CC BY
98
ИД ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ
Значение карведилола в лечении хронической сердечной недостаточности
Королева А.А.1, Журавков Ю.Л.2
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 2Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Koroleva А.А.1, Zhuravkov YL.2
Belarusian Medical Academy for Post-Graduate Education, Minsk
2Belarusian State Medical University, Minsk
The role of Сarvedilol in the treatment of chronic heart failure
Резюме. Использование p-блокаторов при сердечной недостаточности обсуждалось в течение многих лет. Карведилол блокирует р 1-, р2- и а 1-адренорецепторы, обладает антиоксидантным и антипролиферативным эффектом. По данным многочисленных исследований, карведилол повышал фракцию выброса левого желудочка и уменьшал смертность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Ключевые слова: р-блокаторы, карведилол, хроническая сердечная недостаточность.
Медицинские новости. — 2019. — №2. — С. 47—50. Summary. The use of р -blockers in heart failure has been considereda contradiction formany years. Carvedilol blocks pi-, р2- anda 1-adrenoceptors, and has antioxidant and antiproliferative effects. Carvedilol improved left ventricular ejection fraction and reduced mortality in patients with chronic heart failure in numerous studies. Keywords: p -blockers, Саrvedilol, chronic heart failure. Meditsinskie novosti. - 2019. - N2. - P. 47-50.
Сердечная недостаточность (СН) -это синдром, занимающий особое место в клинической кардиологии. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из самых сложных медицинских проблем в связи с высокой заболеваемостью и летальностью, низким качеством жизни. Несмотря на значительные успехи в лечении острой кардиоваскулярной патологии, отмечается рост числа пациентов с ХСН. Приблизительно 1-2% взрослой популяции в развитых странах имеют ХСН, с преобладанием риска >10% среди пациентов в возрасте старше 70 лет [1].
Эксперты Европейского общества кардиологов (ESC) определяют СН как синдром, при котором пациенты имеют типичные симптомы (одышка, отеки лодыжек, усталость) и признаки (повышенное давление в яремной вене, хрипы в легких, периферические отеки), вызванные нарушением структуры и/или функции сердца, что приводит к уменьшению сердечного выброса и/или повышению внутрисердечного давления в состоянии покоя или во время нагрузки [1].
В связи с многообразием причин, форм и клинических проявлений лечение пациентов с СН представляет собой сложную задачу. За последние десятилетия существенно изменились подходы - сегодня сформулированы достаточно четкие клинические рекомендации по базисным принципам ведения пациентов с СН. Наряду с ингибиторами
АПФ, р-блокаторы показаны всем лицам с симптомной ХСН с низкой фракцией выброса (при отсутствии противопоказаний).
Вопрос применения р-блокаторов при СН долгое время оставался дис-кутабельным из-за отрицательного ино-тропного действия. Но в последующем были расшифрованы дополнительные механизмы действия р-блокаторов, такие как компенсация нейрогормональ-ной активности и влияние на воспаление, что и обеспечило изменение парадигмы.
ХСН развивается как следствие первичного повреждения миокарда (инфаркт, дилатационная кардиомио-патия) или повышение нагрузки на него (артериальная гипертензия, поражение клапанов сердца). В ответ на перегрузку миокарда объемом, давлением или при первичном поражении включаются компенсаторные механизмы, главным из которых является активация нейрогормо-нальных систем - симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС), когда происходит повышенное высвобождение норадреналина, ангио-тензина II, альдостерона. Одним из наиболее ранних нейрогормональных сдвигов у пациентов с СН является активация симпатоадреналовой системы, которая изначально носит компенсаторный характер, потому что:
Р обеспечивает насосную функцию сердца через повышение частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда;
р поддерживает артериальное давление в условиях снижения сердечного выброса, вызывая констрикцию арте-риол;
Р потенцирует веноконстрикцию, обеспечивая венозный возврат и повышение давление наполнения сердца и сердечного выброса по механизму Франка Старлинга.
