CC BY
38
Сахин В. Т.1, Крюков Е. В.2, Рукавицын О. А.2
1 ФГКУ «1586 Военный клинический госпиталь» МО РФ,ул. Маштакова д. 4, Московская область, г. Подольск, Российская Федерация, 142110
2 ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь имени Н. Н. Бурденко» МО РФ, госпитальная площадь д. 3, г. Москва, Российская Федерация, 105229
ЗНАЧЕНИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНА 6 В ПАТОГЕНЕЗЕ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ
Sakhin V. T.1, Kryukov E. V.2, Rukavitsyn O. A.2
1 1586 military hospital of the Ministry of Defense of Russia, Podolsk Russian Federation
2 Main Military Hospital n.a. N. Burdenko
THE SIGNIFICANCE OF INTERLEUKIN6 IN THE PATHOGENESIS OF ANEMIA IN PATIENTS WITH SOLID TUMORS AND THE POSSIBILITY OF THERAPEUTIC CORRECTION
Резюме. В статье предствлены результаты экспериментальных и клинических исследований, в которых изучалось значение и механизм действия интерлейкина 6 на развитие анемии у больных злокачественными опухолями. Показано, что интерлейкин 6 стимулирует экспрессию регулятора обмена железа, белка гепцидина, с последующей индукцией преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3. Приведены результаты исследований, в которых установлено, что интерлей-кин 6 стимулирует рост опухоли посредством ингибирования апоптоза и индуцирования ангиогенеза опухоли, а также участвует в развитии и прогрессировании раковой кахексии и активирует синтез белков острой фазы. Представлены результаты экспериментальных и клинических исследований, в которых показана возможность применения антител к рецептору интерлейкина 6 с целью коррекции анемии, вызванной злокачественной опухолью. Установлено, что назначение антител к рецептору интерлейкина 6 у больных раком и анемией способствует увеличению уровня гемоглобина, эритроцитов, а также уменьшению симптомов основного заболевания. Схожий эффект продемонстрирован после применения этой группы препаратов у пациентов с раковой кахексией. Представлены собственные результаты сравнительного анализа концентрации интерлейкина 6 у пациентов со злокачественными опухолями с анемией и без неё. У пациентов с анемией установлено более высокое содержание ин-терлейкина 6 (р < 0,05). Представлены результаты корреляционного анализа между
Abstract. The article presents the results of experimental and clinical studies in which the significance and mechanism of the action of in-terleukin 6 on the development of anemia in patients with malignant tumors was studied. In-terleukin 6 has been shown to stimulate the expression of the iron metabolism regulator, hepci-din protein by binding and subsequent activation of the signal converter and transcriptional activator 3. Results of studies show that interleukin 6 stimulates tumor growth by inhibiting apop-tosis and inducing angiogenesis of the tumor in the development and progression of cancer ca-chexia, and induces the synthesis of acute phase proteins. The results of experimental and clinical studies in which the possibility of using anti-IL-6 receptor antibody for the purpose of correcting anemia caused by a malignant tumor is shown. It has been established that the appointment of anti-IL-6 receptor antibody in patients with cancer and anemia contributes to an increase in the level of hemoglobin, erythrocytes, as well as a decrease in the symptoms of the underlying disease. A similar effect was demonstrated after the use of this group of drugs in patients with cancer cachexia. Presented are the results of a comparative analysis of the concentration of interleukin 6 in cancer patients with anemia and without it. In patients with anemia, a higher interleukin-6 content was established (p < 0.05). The results of the correlation analysis between the level of interleukin 6 and hemogram parameters are presented. For this cytokine, relationships with levels of erythrocytes, hemoglobin, hematocrit, and leukocytes have been revealed. Based on the results of the review and own research, the im-
уровнем интерлейкина 6 и показателями гемограммы. Выявлены взаимосвязи с уровнями эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитов. Таким образом, по результатам собственных и литературных данных, установлено важное значение интерлейкина 6 для развития не только анемии, но и раковой кахексии, роста опухоли. Продемонстрирована возможность коррекции анемии антителами к рецептору интерлейкина 6. Предложена рабочая версия классификации анемии хронических заболеваний на основании ведущего патогенетического фактора.
