспептина, подтверждается наблюдением повышения частоты повторения импульсов ЛГ во время инфузии кисспептина у женщин с недостаточностью В-нейрокининовой сигнализации [96].
Роль кисспептин/нейрокинин В-нейронов в регуляции
Предполагается, что стимулирующее воздействие кисспептина и нейрокинин-В-ней-ронов (НКВ) в сочетании со снижением ин-гибирующего эффекта динорфина в конечном счете приводит к увеличению экспрессии генов ГнРГ и секреции ГнРГ у женщин в постменопаузе [91]. Является общепризнанным, что ГнРГ-нейроны находятся под влиянием множества входящих сигналов, и исследования мутаций СРЯ54 у человека и трансгенных мышей подчеркивают сущностную природу этого механизма в регуляции процессов репродукции [12, 13]. ЕИ-а является основополагающим компонентом, поскольку эстрогены связаны отрицательной обратной связью с экспрессией генов ГнРГ [97, 98]. Аналогично ЕИ-а необходимы для подавляющего действия эстрогенов на экспрессию генов К18Б1 и НКВ в аркуатном ядре [48, 99]. Активация рецептора СРИ54 необходима для инициации полового созревания [12], базальной секреции гонадотропинов [11], повышения уровня ЛГ после овариэктомии [100] и стимулирующего воздействия кисспеп-
тина на ГнРГ-нейроны [6]. Выявление изменений экспрессии генов К18Б1 в инфундибуляр-ной области в постменопаузе у женщин делает более глубоким понимание нейроэндокринной регуляции репродуктивной функции человека [91]. Эти исследования предоставляют убедительные доказательства того, что субпопуляции нейронов в инфундибулярной области, экспрессирующие кисспептин, НКВ, динорфин и БИ-а, являются посредниками для обеспечения механизма отрицательной обратной связи между эстрогенами и секрецией ГнРГ в организме человека [91].
Содержание кисспептина у девочек с преждевременным телархе
Увеличение размеров молочной железы, или период телархе, это первый признак, который указывает на наступление физиологического созревания у девочек [101]. С другой стороны, преждевременное телархе (ПТ) определяется как изолированное увеличение молочных желез без других признаков полового созревания (например, ускорение роста, увеличение костного созревания, развитие подмышечного и лобкового оволосения) у девочек младше 8 лет [102, 103]. Хотя наступление ПТ чаще всего встречается в течение первых двух лет жизни, оно может также возникнуть в любом возрасте, от 2 до 8 лет [102, 103]. ПТ может быть следствием доброкачественной формы незначительной активации гипо-таламо-гипофизарно-яичниковой (ГГЯ) оси. Изредка преждевременное телархе может развиться в результате ускоренного созревания ГГЯ-оси. Также ПТ может быть признаком стремительного развития преждевременного полового созревания, что встречается примерно в 14 % случаев [104]. Патофизиологию ПТ еще предстоит выяснить. Различные механизмы ответственны за возникновение ПТ, например: повышенная чувствительность ткани молочных желез к эстрогенам [105, 106], транзиторная выработка эстрогенов фолликулярными кистами яичников [105], повышенная продукция эстрогенов из предшественников в надпочечниках, таких как дегидроэпиандростерона сульфат [107], воздействие экзогенных эстрогенов [108], повышенная активность фермента ароматазы [109], относительное увеличение уровня эстрогенов, обусловленное повышением содержания глобулина [110], связывающего поло-выестероиды, временнаяактивация ГГЯ-оси[111].
Известно, что основными гормонами, которые способствуют развитию молочных желез в период полового созревания, являются эстра-диол (Е2), прогестерон, ПРЛ, гормон роста и ряд факторов роста, таких как инсулиноподобный фактор роста-1 и эпидермальный фактор роста [112]. Механизмы активации этих гормонов при ПТ, оказывающие влияние без появления других признаков полового созревания, до сих пор окончательно не изучены. Как уже обсуждалось, кисспептин и ШББШ расцениваются как важнейшие регуляторы наступления полового созревания и секреции гонадотропинов [113]. Установлено, что комплекс кисспептин/СРИ54 стимулирует активацию ГГЯ-оси и регулирует энергетический обмен [114-116]. Недавние исследования показали, что содержание кисспеп-тина достоверно выше у девочек с центральной формой преждевременного полового созревания по сравнению с уровнем данного белка у девочек в препубертатном периоде [117, 118]. Эти данные имеют положительную корреляцию с пиковыми уровнями ФСГ и ЛГ после стимуляции ГнРГ [117, 118]. Исходя из этих находок, предполагается, что кисспептин играет важную роль в наступлении полового созревания [119].
ПТ, как правило, связано с повышенным уровнем ФСГ и увеличением секреции ингибина-В [119]. Увеличение молочных желез может быть следствием изменений активности ГГЯ-оси в детстве и временным ФСГ-стимулированным увеличением синтеза яичниковых стероидов [88, 93]. Механизмы, используемые для контроля или инициирующие эпизодическое освобождение гипоталамического ГнРГ, остаются не вполне ясными, известно, что некоторые ней-ропептиды, такие как ГАМК, дофамин и серо-тонин, играют ингибирующую роль, в то время как другие, такие как кисспептин, норадреналин и глутамат, стимулируют высвобождение гона-дотропинов [119, 120]. У пациентов с мутациями ОРЯ54, пиковые уровни ЛГ и ФСГ были снижены, в то время как их значения повышались при стимуляции ГнРГ [101]. Эти данные подтверждают мнение о том, что сигнальная система кисс-пептин/СРИ54 важна в определении срока начала пубертатного периода [101].