Но длительная гиперактивация сим-патоадреналовой системы приводит к развитию дезадаптивных процессов -к вазоконстрикции периферических артерий, увеличению пред- и постнагрузки, гипертрофии миокарда левого желудочка, ишемии миокарда, появлению аритмий сердца, гибернации и некрозу кардиомиоцитов, возникновению участков фиброза сердечной мышцы. В результате запускается патологическое ремоделирование левого желудочка, усугубляются проявления ХСН. С другой стороны, происходит активация другой вазоконстрикторной системы - РААС. Симпатоадреналовая система через симпатические нервы вызывает высвобождение ренина, а ангиотензин II стимулирует высвобождение норадреналина и блокирует его обратный захват, что приводит к замыканию своеобразного порочного круга и прогрессированию СН. Стимуляция секреции ренина и ангио-тензина II вызывает снижение почечного кровотока, повышение реабсорбции натрия в почках, к задержке жидкости и формированию отечного синдрома.
Рисунок
«Порочный круг» патогенеза ХСН (адаптировано Goldstein S, Arch Intern. Med. - 2002. -Vol.162. - P.641-646)
Все это усугубляет дефекты тканевого кровотока и еще более активирует нейрогормональные системы, поддерживая «порочный круг» (рисунок). Нейрогор-мональная активация может повреждать сердечную мышцу, способствуя тем самым прогрессированию заболевания.
Эффективность p-блокаторов при лечении ХСН была подтверждена во многочисленных рандомизированных клинических исследованиях - CIBIS II, COPERNICUS, MERIT-HF SENIORS, COMET и др. В CIBIS II, COPERNICUS, MERIT-HF прием в течение 1 года p-блокаторов бисопролола, карведило-ла или метопролола сукцината на фоне стандартной терапии (в том числе ингибиторами АПФ) обусловливал снижение
летальности больных с СН примерно на 34% и уменьшение частоты госпитализаций по поводу прогрессирования СН на 28-36% по сравнению с плацебо. Прием р-блокаторов при ХСН улучшает функцию левого желудочка, качество жизни, снижает риск госпитализации из-за прогрессирования СН, увеличивает выживаемость пациентов (табл. 1).
Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению СН 2016 года, р-блокаторы применяются у всех больных ХСН !!-№ функционального класса и фракцией выброса левого желудочка <40% для снижения риска смерти и повторных госпитализаций вместе с ингибиторами АПФ и антагонистами минералокортикоид-
ных рецепторов (I, А). К положительным свойствам р-адреноблокаторов при ХСН относится способность:
Р уменьшать дисфункцию и смерть кардиомиоцитов как путем некроза, так и апоптоза;
Р сокращать число гибернирующих (находящихся в «спячке») кардиомио-цитов;
Р при длительном применении за счет увеличения зон сокращающегося миокарда улучшать показатели гемодинамики;
Р повышать плотность и аффинность р-адренорецепторов, которые резко снижены у больных ХСН;
Р уменьшать гипертрофию миокарда;
Р снижать ЧСС, что является «зеркалом» успешного применения р-адреноблокаторов у больных ХСН;
Руменьшать степень ишемии миокарда в состоянии покоя, особенно при физической активности;
Р несколько уменьшать частоту желудочковых аритмий;
Р оказывать антифибрилляторное действие, что снижает риск развития внезапной смерти. По способности снижать риск заболеваемости и смерти де-компенсированных больных р-блокаторы даже превосходят ингибиторы АПФ [1].
Для лечения пациентов с ХСН рекомендованы следующие р-адреноблокаторы (табл. 2).
Негативные последствия гиперактивации симпатоадреналовой системы
ШЯП Примеры крупных клинических исследований, доказавших эффективность р-блокаторов при ХСН
Исследование Количество пациентов Исследуемый ß-блокатор Дизайн исследования Результаты исследования
MDC (Waagstein et al., 1993) 383 Metoprolol Вторичная ХСН при ДКМП (ФВ <40%) 34% уменьшение смертности или потребности в трансплантации
MERIT-HF (Hjalmarson et al., 2000) 3991 Metoprolol succinate Умеренная-тяжелая СН (ФВ <40%) NYHA Ш 34% уменьшение всех причин смертности
CIBIS II (CIBIS-II Investigators, 1999) 2647 Bisoprolol Тяжелая СН (ФВ <35%) NYHA !Ш 32% уменьшение риска смерти и госпитализации из-за ХСН
US Carvedilol study (Packer et al., 1996) 1094 Carvedilol Умеренная-тяжелая СН NYHA Ш 65% уменьшение смертности, 38% уменьшение риска смерти и госпитализации из-за сердечнососудистых причин
COPERNICUS (Packer et al., 2002) 2289 Carvedilol Тяжелая СН (ФВ <25%) NYHA !Ш 35% уменьшение риска смерти, 27% уменьшение госпитализаций из-за сердечно-сосудистых причин
CAPRICORN (The CAPRICORN Investigators, 2001) 1959 Carvedilol Пациенты с недавним инфарктом миокарда и дисфункцией ЛЖ (ФВ <40%) 23% уменьшение риска смерти
Примечание: ДКМП - дилатационная кардиомиопатия, ФВ - фракция выброса, ЛЖ - левый желудочек.