Ключевые слова: злокачественные новообразования, раковая кахексия, анемия, обмен железа, гепцидин, провоспалительные цитокины, интерлейкин 6, антитела к рецептору интерлейкина 6.
portance of interleukin 6 in the development of not only anemia, but also cancer cachexia, tumor growth has been established. The possibility of correction of anemia by anti-IL-6 receptor antibody has been demonstrated. A working version of the classification of anemia of chronic diseases based on the leading pathogenetic factor has been proposed.
Key words: malignant neoplasms, cancer ca-chexia, anemia, iron metabolism, hepcidin, proin-flammatory cytokines, interleukin 6, anti-IL-6 receptor antibody.
Анемия у больных со злокачественными новообразованиями и роль интерлейкина 6 в её патогенезе
Помимо инфекционных осложнений [1] у значительного числа пациентов с солидными злокачественными опухолями на момент первичной диагностики, а также в ходе проведения химиотерапии диагностируется анемия, которая ухудшает качество жизни и ассоциируется с более слабым ответом на проводимое лечение и неблагоприятным прогнозом [2, 3]. Значительное количество больных раком нуждаются в коррекции анемии [4]. Важнейшим компонентом гема и, следовательно, гемоглобина является железо. Для созревания эритроцитов необходима своевременная доставка железа в эритроид-ные клетки-предшественники. Синтезируемый печенью гормон гепцидин является основным циркулирующим в крови регулятором всасывания железа и распределения его в тканях [5]. Гепцидин контролирует основные пути поступления железа в плазму, вызывая деградацию белка ферропортина, транспортёра железа в энтероцитах, утилизацию железа макрофагами и стимуляцию высвобождения железа, хранящегося в гепато-цитах [5]. Секреция гепцидина регулируется запасами железа, уровнем оксигенации и воспалительными сигналами. Ключевым фактором, стимулирующим производство гепци-дина, является интерлейкин 6 (ИЛ-6). ИЛ-6
стимулирует экспрессию гепцидина посредством связывания и последующей активации преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 ^ТАТ3) [6]. В исследованиях на свежевыделенной клеточной культуре гепатоцитов и в клетках гепатомы HepG2 показано, что ИЛ-6 увеличивает экспрессию матричной РНК гепцидина [7]. У мышей с иммунодефицитом и привитой гепцидин-проду-цирующей опухолью показано развитие тяжёлой анемии. Несмотря на богатую железом диету, у этой линии мышей в сравнении с мышами без гепцидин-продуцируюшей опухоли отмечалась более низкая концентрация сывороточного железа и более высокая концентрация железа в гепатоцитах [8].
Влияние ИЛ-6 на развитие
и прогрессирование опухоли
Длительное время обсуждается взаимосвязь между воспалением и канцерогенезом, при этом появляется все больше сообщений о значении ИЛ-6 в онкогенезе. Показано что ИЛ-6 синтезируется опухоль-ассоциирован-ными макрофагами и способствует прогрес-сированию роста опухоли. Опухоль-ассоци-ированные макрофаги являются основным вспомогательным компонентом злокачественной опухоли и обладают множеством функций, которые облегчают её рост. Наличие большого числа этих клеток ассоцииру-
ется с плохим прогнозом у больных раком [9]. ИЛ-6 участвует в дифференцировке супрес-сорных клеток миелоидного происхождения, которые могут иметь важнейшее значение в воспалительных процессах внутри опухоли [10]. ИЛ-6 стимулирует рост опухоли посредством ингибирования апоптоза и индуцирования ангиогенеза опухоли [11]. Показана дизрегуляция в производстве ИЛ-6 при многих онкологических заболеваниях, которая играет важную роль в пролиферации, миграции и адгезии опухоли [12]. ИЛ-6-JAK-STAT сигнальный путь имеет важное значение при различных видах злокачественных новообразований, в частности, при таких, как рак молочной железы, толстой кишки, лёгких, яичников, предстательной железы и множественная миелома [13]. Показано участие ИЛ-6 в индуцировании злокачественных фенотипов в Notch-3-экспрессирующих стволовых клетках как при раке молочной железы, так и в нормальных молочных железах. In vitro доказан более высокий уровень экспрессии ИЛ-6 в человеческих первичных маммос-ферах при инвазивном раке молочной железы в сравнении с