Изучение кисспептина при синдроме поликистозных яичников и генитальном эндометриозе
В настоящее время в мире существует ограниченное количество работ, посвященных значению кисспептина в различных вариантах
нормогонадотропной недостаточности яичников, такие как синдром поликистозных яичников (СПЯ) и наружный генитальный эндоме-триоз (НГЭ).
Роль кисспептина при синдроме поликистозных яичников
При изучении содержания метастина у больных с СПЯ было сформировано три группы [121]. В исследование были включены 19 девушек-подростков с СПЯ, 23 взрослые пациентки с СПЯ и 20 подростков группы контроля. Взятие крови проводилось с 1-го по 5-й день спонтанных менструальных выделений в группе СПЯ и в промежутке с 1-го по 5-й день менструального цикла в группе контроля. В полученных образцах крови измерялись уровни ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона (Т), свободного тестостерона, ДГЭА-С, глобулина, связывающего половые стероиды, инсулина, глюкозы и метастина. Результаты исследования показали, что уровни метастина в плазме крови были повышены у девушек-подростков с СПЯ по сравнению с подростками группы контроля. Содержание метастина положительно коррелировало с уровнем ЛГ, тестостерона и двухчасовой глюкозы. Эти результаты указывают на то, что метастин может влиять на развитие СПЯ у подростков [121].
В одном из исследований было показано, что уровень кисспептина в периферической крови женщин при сочетании СПЯ с ожирением был достоверно повышен на 3-й и 8-й дни менструального цикла по сравнению с уровнем кисспептина в крови здоровых женщин. Была определена прямая корреляция уровня кисспептина у пациенток с СПЯ, страдающих ожирением, с индексом свободных андроге-нов [122].
В исследовании в 2015 году было определено содержание в сыворотке крови метастина у здоровых женщин и у больных с СПЯ как с избытком массы тела или ожирением, так и с нормальным весом [123]. Образцы крови собирали на 2-5-й день менструального цикла. Определяли уровни ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, ДЭА, 17-ОНР, глобулина, связывающего половые стероиды (БИВС), инсулина, глюкозы, оценивался липидный профиль. Результаты показали, что уровень метастина был выше у женщин с СПЯ по сравнению с показателем в контрольной группе, независимо от индекса массы тела. Кроме того, предполагается, что метастин может быть использован в качестве специфиче-
ского маркера для оценки андрогенного профиля и играть определенную роль в патогенезе СПЯ [123].
Значение кисспептина у больных генитальным эндометриозом
Исследования, посвященные изучению роли кисспептина и его рецептора при наружном генитальном эндометриозе, также немногочисленны [124-126]. В одной из работ А. Makri et al. была изучена экспрессия кисспептина и его рецептора у больных НГЭ в эу-топическом эндометрии и в эндометриоидных гетеротопиях как в пролиферативную, так в секреторную фазу менструального цикла [124]. В эндометрии у здоровых женщин, а также в эндометриоидных гетеротопиях не было выявлено экспрессии кисспептина и его рецептора [124]. При исследовании 24 образцов эутопического эндометрия у 10 женщин с эн-дометриозом определена экспрессия рецептора KISS1R [124]. У всех пациенток был установлен диагноз «наружный генитальный эндометриоз III-IV ст.» [124].
A. Timologou et al. в 2016 году провели изучение эндометриоидных гетеротопий и эндометрия у 38 пациенток с НГЭ и у 29 женщин без эндометриоза, подвергшихся лапароскопии в пролиферативную фазу менструального цикла [126]. Диагноз эндометриоза (или отсутствие заболевания) был установлен на основании результатов гистологического исследования. Экспрессию белков KISS1 и KAI1 (супрессор метастазирования опухоли) анализировали иммуногистохимическим методом. Было определено, что экспрессия KAI1 в эндометрии у больных с эндометриозом была достоверно снижена по сравнению с пациентками контрольной группы [126]. Экспрессия KISS1 в железистом компоненте эндометриоидной гетеротопии была значительно повышена по сравнению с экспрессией как в эндометрии у больных с эндометриозом, так и в эндометрии пациенток контрольной группы [126].
Возможности применения кисспептина в клинической практике в качестве триггера овуляции
Несомненно, что синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) представляет значительный риск в отношении заболеваемости и смертности женщин, а также невынашивания беременности. Как известно, к факторам риска развития СГЯ относятся молодой возраст, дефицит
массы тела, СПЯ [127]. Симптомы СГЯ тяжелой степени разнообразны и могут проявляться нарушениями функции почек (в том числе почечной недостаточностью вследствие вторичного снижения почечной перфузии из-за сдавления при напряженном асците и снижения внутри-сосудистого объема), дыхательными нарушениями из-за плеврального выпота и отека легких, тромбоэмболией (включая инсульт) из-за гемоконцентрации и высокого уровня эстрогенов, апоплексией яичника, электролитными нарушениями и нарушением функции печени. В большинстве случаев СГЯ имеет легкое течение, однако тяжелые случаи могут привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) или инсульту и требуют наблюдения в условиях палаты интенсивной терапии для предотвращения летального исхода [127].