Дозировки р-адреноблокаторов, рекомендованные для лечения
Препарат Стартовая доза Терапевтическая доза Максимальная доза
Бисопролол 1,25 мг 1x10 мг 1x10 мг
Метопролола сукцинат замедленного высвобождения 12,5 мг 1x100 мг 1x200 мг
Карведилол 2x3,125 мг 2x25 мг 2x25 мг
Небиволол (старше 70 лет) 1,25 мг 1x10 мг 1x10 мг
максимально проявляются в результате чрезмерной стимуляции р1-рецепторов, поэтому применение р1-селективных р-адреноблокаторов в лечении больных с ХСН вполне обосновано и эффективно. Хотя имеются предположения о том, что использование р-блокаторов с дополнительными свойствами, например, Р1-, р2-, а1-блокатора карведилола, может быть более эффективным за счет дополнительных преимуществ (степень доказательности С) [1].
Карведилол - неселективный р1-, р2-, а1-адреноблокатор, представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стерео-изомеров, каждый из которых обладает одинаковыми а-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. р-адреноблокирующее действие карве-дилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) сте-реоизомером. Карведилол не имеет внутренней симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя р-адренорецепторы, он снижает активность РААС, уменьшая высвобождение ренина. Селективно блокируя а1-адренорецепторы, карведилол снижает общее периферическое сосудистое сопротивление и таким образом уменьшает постнагрузку на сердце и способствует облегчению опорожнения левого желудочка. Более выраженное улучшение сократительной функции левого желудочка по сравнению с другими р-адреноблокаторами объясняется именно этим феноменом [2].
Способностью карведилола блокировать а1-адренорецепторы на мембранах гладкомышечных клеток сосудов и бронхов объясняются и другие его эффекты, которые не встречаются у других р-адреноблокаторов. Карведилол оказывает нефропротективное действие за счет расширения почечных артерий. Блокируя а1-адренорецепторы в почках, карведилол не только увеличивает почечный крово-
ток, но и снижает повышенное давление в почечных клубочках за счет дилатации выносящих клубочковых артерий, а также тормозит реабсорбцию натрия в проксимальных извитых канальцах.
Отсутствие кардиоселективности обычно рассматривается как недостаток р-адреноблокаторов из-за возможного развития нежелательных внекардиальных побочных эффектов. Однако при ХСН ситуация меняется в связи с тем, что количество р1-адренорецепторов в миокарде декомпенсированных больных снижается, а число р2-адренорецепторов практически не изменяется [3]. В итоге обычное соотношение р1/р2-рецепторов в миокарде, равное примерно 85/15, приближается к 60/40, а при тяжелой ХСН - эти различия еще больше. Поэтому изменение соотношения рецепторов приводит к тому, что у больных ХСН блокада р2-адренорецепторов определяет не столько риск развития нежелательных побочных реакций, сколько выраженность клинических эффектов. Кроме того, у декомпенсированных пациентов повышается плотность а-адренорецепторов, что приводит при их блокаде у больных ХСН к более сильному сосудорасширяющему эффекту [3].