нормальными молочными железами. В экспериментальных исследованиях установлено, что аутокринно синтезируемый ИЛ-6 способствует росту маммосфер и сфероидов, полученных на основе клеточной линии MCF-7, и индуцирует резистентный к гипоксии инвазивный фенотип [14]. В исследовании Kim S.Y. et al, 2013 г. установлено большое значение ИЛ-6^АК1^ТЛТ3 сигнального пути в преобразовании нераковых стволовых клеток в раковые посредством регуляции экспрессии гена OCT-4, участвующего в самообновлении недифференцированных эмбриональных стволовых клеток [15]. Помимо активности в системном воспалительном ответе установлено значение ИЛ-6 в качестве регулятора метаболизма тканей и индуктора развития раковой кахексии посредством изменения обмена липидов и белков. Эти свойства ИЛ-6 актуальны в связи с тем, что раковая кахексия и её последствия способствуют развитию летального исхода у 30% больных раком. Повышенная экспрессия ИЛ-6 ассоциируется с ингибированием биосинтеза липидов адипоцитами, мышечной атрофией и усилением катаболизма мышечных белков [16]. KurodaK. et al в 2007 г. показали непосредственное влияние ИЛ-6 на развитие кахексии у больных со злокаче-
ственными новообразованиями предстательной железы [17]. Из-за малой молекулярной массы ИЛ-6 может быстро диффундировать в клетки и ткани и в большой концентрации находиться в микроокружении опухоли. Показана повышенная экспрессия ИЛ-6 в эпителии и строме опухоли почки и низкая экспрессия в окружающей опухоль нормальной ткани [18]. Установлен высокий уровень ИЛ-6 и других провоспалительных цитокинов в микроокружении карциномы поджелудочной железы [19]. ИЛ-6 регулирует остро-фазовый ответ, индуцируя синтез гепатоцитами С-реактивного белка. Показана положительная корреляция между концентрацией ИЛ-6 и С-реактивного белка у пациентов со злокачественными новообразованиями головного мозга, почек, лёгких, прямой и толстой кишки [20]. Таким образом, показано что ИЛ-6, кроме влияния на анемию, способствует росту злокачественной опухоли, развитию кахексии, синтезу белков острой фазы. Все это является основанием для разработки ИЛ-6 таргетной противоопухолевой терапии, направленной на блокирование действия этого цитокина.
Механизм действия интерлейкина-6
Человеческий интерлейкин 6 (ИЛ-6) представляет из себя гликопротеин массой 26 килодальтон (кДа), состоящий из 184 аминокислот. Первоначально идентифицирован в 1986 г. как регулятор дифференцировки В-клеток [21]. Синтезируется многими клетками, включая моноциты, макрофаги, лимфоциты, фибробласты, кератиноциты, эн-дотелиальные клетки, а также некоторыми опухолевыми клетками [22]. Рецептор ИЛ-6 (ИЛ-6R, CD126) представлен двумя формами, мембраносвязанной и растворимой. Транс-мембраный ИЛ-6 R синтезируется в лейкоцитах и гепатоцитах, представляет собой протеин массой 80 кДа, состоящий из ИЛ-6-связывающего участка и короткого цито-плазматического домена. После связывания с ИЛ-6, комплекс ИЛ-6/ИЛ-6R связывается с трансмембранным гликопротеином gp130. Gp130 — это сигнальная субъединица функционального комплекса ИЛ-6R, относящегося к семейству цитокиновых рецепторов I типа [23]. В отличие от ИЛ-6^ gp130 более широко экспрессируется и участвует в передаче
сигнала других цитокинов, таких как ИЛ-11, ИЛ-27, ИЛ-31, кардиотрофин-1 (CTF-1), кар-диотрофин-подобный цитокин (CLC), цили-арного нейротрофического фактора (CNTF), онкостатина М, лейкемия-индуцирующего фактора [24]. ИЛ-6 через ИЛ-6R и gp130 активирует тирозинкиназы JAK1, JAK2 и TYK2, что приводит к фосфорилированию преобразователей сигнала и активаторов транскрипции 1 и 3 (STAT1 и STAT3). STAT3 является важным регулятором для ряда антиапоптозных генов, и его активность связана с ростом опухоли, её выживанием, ангиогенезом и метастази-рованием [25]. STAT3 не является ИЛ-6 специфичным и активируется всеми цитокинами, связанными с gp130 и JAK1/2 [26]. Модуляция и блокирование JAK/STAT3 сигнального пути осуществляется супрессором цитокиновой сигнализации (SOCS) и белком ингибитором, активированного STAT (PINS). Кроме JAK/ STAT3, ИЛ-6 активирует RAS-MAPK и PI3K-AKT сигнальные пути, которые также опосредуют его участие в росте и ангиогенезе опухоли [27].