Ранее сообщалось, что выраженная гиперстимуляция яичников возникает в более чем 3 % циклов стимуляции гонадотропинами, однако более поздние данные свидетельствуют о частоте менее 1 % за один цикл [128]. Уменьшение случаев СГЯ, вероятно, отражает повышение качества оценки факторов риска развития данной патологии и совершенствование терапии бесплодия, что уменьшает необходимость в чрезмерно агрессивной стимуляции яичников. Однако СГЯ не всегда возможно прогнозировать или полностью предотвратить [129]. Кроме того, продолжающееся расширение применения ЭКО во всем мире обусловливает значимость разработки стратегий для профилактики и лечения СГЯ [130]. Несмотря на то что причины СГЯ до конца не изучены, в его основе лежит чрезмерный ответ яичников на ятрогенное применение гонадотропи-нов (за исключением очень редких случаев). Степень выраженности симптомов полностью зависит от увеличения яичников, а также выработки желтым телом сосудисто-эндотелиаль-ного фактора роста (СЭФР), что в свою очередь повышает проницаемость капилляров [131]. Стимуляция желтого тела высокими уровнями эндогенного или экзогенного ХГЧ или ЛГ усугубляет проблему, увеличивая секрецию факторов, вырабатываемых желтым телом, и поддерживая сохранение большого объема яичников. Так как развитие тяжелой формы СГЯ зависит исключительно от стимуляции рецепторов ЛГ эндогенными или экзогенными ЛГ или хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), было разработано множество стратегий для ограничения амплитуды и длительно-
сти стимуляции. Некоторые стратегии, такие как использование прогестерона вместо ХГЧ для поддержки лютеиновой фазы цикла или уменьшение дозы гонадотропинов у пациентов с высоким риском СГЯ, широко применяются, так как не оказывают отрицательного влияния на частоту наступления беременности [131]. Другие стратегии, включая использование аГнРГ в качестве триггера выброса эндогенного ЛГ, связаны с меньшей частотой наступления беременности и, таким образом, применяются более редко [132]. Хотя созревание ооцитов in vitro предполагает отсутствие или ограничение необходимости стимуляции яичников в целом, технические препятствия и относительно низкая эффективность существующих технологий стимуляции созревания ооцитов в значительной мере ограничивают использование данного метода [127].
В Великобритании были проведены исследования, которые доказали, что кисспептин оказывает положительное воздействие на яйцеклетку (в апреле 2013 года родился первый ребенок от матери, участвовавшей в эксперименте) и делает актуальным его применение в программах ЭКО. Jayasena, Abbara et al. предложили новую методику для инициации созревания ооцитов при процедуре ЭКО, которая может в дальнейшем снизить риск СГЯ [133]. Авторы использовали кисспептин-54 для стимуляции выброса ЛГ, что привело к созреванию ооцита, оплодотворению и развитию жизнеспособного эмбриона в небольшой группе женщин [133]. Jayasena et al. провели пилотное исследование для поиска оптимальной дозы [133]. Полученные данные свидетельствуют о том, что введение кисспептина-54 приводит к улучшению кинетики выброса ЛГ в кровь, эффективному созреванию ооцитов, формированию жизнеспособных эмбрионов и рождению новорожденных [133]. Дальнейшие исследования будут необходимы, чтобы определить, являются ли величина и длительность выброса ЛГ, генерируемого кисспептином-54, оптимальными для процедур ВРТ и снижения риска развития СГЯ [127].
Заключение
Таким образом, представленные в обзоре данные, посвященные кисспептину, показывают его несомненную роль в регуляции функции репродуктивной системы, а дальнейшее его изучение необходимо для углубленного понимания механизмов действия и возможности
использования при диагностике различных
заболеваний и разработке новых терапевтических подходов в клинической практике.
Литература
1. Lee J, Miele M, Hicks D, et al. KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene. Journal of the National Cancer Institute. 1996;88(23):1731-7. doi: 10.1093/jnci/88.23.1731.
2. Lee J, Welch D. Identification of highly expressed genes in metastasis-suppressed chromosome 6/hu-man malignant melanoma hybrid cells using subtrac-tive hybridization and differential display. International Journal of Cancer. 1997;71(6):1035-44.
3. Parhar I, Ogawa S, Sakuma Y. Laser-captured single digoxigenin-labeled neurons of gonadotropin-releas-ing hormone types reveal a novel G protein-coupled receptor (Gpr54) during maturation in cichlid fish. Endocrinology. 2004;145:3613-8. doi: 10.1210/en.2004-0395.
4. Irwig M, Fraley G, Smith J, et al. Kisspeptin activation of gonadotropin releasing hormone neurons and regulation of KiSS-1 mRNA in the male rat. Neuroendocri-nology. 2004;80:264-72. doi: 10.1159/000083140.
5. Han S, Gottsch M, Lee K, et al. Activation of gonad-otropin-r eleasing hormone neurons by kisspeptin as a neuroendocrine switch for the onset of puberty. The Journal of Neuroscience. 2005;25(49):11349-56. doi: 10.1523/jneurosci.3328-05.2005.
6. Messager S, Chatzidaki E, Ma D, et al. Kisspeptin directly stimulates gonadotropin-releasing hormone release via G protein-coupled receptor 54. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2005;102(5):1761-6. doi: 10.1073/pnas.0409330102.
7. Bilban M, Ghaffari-Tabrizi N, Hintermann E, et al. Kiss-peptin-10, a KiSS-1/metastin-derived decapeptide, is a physiological invasion inhibitor of primary human tropho-blasts. Journal of Cell Science. 2004;117(8):1319-28. doi: 10.1242/jcs.00971.