Уникальной особенностью карведи-лола является наличие в его молекуле карбазольной группы, которая выступает своеобразной «ловушкой» для свободных радикалов. Доказано, что препарат угнетает индуцируемую свободными радикалами экспрессию апоптоз-индуцирующих белков, таких как Fas-белок, фактор некроза опухоли а. Примечательно, что антиоксидантными свойствами обладает не только молекула карведилола, но и его метаболиты. В экспериментальных работах были получены данные, что в эквивалентных дозировках карведилол существенно превосходит метопролол в отношении последствий ишемического или реперфу-зионного повреждения миокарда (некроз кардиомиоцитов, систолическая дисфунк-
ция левого желудочка, жизнеугрожающие нарушения ритма) в сравнительном исследовании с бисопрололом было показано, что карведилол снижает активность мие-лопероксидазы и угнетает свободно радикальное окисление липидов [2]. Благодаря этим свойствам карведилол оказывает выраженное протективное действие в отношении органов-мишеней. Кроме того, карведилол тормозит секрецию мощного вазоконстриктора - эндотелина [4].
Карведилол тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и улучшает функцию эндотелия, что приводит к замедлению перестройки сосудов и гемодинамическим нарушениям при ХСН. Антипролиферативные и антиоксидантные свойства препарата приводят к усилению антиишемической и антиаритмической активности карве-дилола. К достоинствам карведилола следует отнести отсутствие рефлекторной тахикардии - дополнительного фактора, способствующего повышению потребности миокарда в кислороде [5].
В экспериментальных работах получены данные о том, что карведилол, подавляя процессы оксидативного стресса, оказывает также выраженное противовоспалительное действие, снижая в воспаленных тканях продукцию простагландина Е2, провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли а и интерлейкина 6 [6].
Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липо-протеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП), не повышает содержание триглицеридов, что объясняют его блокирующим действием на а1 -адренорецепторы.
Таким образом, можно выделить следующие фармакодинамические эффекты карведилола:
Р р1-, р2-, а1-адренергическая активность;
Рвазодилатация, являющаяся следствием блокады а1-рецепторов (но при длительном применении ее выраженность невысокая);
Р защитное снижение воздействия метаболитов норадреналина на кардио-миоциты;
Рснижение потребности миокарда в кислороде из-за блокады р-адренорецепторов;
Рдостоверное повышение фракции выброса левого желудочка;
Рурежение частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижение вариабельности ЧСС;
P снижение артериального давления и общего периферического сосудистого сопротивления, и, как следствие, уменьшение нагрузки на миокард;
P повышение ударного объема без влияния на сердечный индекс [4];
Pуменьшение конечно-диастолического и конечно-систолического размера, уменьшение ремоделирования сердца;
P достоверное улучшение функции эндотелия;
P уникальное антиоксидантное действие, влияние на апоптоз, воспаление, как следствие, антипролиферативное действие;
P доказанное улучшение почечного кровотока.
Фармакокинетика карведилола
Карведилол при приеме внутрь быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 1,5 часа после приема, но биодоступность составляет около 25-35% из-за эффекта первого прохождения через печень. Период полувыведения составляет 7-10 часов. При одновременном приеме с пищей замедляется скорость достижения максимальной концентрации, но биодоступность не изменяется. Для препарата характерна высокая липофильность, с белками плазмы крови связывается около 95% карведилола. Метаболизм происходит в печени при участии цитохрома Р450 (изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 и CYP1A2). Метаболиты карведилола (около 60%) секретируются с желчью и выводятся через кишечник.
Эффективность карведилола при ХСН подтверждена в ходе многочисленных исследований. К примеру, первое рандомизированное клиническое исследование использования карведилола при ХСН проводилось в США в 1996 году на 1094 пациентах с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <35%. Применение карведилола в течение 6 месяцев на фоне базисной терапии ингибиторами АПФ и диуретиком приводило к уменьшению летальных исходов на 65% по сравнению с показателями в контрольной группе, в которой к стандартной терапии добавляли плацебо [7]. Больше ни в одном исследовании не было получено таких результатов.