Результаты лабораторных и экспериментальных исследований по изучению ИЛ-6 таргетной терапии с целью коррекции анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями
С учётом выявленного плейотропного влияния ИЛ-6 в процессе онкогенеза и развития анемии у больных раком, появляется все больше экспериментальных и клинических исследований, в которых изучается эффективность блокирования действия этого цитокина, то есть таргетной терапии. Перспективной группой препаратов для реализации этих задач являются человеческие моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6. Mori K. et al. в 2009 г. изучали на мышиной модели анемию, индуцированную путём инъекции опухолевого клона ИЛ-6-продуцирующего человеческого рака лёгкого (LC-06-JCK) [28]. В результате исследования установлено, что у мышей с опухолевым клоном в сравнении с группой контроля увеличивалась концентрация сывороточного ИЛ-6 и уменьшался уровень гемоглобина. После начала лечения крысиными антителами к мышиному рецептору ИЛ-6 (MR-16-1) у особей с опухолевым клоном уровень гемоглобина восстанавливался. В 2016 г. Noguchi-Sasaki
M. et al. в экспериментальном исследовании на мышах с опухолевым клоном LC-06-JCK и анемией установили, что использование MR-16-1 приводило не только к уменьшению повышенного уровня гепцидина, но и к уменьшению симптомов рака [29]. На здоровых добровольцах показано, что назначение человеческого рекомбинантного ИЛ-6 приводит к увеличению концентрации гепцидина в моче и уменьшению концентрации сывороточного железа [30]. В исследовании у пациентов с болезнью Кастельмана продемонстрировано, что назначение тоцилизумаба, моноклонального антитела к рецептору ИЛ-6, приводило к быстрому уменьшению сывороточной концентрации гепцидина [31]. В исследовании Song S. N. et al. (2010 г.) проводилось лечение тоцилизумабом пациентов c болезнью Кастельмана, имевших анемию. Установлено, что назначение тоцили-зумаба приводило не только к уменьшению концентрации гепцидина, но и к нормализации уровня гемоглобина, сывороточного железа, эритроцитов, ферритина, среднего объёма эритроцитов [32]. Показано влияние тоцили-зумаба на коррекцию раковой кахексии, вызванной гиперэкспессией ИЛ-6 у больных раком лёгкого, а также на их продолжительность жизни [33]. HirataH. et al. в исследовании 2013 г. на двух пациентах с раковой кахексией продемонстрировали, что назначение тоцили-зумаба приводило к улучшению соматического статуса, и увеличению уровня эритроцитов и гемоглобина [34]. Все представленные выше результаты могут указывать на то, что ИЛ-6 и гепцидин могут являться значимыми терапевтическими целями для коррекции анемии у пациентов со злокачествеными новообразованиями. Результаты этих исследований свидетельствуют о возможности терапевтического воздействия на сигнальные пути ИЛ-6 для коррекции анемии у онкобольных, а также на другие симптомы основного заболевания.