8. Kotani M, Detheux M, Vandenbogaerde A, et al. The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kis-speptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54. Journal of Biological Chemistry. 2001;276(37):34631-6. doi: 10.1074/jbc. m104847200.
9. Ohtaki T, Shintani Y, Honda S, et al. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor. Nature. 2001;411:613-7. doi: 10.1038/35079135.
10. Harms J, Welch D, Miele M. KISS1 metastasis suppression and emergent pathways. Clinical and Experimental Metastasis. 2003;20:11 -8.
11. Lee D, Nguyen T, O'Neill G, et al. Discovery of a receptor related to the galanin receptors. FEBS
Letters. 1999;446(1):103-7. doi: 10.1016/s0014-5793(99)00009-5.
12. Seminara S, Messager S, Chatzidaki E, et al. The GPR54 gene as a regulator of puberty. The New England Journal of Medicine. 2003;349:1614-27. doi: 10.1056/NEJMoa035322.
13. de Roux N, Genin E, Carel J, et al. Hypogonado-tropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003;100:10972-6. doi: 10.1073/ pnas.1834399100.
14. Funes S, Hedrick J, Vassileva G, et al. The KiSS-1 receptor GPR54 is essential for the development of the murine reproductive system. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003;312:1357-63.
15. d'Anglemont de T, Fagg L, Dixon J, et al. Hypogo-nadotropic hypogonadism in mice lacking a functional Kiss1 gene. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007;104:10714-9. doi: 10.1073/pnas.0704114104.
16. Teles M, Bianco S, Brito V, et al. A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty. New England Journal of Medicine. 2008;358:709-15. doi: 10.1056/NEJMoa073443.
17. Rometo A, Krajewski S, Voytko M, et al. Hypertrophy and increased kisspeptin gene expression in the hypo-thalamic infundibular nucleus of postmenopausal women and ovariectomized monkeys. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92:2744-50. doi: 10.1210/jc.2007-0553.17488799.
18. Brown R, Imran S, Ur E, et al. KiSS-1 mRNA in adipose tissue is regulated by sex hormones and food intake. Molecular and Cellular Endocrinology. 2008;281:64-72. doi: 10.1016/j.mce.2007.10.011.
19. Hill J, Elmquist J, Elias C, et al. Hypothalamic pathways linking energy balance and reproduction. American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism. 2008;294(5):827-35. doi: 10.1152/ajpen-do.00670.2007.
20. Navarro V, Tena-Sempere M. The KiSS-1/GPR54 system: putative target for endocrine disruption of reproduction at hypothalamic-pituitary unit? International Journal of Andrology. 2008;31:224-32. doi: 10.1111/j.1365-2605.2007.00833.x.
21. Mead E, Maguire J, Kuc R, et al. Kisspeptins are novel potent vasoconstrictors in humans, with a discrete localization of their receptor, G protein-coupled receptor 54, to atherosclerosis-prone vessels. Endocrinology. 2007;148(1):140-7. doi: 10.1210/en.2006-0818.
22. Muir A, Chamberlain L, Elshourbagy N, et al. AXOR12, a novel human G protein-coupled receptor, activated by the peptide KiSS-1. Journal of Biological Chemistry. 2001;276(31):28969-75. doi: 10.1074/jbc.m102743200.
23. Richard N, Galmiche G, Corvaisier S, et al. KiSS-1 and GPR54 genes are co-expressed in rat gonadotrophs and differentially regulated in vivo by oestradiol and go-nadotrophin-releasing hormone. Journal of Neuroen-docrinology. 2008;20(3):381-93. doi: 10.1111/j.1365-2826.2008.01653.x.
24. Hesling C, D'Incan M, Mansard S, et al. In vivo and in situ modulation of the expression of genes involved in metastasis and angiogenesis in a patient treated with topical imiquimod for melanoma skin metastases. The British Journal of Dermatology. 2004;150(4):761-7. doi: 10.1111/j.0007-0963.2004.05898.x.
25. Yan C, Wang H, Boyd D. KiSS-1 represses 92-kDa type IV collagenase expression by down-regulating NF-kB binding to the promoter as a consequence of iKBa-induced block of p65/p50 nuclear translocation. Journal of Biological Chemistry. 2000;276(2):1164-72. doi: 10.1074/jbc.m008681200.
26. Janneau J, Maldonado-Estrada J, Tachdjian G, et al. Transcriptional expression of genes involved in cell invasion and migration by normal and tumoral tropho-blast cells. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002;87:5336-9. doi: 10.1210/jc.2002-021093.
27. Gootsch M, Clifton D, Steiner R. From KISS1 to Kis-speptins: an historical perspective and suggested nomenclature. Peptides. 2009;30(1):4-9. doi: 10.1016/j. peptides.2008.06.016.
28. Grumbach M, Styne D. Puberty: ontogeny, neuroen-docrinology, physiology, and disorders. In: Kronenberg H, Melmed S, Polonsky K, Larsen P, eds. Williams Textbook of Endocrinology. Eleventh Edition. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008. P. 969-1166.
29. Chan Y, Broder-Fingert S, Seminara S. Reproductive functions of kisspeptin and Gpr54 across the life cycle of mice and men. Peptides. 2009;30(1):42-8. doi: 10.1016/j.peptides.2008.06.015.