Неселективная блокада при использовании карведилола (целевая доза 25 мг два раза в сутки) была более эффективной по сравнению с селектив-
ной ß1-блокадой на фоне применения метопролола тартрата (целевая доза -50 мг два раза в сутки) у пациентов с умеренной и тяжелой ХСН (3029 человек) в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) [5]. В группе карведилола общая смертность была достоверно ниже по сравнению с таковой в группе метопролола (34% и 40% соответственно, снижение ОР на 17%, р=0,0017). Годичная смертность составляла 8,3% у пациентов, принимавших карведилол, и 10,0% у принимавших метопролола тартрат [5]. В мета-анализе, изучавшем 15 сравнительных исследований карведилола или метопролола и плацебо, показано, что плацебо-корректированное повышение ФВ ЛЖ в группе карведилола составляет 6,5%, а в группе метопроло-ла - 3,8% (р=0,0002). В мета-анализе, изучавшем четыре прямых сравнительных исследования карведилола и метопро-лола, также выявлено более выраженное повышение ФВ ЛЖ по сравнению с исходными значениями в группах карведилола (8,9% и 5,5% соответственно, р=0,009) [3].
В исследовании COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) было продемонстрировано, что по сравнению с плацебо назначение карведилола в дозе 25 мг дважды в сутки вело к достоверному снижению риска общей смертности (на 35%, р=0,0014) и частоты наступления комбинированной конечной точки «смерть + госпитализация по любой причине» (на 24%, р<0,001) у пациентов с тяжелой ХСН (фракция выброса левого желудочка <25%) [8]. В исследовании принимали участие 2289 пациентов. Благотворное действие карведилола было продемонстрировано в подгруппах лиц с наивысшим риском (у пациентов с недавним или рецидивирующим ухудшением функции сердца, а также с наиболее тяжелой ХСН (ФВ ЛЖ <15%)). Более того, клиническая эффективность, выявленная в течение первых 8 недель исследования, сохранялась на протяжении всего наблюдения. Дополнительные анализы результатов исследования COPERNICUS выявили благоприятное действие карве-дилола на другие клинические конечные точки (комбинированная частота смерти и госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, комбинированная частота смерти и госпитализации в связи с ХСН)
у пациентов вне зависимости от расы, наличия сахарного диабета, сочетанного использования спиронолактона [8].
Исследование CAPRICORN, которое проводилось в 17 странах на 1959 пациентах с острым инфарктом миокарда и ФВ ЛЖ <40%, показало, что добавление карведилола к стандартной терапии (нитраты, ингибиторы АПФ, антиагреганты) приводило к уменьшению смертности на 23% по сравнению с плацебо, при этом риск нефатального инфаркта миокарда уменьшался на 41% (2001). В этом же исследовании был доказан положительный эффект карведилола на постинфарктное ремоделирование и снижение частоты нарушений ритма в постинфарктном периоде [9].
Таким образом, нейрогормоны и цитокины, влияющие на дисфункцию левого желудочка и его ремоделирование, являются одним из важных механизмов, ответственных за развитие ХСН. Полученные в большом количестве исследований данные об эффективности и безопасности карведилола дают основание широко применять этот препарат в лечении ХСН.
На фармацевтическом рынке Республики Беларусь представлен препарат Карвелэнд Фармлэнд (СП ООО «Фарм-лэнд»). Достаточный спектр дозировок (6,25 мг 12,5 мг и 25 мг) и таблетированная форма определяет удобство подбора дозы при различных клинических ситуациях и характеризуется умеренной ценой, что обеспечивает доступность лекарственного средства. Высокое качество производства и значительный авторитет компании-производителя обусловливают доверие врачей к этому препарату.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Ponikowski P., Voors A., Anker D.S. и др. // Российский кардиологический журнал. - 2017. - №1. - С.7-81.
2. Напалков Д.А., Сеидова Н.М. // Фарматека. -2010. - №11. - С.18-22.
3. Bristow M. // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol.80, N11A. - 26L-40L.
4. Brehm B.R., Bertsch D., Von Fallois J., Wolf S.C. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2000. - Vol.36, N5. - P.401.
5. Vincenzo Barrese, Maurizio Taglialatela. // Front Physiol. - 2013. - Vol.4. - P.323.
6. Arab H.H., El-Sawalhi M.M. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2013. - Vol.268, N2. - P.241-248.
7. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N., et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol.334. - P.1349-1355.
8. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B., et al. // Circulation. - 2002. - Vol.106. - P.2194-2199.
9. The CAPRICORN Investigators // Lancet. -2001. - Vol.357. - P.1385-1390.
Поступила 28.11.2018 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