Результаты исследования уровня ИЛ-6
у пациентов с солидными опухолями и его взаимосвязь с показателями гемограммы (результаты собственных исследований)
Для исследования значения ИЛ-6 в гене-зе анемии у пациентов с солидными опухолями нами обследованы 42 пациента. Они разделены на две группы: пациенты с ане-
мией — 24 (19 мужчин, 5 женщин, средний возраст 67,7±10 лет), и пациенты без анемии—18 (15 мужчин, 3 женщины, средний возраст 65,7±14 лет). Группа пациентов с анемией представлена следующей патологией: 6 пациентов с раком желудка (4 — IV стадия,
1 — III стадия, 1 — II стадия), 1 — с раком двенадцатиперстной кишки III стадии, 1 — с ме-ланомой кожи IV стадии, 5 — с раком толстой кишки (3 — IV стадия, 2 — III стадия), 4 — с раком молочной железы (2 — IV стадия,
2 — III стадия), 2 — с раком яичников III стадии. Группа пациентов без анемии представлена следующей патологией: 5 — пациентов с раком толстой кишки (3 — III стадия, 2 — II стадия), 4 — с раком желудка (1 — IV стадия, 2 — III стадия, 1 — II стадия), 4 — с раком прямой кишки (3 — III стадия, 1 — II стадия), 2 — без выявленного первичного источника IV стадии, 3 — с раком молочной железы (2 — III стадия, 1 — II стадия). Из 42 пациентов у 31 рак диагностирован впервые, у 7 пациентов верифицирован рецидив онкологического заболевания после комбинированного лечения (хирургическое лечение и полихимиотерапия), у 4 пациентов — рецидив онкологического заболевания после проведённого хирургического лечения.
Всем пациентам определяли в периферической крови концентрации эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, тромбоцитов, и эритроцитарные индексы (MCV—средний объём эритроцита, MCH — среднее содержание гемоглобина в эритроците, MCHC — средняя концентрация гемоглобина в эритроците, HCT — гематокрит). Исследование уровня ИЛ-6 выполнялось методом иммунофер-ментного анализа на полуавтоматическом анализаторе Stat Fax 2100 (производитель Awareness Technology Inc., США). Для исследуемых показателей рассчитывали среднее (M) и межквартильный интервал (LQ-UQ). Достоверность различий между изучаемыми выборками определяли с помощью U-критерия Манна — Уитни. Различия считали достоверными при статистической значимости (р) в рассматриваемых выборках менее 0,05. Для оценки взаимосвязи между двумя переменными использовали корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Спирмена (r). Статистически значимым отличием коэффициента r от 0 признавали уровень p < 0,05. Статистическая обработка выполнялась в программе StatSoft Statistica 10.
Пациенты с анемией в сравнении с пациентами без анемии имели статистически значимо более низкий уровень гемоглобина (97,1(86-109) и 134,4(124-149), г/л), эритроцитов (3,7(3,1-4,4) и 4,5(4,1-4,9), х1012/л), HCT (30,5(27,2-33,6) и 38,6(36,1-42,3),%) и MCHC (314,4(295-330) и 348(343-355), г/л, соответственно). Уровни лейкоцитов, тромбоцитов, MCV и MCH в исследуемых группах не имели статистически значимых различий (p > 0,05). Пациенты с анемией в сравнении с контрольной группой имели более высокий уровень ИЛ-6 (21,5(1,5-65,2) и 3,4(0-9,4), пг/мл, соответственно) (p < 0,05). Между ИЛ-6 и уровнями тромбоцитов, MCV, MCH, MCHC установлены слабые корреляционные связи (r<0,3). В тоже время, для ИЛ-6 показаны отрицательные корреляционные связи умеренной силы с уровнями эритроцитов (r = -0,58), гемоглобина (r = -0,57), HCT (r = -0,52), и прямая корреляционная связь — с уровнем лейкоцитов (r = 0,42). Таким образом, по результатам исследования установлено, что у пациентов с анемией отмечается более высокий уровень ИЛ-6 в сравнении с контрольной группой. Наличие корреляционных связей между ИЛ-6 и эритроцитами, гемоглобином, гематокритом также свидетельствует в пользу его участия в патогенезе анемии у этой группы больных.