30. Pielecka-Fortuna J, Chu Z, Moenter S. Kisspeptin acts directly and indirectly to increase Gonadotro-pin-Releasing hormone neuron activity and its effects are modulated by stradiol. Endocrinology. 2008;149(4):1979-86. doi: 10.1210/en.2007-1365.
31. Levine J, Ramirez V. In vivo release of luteinizing hormone-releasing hormone estimated with push-pull cannulae from the mediobasal hypothalami of ovariectomized, steroid-primed rats. Endocrinology. 1980;107:1782-90. doi: 10.1210/endo-107-6-1782.
32. Caraty A, Locatelli A, Martin G. Biphasic response in the secretion of gonadotrophin-releasing hormone in ovariectomized ewes injected with oestradiol. The Journal of Endocrinology. 1989;123:375-82.
33. Karsch F, Cummins J, Thomas G. Steroid feedback inhibition of pulsatile secretion of gonadotropin-re-leasing hormone in the ewe. Biology of Reproduction. 1987;36:1207-18.
34. Moenter S, Caraty A, Karsch F. The estradiol-induced surge of gonadotropin-releasing hormone in the ewe. Endocrinology. 1990;127:1375-84. doi: 10.1210/endo-127-3-1375.
35. Moenter S, Caraty A, Locatelli A. Pattern of gonado-tropin-releasing hormone (GnRH) secretion leading up to ovulation in the ewe: existence of a preovula-tory GnRH surge. Endocrinology. 1991;129:1175-82. doi: 10.1210/endo-129-3-1175.
36. Moenter S, Brand R, Karsch F. Dynamics of gonad-otropin-releasing hormone (GnRH) secretion during the GnRH surge: insights into the mechanism of GnRH surge induction. Endocrinology. 1992;130:2978-84. doi: 10.1210/endo.130.5.1572305.
37. Evans N, Dahl G, Padmanabhan V, et al. Estradiol requirements for induction and maintenance of the gonadotropin-releasing hormone surge: implications for neuroendocrine processing of the estradiol signal. Endocrinology. 1997;138:5408-14. doi: 10.1210/ endo.138.12.5558.
38. Wintermantel T, Campbell R, Porteous R, et al. Definition of estrogen receptor pathway critical for estrogen positive feedback to gonadotropin-releasing hormone neurons and fertility. Neuron. 2006;52:271-80. doi: 10.1016/j.neuron.2006.07.023.
39. Roy D, Angelini N, Belsham D. Estrogen directly represses gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene expression in estrogen receptor-a (ERa)- and ERp-expressing GT1-7 GnRH neurons. Endocrinology. 1999;140:5045-53. doi: 10.1210/endo.140.11.7117.
40. Radovick S, Ticknor C, Nakayama Y, et al. Evidence for direct estrogen regulation of the human gonadotro-pin-releasing hormone gene. The Journal of Clinical Investigation.1991;88:1649-55. doi: 10.1172/JCI115479.
41. Hrabovszky E, Shughrue P, Merchenthaler I, et al. Detection of estrogen receptor-p messenger ribonucleic acid and 125I-estrogen binding sites in luteinizing hormone-releasing hormone neurons of the rat brain. Endocrinology. 2000;141:3506-9. doi: 10.1210/endo.141.9.7788.
42. Skynner M, Sim J, Herbison A. Detection of estrogen receptor a- and p-messenger ribonucleic acids in adult gonadotropin-releasing hormone neurons. Endocrinology. 1999; 140:5195-5201. doi: 10.1210/endo. 140.11.7146.
43. Skinner D, Dufourny L. Oestrogen receptor p-immunoreactive neurones in the ovine hypothalamus: distribution and colocalisation with gonadotro-pin-releasing hormone. Journal of Neuroedocrinology. 2005;17:29-9. doi: 10.1111/j.1365-2826.2005.01271.x.
44. Christian C, Moenter S. Estradiol induces diurnal shifts in GABA transmission to gonadotropin-releas-ing hormone neurons to provide a neural signal for ovulation. Jornal of Neuroscience. 2007;27:1913-21. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.4738-06.2007.
журналъ акушерства " женскихъ болъзнеи
2016 ТОМ LXV ВЫПУСК 6
ISSN 1684-0461
AKTyA^bHblE nPOb^EMM 3flPABOOXPAHEHMfl
15
45. Petersen S, Ottem E, Carpenter C. Direct and indirect regulation of gonadotropin-releasing hormone neurons by estradiol. Biology of Reproduction. 2003;69:1771-8. doi: 10.1095/biolreprod.103.019745.
46. Eyigor O, Lin W, Jennes L. Identification of neurons in the female rat hypothalamus that express oestrogen receptor-a and vesicular glutamate transporter-2. Journal of Neuroendocrinology. 2004;16:26-31.
47. Flugge G, Oertel W, Wuttke W. Evidence for estrogen-receptive GABAergic neurons in the preoptic/anterior hypothalamic area of the rat brain. Neuroendocrinology. 1986;43:1-5.
48. Smith J, Cunningham M, Rissman E, et al. Regulation of Kiss1 gene expression in the brain of the female mouse. Endocrinology. 2005;146(9):3686-92. doi: 10.1210/en.2005-0488.
49. Hori A, Honda S, Asada M, et al. Metastin suppresses the motility and growth of CHO cells transfected with its receptor. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2001;286:958-63. doi: 10.1006/bbrc.2001.5470.
50. Calley J, Dhillo W. Effects of the hormone kisspeptin on reproductive hormone release in humans. Advances in Biology. 2014;2014:1-10. doi: 10.1155/2014/512650.