На основании представленных литературных данных и результатов выполненного исследования нами предлагается рабочий вариант классификации анемии хронических заболеваний (АХЗ) на основании выделения основного патогенетического фактора анемии:
1. АХЗ с преимущественным дефицитом железа
2. АХЗ с нарушениями регуляторных механизмов эритропоэза
3. АХЗ с недостаточной продукцией эри-тропоэтина
Повышенная концентрация ИЛ-6 у больных со злокачественными новообразованиями и анемией позволяет отнести этот частный случай АХЗ к группе с нарушением регуляторных механизмов эритропоэза.
Заключение. На сегодняшний день получено достаточно доказательств большого значения ИЛ-6 для развития анемии у больных со злокачественными новообразованиями. Также установлено, что этот цитокин способствует росту опухоли и прогрессирова-
нию раковой кахексии. Такое плейотропное участие ИЛ-6 в онкогенезе обусловливает поиск возможностей терапевтической блокады его сигнального пути. Появляется все больше экспериментальных и клинических исследований, в которых исследуется возможность применения антител к рецептору ИЛ-6 с целью коррекции анемии у этой группы больных и устранения других эффектов этого
цитокина. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Предлагаемая классификация в дальнейшем позволит упростить подход к индивидуальному лечению АХЗ. Требуются дальнейшие исследования как для уточнения патогенеза и классификации АХЗ, так и для повышения эффективности её терапевтической коррекции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Крюков Е. В., Поп В. П., Рукавицын О. А. Хроническая инфекция, вызванная вирусами гепатитов С и В. В кн.: Гематология: национальное руководство. Под ред. О. А.Рукавицына.— М.: ГЭОТАР — Медиа, 2017. С. 596-604.
2. Гематология: национальное руководство. Под ред. О. А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 143-149.
3. Стуклов Н. И., Митченкова А. А. Анемия и дефицит железа. Глобальные проблемы и алгоритмы решений, 2018; Терапия, № 6 (24). С. 147-155.
4. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. European Journal of Cancer. 2004;40(15):2293-306. doi:10.1016/j.ejca.2004.06.019.
5. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochimica et Biophysica Acta. 2012;1823:1434-1443. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.01.014.
6. Wrighting DM, Andrews NC. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT3. Blood. 2006;108(9):3204-9. doi:10.1182/blood-2006-06-027631.
7. Fein E, Merle U, Ehehalt R, et al. Regulation of hepcidin in HepG2 and RINm5F cells. Peptides. 2007;28(5):951-7. doi:10.1016/j.peptides.2007.01.016.
8. Rivera S, Liu L, Nemeth E, et al. Hepcidin excess induces the sequestration of iron and exacerbates tumor-associated anemia. Blood. 2005;105(4):1797-802. doi:10.1182/blood-2004-08-3375.
9. Pollard JW. Tumour-educated macrophages promote tumour progression and metastasis. Nature Reviews Cancer. 2004;4:71-78. doi: 10.1038/nrc1256.
10. Gabrilovich DI, Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nature Reviews Immunology. 2009;9:162-174. doi: 10.1038/nri2506.
11. Naugler WE, Karin M. The wolf in sheep's clothing: the role of interleukin-6 in immunity, inflammation and cancer. Trends in Molecular Medicine. 2008;14:109-119. doi: 10.1016/j.molmed.2007.12.007.
12. Santer FR, Malinowska K, Culig Z, et al. Interleukin-6 trans-signalling differentially regulates proliferation, migration, adhesion and maspin expression in human prostate cancer cells. Endocrine-related Cancer. 2010;17:241-253. doi: 10.1677/ERC-09-0200.
13. Grivennikov S, Karin M. Autocrine IL-6 signaling: a key event in tumorigenesis? Cancer Cell. 2008;13:7-9. doi: 10.1016/j.ccr.2007.12.020.
14. Sansone P, Storci G, Tavolari S, et al. IL-6 triggers malignant features in mammospheres from human ductal breast carcinoma and normal mammary gland. Journal of Clinical Investigation. 2007;117(12):3988-4002. doi: 10.1172/JCI32533.