51. Lapatto R, Pallais J, Zhang D, et al. Kiss1-/- mice exhibit more variable hypogonadism than Gpr54-/-mice. Endocrinology. 2007;148:4927-36. doi: 10.1210/ en.2007-0078.
52. Hoffman A, Crowley W. Induction of puberty in men by long-term pulsatile administration of low-dose gonadotropin-releasing hormone. The New England Journal of Medicine. 1982;307:1237-41. doi: 10.1056/ NEJM198211113072003.
53. Brailoiu G, Dun S, Ohsawa M, et al. KiSS-1 expression and metastin-like immunoreactivity in the rat brain. The Journal of Comparative Neurology. 2004;481(3):314-29. doi: 10.1002/cne.20350.
54. Smith J, Dungan H, Stoll E, et al. Differential regulation of KiSS-1 mRNA expression by sex steroids in the brain of the male mouse. Endocrinology. 2005;146(7):2976-84. doi: 10.1210/en.2005-0323.
55. Gottsch M, Cunningham M, Smith J, et al. A role for kisspeptins in the regulation of gonadotropin secretion in the mouse. Endocrinology. 2004;145(9):4073-77. doi: 10.1210/en.2004-0431.
56. Thompson E, Patterson M, Murphy K, et al. Central and peripheral administration of kisspeptin-10 stimulates the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Journal of Neuroendocrinology. 2004;16(10):850-8. doi: 10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x.
57. Castellano J, Navarro V, Fernández-Fernández R, et al. Changes in hypothalamic KiSS-1 system and restoration of pubertal activation of the reproductive axis by kisspeptin in undernutrition. Endocrinology. 2005;146(9):3917-25. doi: 10.1210/en.2005-0337.
58. Tovar S, Vázquez M, Navarro V, et al. Effects of single or repeated intravenous administration of kisspeptin upon dynamic LH secretion in conscious male rats. Endocrinology. 2006;147(6):2696-704. doi: 10.1210/en. 2005-1397.
59. Navarro V, Castellano J, Fernandez-Fernandez R, et al. Developmental and hormonally regulated messenger ribonucleic acid expression of KiSS-1 and its putative receptor, GPR54, in rat hypothalamus and potent luteinizing hormone-releasing activity of KiSS-1 pep-tide. Endocrinology. 2004;145:4565-74. doi: 10.1210/ en.2004-0413.
60. Molitch M. Pituitary gland: can prolactinomas be cured medically? Natura Reviews Endocrinology. 2010;6(4):186-8. doi: 10.1038/nrendo.2009.278.
61. Bouchard P, Lagoguey M, Brailly S, Schaison G. Go-nadotropin-releasing hormone pulsatile administration restores luteinizing hormone pulsatility and normal testosterone levels in males with hyperprolactinemia. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1985;60(2):258-62. doi: 10.1210/jcem-60-2-258.
62. Lecomte P, Lecomte C, Lansac J, et al. Pregnancy after intravenous pulsatile gonadotropin-releasing hormone in a hyperprolactinaemic woman resistant to treatment with dopamine agonists. European Journal Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. 1997;74(2):219-21.
63. Grattan D, Jasoni C, Liu X, et al. Prolactin regulation of gonadotropin-releasing hormone neurons to suppress luteinizing hormone secretion in mice. Endocrinology. 2007;148(9):4344-51. doi: 10.1210/en.2007-0403.
64. d'Anglemont de T, Fagg L, Carlton M, Colledge W. Kisspeptin can stimulate gonadotropin-releasing hormone (GnRH) release by a direct action at GnRH nerve terminals. Endocrinology. 2008;149(8):3926-32. doi: 10.1210/en.2007-1487.
65. Smith J, Li Q, Yap K, et al. Kisspeptin is essential for the full preovulatory LH surge and stimulates GnRH release from the isolated ovine median eminence. Endocrinology. 2011;152(3):1001-12. doi: 10.1210/ en.2010-1225.
66. Kokay I, Petersen S, Grattan D. Identification of prolac-tin-sensitive GABA and kisspeptin neurons in regions of the rat hypothalamus involved in the control of fertility. Endocrinology. 2011;152(2):526-35. doi: 10.1210/ en.2010-0668.
67. Sonigo C, Bouilly J, Carré N, et al. Hyperprolac-tinemia-induced ovarian acyclicity is reversed by kisspeptin administration. Journal of Clinical Investigation. 2012;122(10):3791-5. doi: 10.1172/jci63937.
68. Roa J, Castellano J, Navarro V, et al. Kisspeptins and the control of gonadotropin secretion in male and female rodents. Peptides. 2009;30(1):57-66. doi: 10.1016/j.peptides.2008.08.009.
69. Topalglu A, Tello J, Kotan L, et al. Inactivating KISS1 mutation and hypogonadotropic hypogonadism. Obstetrical & Gynecological Survey. 2012;67(6):352-3. doi: 10.1097/ogx.0b013e31825bc1be.
70. Silveira L, Latronico A, Seminara S. Kisspeptin and clinical disorders. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2013;784:187-99. doi: 10.1007/978-1-4614-6199-9_9.
71. Shahab M, Mastronardi C, Seminara S, et al. Increased hypothalamic GPR54 signaling: a potential mechanism for initiation of puberty in primates. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005;102:2129-34. doi: 10.1073/ pnas.0409822102.
72. Palmert M, Boepple P. Variation in the timing of puberty: clinical spectrum and genetic investigation. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2001;86:2364-8. doi: 10.1210/jcem.86.6.7603.
73. Partsch C, Heger S, Sippell W. Management and outcome of central precocious puberty. Clinical Endocrinology. 2002;56:129-48.
74. de Brito V, Latronico A, Arnhold I, Mendonca B. Update on the etiology, diagnosis and therapeutic management of sexual precocity. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia. 2008;52:18-31.
75. Kakarla N, Bradshaw K. Disorders of pubertal development: precocious puberty. Seminars in Reproductive Medicine. 2003;21:339-51. doi: 10.1055/s-2004-815590.
76. de Brito V, Latronico A, Arnhold I, et al. Treatment of gonadotropin dependent precocious puberty due to hypothalamic hamartoma with gonadotropin releasing hormone agonist depot. Archives of Disease Childhood. 1999;80:231-4.
77. de Vries L, Kauschansky A, Shohat M, Phillip M. Familial central precocious puberty suggests autosomal dominant inheritance. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004;89:1794-800. doi: 10.1210/jc.2003-030361.
78. Silveira L, Noel S, Silveira-Neto A, et al. Mutations of the KISS1 gene in disorders of puberty. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2010; 95:2276-80. doi: 10.1210/jc.2009-2421.
79. Bianco S, Vandepas L, Correa-Medina M, et al. KISS1R intracellular trafficking and degradation: effect of the Arg386Pro disease-associated mutation. Endocrinology. 2011;152:1616-26. doi: 10.1210/en.2010-0903.
80. Ko J, Lee H, Hwang J. KISS1 gene analysis in Korean girls with central precocious puberty: a polymorphism, p.P110T, suggested to exert a protective effect. Endocrine Journal. 2010;57:701-9.
81. Tommiska J, Sorensen K, Aksglaede L, et al. LIN28B, LIN28A, KISS1, and KISS1R in idiopathic central precocious puberty. BMC Research Notes. 2011;4:363. doi: 10.1186/1756-0500-4-363.
82. Chan Y, Fenoglio-Simeone K, Paraschos, et al. Central precocious puberty due to hypothalamic hamartomas correlates with anatomic features but not with expression of GnRH, TGFalpha, or KISS1. Hormone Research in Pediatrics. 2010;73:312-9. doi: 10.1159/000308162.
83. Sykiotis G, Plummer L, Hughes V, et al. Oligo-genic basis of isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010;107:15140-4. doi: 10.1073/pnas.1009622107.
84. Bhagavath B, Xu N, Ozata M, et al. KAL1 mutations are not a common cause of idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism in humans. Molecular Human Reproduction. 2007;13:165-70. doi: 10.1093/molehr/gal108.
85. Albuisson J, Pecheux C, Carel J, et al. Kallmann syndrome: 14 novel mutations in KAL1 and FGFR1 (KAL2). Human Mutation. 2005;25:98-9. doi: 10.1002/ humu.9298.
86. Roseweir A, Katz A, Millar R. Kisspeptin-10 inhibits cell migration in vitro via a receptor-GSK3 beta-FAK feedback loop in HTR8SVneo cells. Placenta. 2012;33:408-15. doi: 10.1016/j.placenta.2012.02.001.
87. Lee J, Welch D. Suppression of metastasis in human breast carcinoma MDAMB-435 cells after transfection with the metastasis suppressor gene, KiSS-1. Cancer Research. 1997;57:2384-7.
88. Miele M, Robertson G, Lee J, et al. Metastasis suppressed, but tumorigenicity and local invasiveness unaffected, in the human melanoma cell line MelJuSo after introduction of human chromosomes 1 or 6. Molecular Carcinogenesis. 1996;15:284-99. doi: 10.1002/(SICI)1098-2744(199604)15:4<284::AID-MC6>3.0.C0;2-G.
89. Tenenbaum-Rakover Y, Commenges-Ducos M, Iovane A, et al. Neuroendocrine phenotype analysis in five patients with isolated hypogonadotropic hypogonadism due to a L102P inactivating mutation of GPR54. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92:1137-44. doi: 10.1210/jc.2006-2147.
90. Goodman R, Lehman M, Smith J, et al. Kisspeptin neurons in the arcuate nucleus of the ewe express both dynorphin A and neurokinin B. Endocrinology. 2007;148:5752-60. doi: 10.1210/en.2007-0961.
91. Rance N. Menopause and the human hypothalamus: evidence for the role of kisspeptin/neurokinin B neurons in the regulation of estrogen negative feedback. Peptides. 2009;30(1):111-22. doi: 10.1016/j.peptides. 2008.05.016.
92. Hrabovszky E, Ciofi P, Vida B, et al. The kisspeptin system of the human hypothalamus: sexual dimorphism and relationship with gonadotropin-releasing hormone and neurokinin B neurons. The European Journal of Neuroscience. 2010;31:1984-98. doi: 10.1111/j.1460-9568.2010.07239.x.
93. Topaloglu A, Reimann F, Guclu M, et al.TAC3 and TACR3 mutations in familial hypogonadotropic hypogonadism reveal a key role for Neurokinin B in the central control of reproduction. Nature Genetics. 2009;41:354-8. doi: 10.1038/ng.306.