15. Kim SY, Kang JW, Song X, et al. Role of the IL-6-JAK1-STAT3-Oct-4 pathway in the conversion of non-stem cancer cells into cancer stem-like cells. Cell Signal. 2013;25(4): 961-969. doi: 10.1016/j.cellsig.2013.01.007.
16. Barton BE. IL-6-like cytokines and cancer cachexia: consequences of chronic inflammation. Immunologic Research. 2001;23:41-58. doi: 10.1385/IR:23:1:41.
17. Kuroda K, Nakashima J, Kanao K, et al. Interleukin 6 is associated with cachexia in patients with prostate cancer. Urology. 2007;69:113-117. doi: 10.1016/j.urology.2006.09.039.
18. Cardillo MR, Ippoliti F. Interleukin-6, interleukin-10 and heat shock protein-90 expression in renal epithelial neoplasias and surrounding normal-appearing renal parenchyma. International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 2007:20:37-46. doi: 10.1177/039463200702000105.
19. Bellone G, Smirne C, Mauri FA, et al. Cytokine expression profile in human pancreatic carcinoma cells and in surgical specimens: implications for survival. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2006;55:684-698. doi: 10.1007/s00262-005-0047-0.
20. Miki C, Konishi N, Ojima E, et al. C-reactive protein as a prognostic variable that reflects uncontrolled up-regulation of the IL-1-IL-6 network system in colorectal carcinoma. Digestive Diseases and Sciences. 2004;49:970-976.
21. Kishimoto T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine. Arthritis Research & Therapy. 2006:8(Suppl. 2): S2. doi: 10.1186/ar1916.
22. Lotz M. Interleukin-6: a comprehensive review. Cancer Treatment and Research. 1995;80: 209-233.
23. Kishimoto T, Akira S, TagaT. Interleukin-6 and its receptor: a paradigm forcytokines. Science. 1992;258:593-597.
24. Heinrich PC, Behrmann I, Haan S, et al. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation. Biochemical Journal. 2003;374:1-20. doi: 10.1042/BJ20030407.
25. Yu H, Pardoll D, Jove R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nature Reviews Cancer. 2009:9(11):798-809. doi: 10.1038/nrc2734.
26. Akira S. IL-6-regulated transcription factors. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 1997;29(12):1401-1418.
27. Ara T, Declerck YA. Interleukin-6 in bone metastasis and cancer progression. European Journal of Cancer. 2010;46(7);1223-1231. doi: 10.1016/j.ejca.2010.02.026.
28. Mori K, Fujimoto-Ouchi K, Onuma E, et al. Novel models of cancer-related anemia in mice inoculated with IL-6-producing tumor cells. Biomedical Research. 2009;30(1):47-51.
29. Noguchi-Sasaki M, Sasaki Y, Shimonaka Y, et al. Treatment with anti-IL-6 receptor antibody prevented increase in serum hepcidin levels and improved anemia in mice inoculated with IL-6-producing lung carcinoma cells. BMC Cancer. 2016;16:270. doi: 10.1186/s12885-016-2305-2.
30. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest. 2004;113(9):1271-6. doi:10. 1172/jci20945.
31. Kawabata H, Tomosugi N, Kanda J, et al. Anti-interleukin 6 receptor antibody tocilizumab reduces the level of serum hepcidin in patients with multicentric Castleman's disease. Haematologica. 2007;92(6):857-8.
32. Song SN, Tomosugi N, Kawabata H, et al. Down-regulation of hepcidin resulting from long-term treatment with an anti-IL-6 receptor antibody (tocilizumab) improves anemia of inflammation in multicentric Castleman disease. Blood. 2010;116(18):3627-34. doi:10.1182/blood-2010-03-271791.
33. Ando K, Takahashi F, Motojima S, et al. Possible role for tocilizumab, an anti-interleukin-6 receptor antibody, in treating cancer cachexia. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(6): e69-72. doi:10.1200/jco. 2012.44.2020.
34. Hirata H, Tetsumoto S, Kijima T, et al. Favorable responses to tocilizumab in two patients with cancer-related cachexia. J Pain Symptom Manage. 2013;46(2): e9-13. doi:10.1016/j. jpainsymman.2013.01.009.