94. Gianetti E, Tusset C, Noel S, et al.TAC3/TACR3 Mutations Reveal Preferential Activation of Gonadotropin-Releasing Hormone Release by Neurokinin B in Neonatal Life Followed by Reversal in Adulthood. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2010;95(6):2857-67. doi: 10.1210/jc.2009-2320.
95. Yang J, Caligioni C, Chan Y, Seminara S. Uncovering novel reproductive defects in neurokinin B receptor null mice: closing the gap between mice and men. Endocrinology. 2012;153:1498-508. doi: 10.1210/ en.2011-1949.
96. Young J, George J, Tello J, et al. Kisspeptin restores pulsatile LH secretion in patients with Neurokinin B signaling deficiencies: physiological, pathophysiolog-ical and therapeutic implications. Neuroendocrinology. 2013;97(2):193-202. doi: 10.1159/000336376.
97. Couse J, Yates M, Walker V, Korach K. Characterization of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in estrogen receptor (ER) null mice reveals hyper-gonadism and endocrine sex reversal in females lacking ERa but not ERß. Molecular Endocrinology. 2003;17:1039-53. doi: 10.1210/me.2002-0398.
98. Dorling A, Todman M, Korach K, Herbison A. Critical role for estrogen receptor alpha in negative feedback regulation of gonadotropin-releasing hormone mRNA expression in the female mouse. Neuroendocrinology. 2003;78:204-9. doi: 73703.
99. Dellovade T, Merchenthaler I. Estrogen regulation of neurokinin B gene expression in the mouse arcuate nucleus is mediated by estrogen receptor a. Endocrinology. 2004;145:736-42. doi: 10.1210/en.2003-0894.
100. Dungan H, Gottsch M, Zeng H, et al. The role of kisspeptin-GPR54 signaling in the tonic regulation and surge release of gonadotropin-releasing hor-mone/luteinizing hormone. The Journal of Neuroscience. 2007;27:12088-95. doi: 10.1523/JNEUR0-SCI.2748-07.2007.
101. Akinci A, Çetin D, ilhan N. Plasma Kisspeptin levels in girls with premature thelarche. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. 2012;4(2):61-5. doi: 10.4274/jcrpe.615.
102. Diamantopoulos S, Bao Y. Gynecomastia and premature thelarche. A guide for general practitioners. Pediatrics in Review. 2007;28:57-68.
103. Muir A. Precocious puberty. Pediatrics in Review. 2006;27:373-81.
104. Pasquino A, Pucarelli I, Passeri F, et al. Progression of premature thelarche to central precocious puberty. The Journal of Pediatrics. 1995;126:11-4.
105. Sizonenko P. Preadolescent and adolescent endocrinology: physiology and physiopathology. Hormonal changes during abnormal pubertal development. American Journal Disease of Children. 1978;132:797-805.
106. Ilicki A, Prager L, Kauli R, et al. Premature thelarche: natural history and sex hormone secretion in 68 girls. Acta Paediatrica Scandinavica. 1984;73:756-62.
107. Dumic M, Tajic M, Mardesic D, Kalafatic Z. Premature thelarche: a possible adrenal disorder. Archives Disease in Childhood. 1982;57:200-3.
108. Saenz de Rodriguez C, Bongiovanni A, Conde de Borrego L. An epidemic of precocious development in Puerto Rican children. The Journal of Pediat-rics.1985;107:393-6.
109. Stratakis C, Vottero A, Brodie A, et al. The aroma-tase excess syndrome is associated with feminiza-tion of both sexes and autosomal dominant transmission of aberrant P450 aromatase gene transcription. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1998;83:1348-57. doi: 10.1210/jcem.83.4.4697.
110. Belgorosky A, Chaler E, Rivarola M. High serum sex hormone-binding globulin (SHBG) in premature the-larche. Clinical Endocrinology. 1992;37:203-6.
111. Crofton P, Evans N, Wardhaugh B, et al. Evidence for increased ovarian follicular activity in girls with premature thelarche. Clinical Endocrinology. 2005;62:205-9. doi: 10.1111/j.1365-2265.2004.02198.x.
112. Kleinberg D, Barcellos-Hoff M. The pivotal role of insulinlike growth factor-1 in normal mammary development. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2011;40:461-71. doi: 10.1016/j.ecl.2011.06.001.
113. Garcia-Galino D, Pinilla L, Tena-Sempere M. Sex steroids and the control of the Kiss1 system: Developmental roles and major regulatory actions. Journal of Neuroendocrinology. 2011;24:22-33. doi: 10.1111/ j.1365-2826.2011.02230.x.
114. Dhillo W, Chaudhri O, Patterson M, et al. Kiss-peptin-54 stimulates the hypothalamic-pituitary-go-nadal axis in human males. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005;90:6609-15. doi: 10.1210/jc.2005-1468.
115. Seminara S. Metastin and its G protein-coupled receptor, GPR54: critical pathway modulating GnRH secretion. Frontiers in Neuroendocrinology. 2005;26:131-8. doi: 10.1016/j.yfrne.2005.10.001.
116. Kaiser U, Kuohung W. Kiss-1 and GPR54 as new players in gonadotropin regulation and puberty. Endocrine. 2005;26:277-84. doi: 10.1385/ENDO:26:3:277.
117. de Vries L, Shtaif B, Phillip M, Gat-Yablonski G. Kis-speptin serum levels in girls with central precocious puberty. Clinical Endocrinology. 2009;71:524-8. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03575.x.
118. Rhie Y, Lee K, Eun S, et al. Serum kisspeptin levels in Korean girls with central precocious puberty.
