CC BY
14
УДК 615.85:616.127-005.8
ЗНАЧЕНИЕ ХЕМОКИНОВОГО ЗВЕНА В ТЕЧЕНИИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА
В.И.Мазуров. В.И.Шальнев
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава, Россия
THE ROLE OF CHEMOKINE LINK IN ACUTE CORONARY SYNDROME SETTING
V.I.Mazurov. V.I.Shalnev Medical Academy of Postgraduate Studies, Saint-Petersburg
© В.И.Мазуров, В.И.Шальнев, 210 г.
В статье анализируются содержание и динамические изменения интерлейкина-8 в плазме периферической крови у больных острым коронарным синдромом в различные сроки заболевания. Выявлено значительное повышение содержания данного цитокина в остром периоде ОКС, наиболее отчетливо и продолжительно выраженное при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Через 6 месяцев отмечено значительное снижение уровня ИЛ-8 по отношению к острой фазе заболевания, достоверно более низкая средняя концентрация ИЛ-8 отмечена в группе больных, получавших терапию статинами с первых суток заболевания
Ключевые слова: острый коронарный синдром, атеротромбоз, воспаление.
The article highlights the dynamic changes of interleukin-8 level in blood plasma in broad spectrum of patients with acute coronary syndrome. The study revealed the highest level of IL-8 in the first two weeks of ACS in patients with massive acute myocardial infarction and complicated course of disease. After 6 months follow-up period the plasma levels of IL-8 declined in all groups of patients, more significantly in group of patients receiving statin therapy.
Key words: acute coronary syndrome, atherothrombosis, inflammation.
Исследования последних лет позволили сформировать новую концепцию патогенеза атеросклеротического поражения сосудов и его финальной стадии — атеротромбоза как иммуновоспалительного процесса [1-3]. Важным компонентом этого процесса является цитокиновая система. Активация цитокинового каскада играет важную роль в формировании атеромы, дестабилизации атеросклеротической бляшки, атеротромбозе, постишемической регенерации и ремоделировании миокарда [1-4].
Роль цитокиновой системы в патогенезе острого коронарного синдрома интенсивно изучается в последние годы, однако значение большинства компонентов этого звена воспаления изучено недостаточно.
Целью данного исследования было изучение динамики содержания интерлейкина-8 в плазме крови в различные сроки острого коронарного синдрома, связи содержания ИЛ-8 с клиническим течением и клинической формой данного синдрома.
Материалы и методы. Обследовано 156 больных с острым коронарным синдромом. Критериями включения в исследование были признаки острого коронарного синдрома по определению ВНОК, приведенные в национальных рекомендациях по диагностике и лечению острого коронарного синдрома [5]. У 68 больных диагностирован ОИМ с подъемом сегмента SТ, у 88 больных ОИМ без подъема сегмента SТ и нестабильная стенокардия.
В исследование не включались больные старше 75 лет, имевшие длительность болевого синдрома более 48 часов от начала появления симптомов, перене-
сшие в течение одного месяца перед госпитализацией или имевшие на момент госпитализации воспалительные заболевания, имевшие хронические паренхиматозные заболевания печени или выраженную гепа-томегалию, больные с выраженной левожелудочковой недостаточностью в дебюте заболевания (Ш-1У классы по классификации ЮШр, то есть признаки развивающегося отека легких или кардиогенного шока), перенесшие сердечно-легочную реанимацию в связи с остановкой сердца или электроимпульсную терапию в связи с угрожающими жизни нарушениями сердечного ритма в дебюте заболевания.
Интерлейкин-8 определяли мультиплексным методом в первые 24 часа, на 14-е сутки и через 6 месяцев после развития ОКС на анализаторе «Вю-Р1ех» (США). Помимо ИЛ-8, определяли широкий спектр ТЬ-1 и ТЬ-2 цитокинов (не анализируются в данном сообщении). Оценка клинического течения проводилась в течение 12 месяцев от момента госпитализации по комбинированной конечной точке исследования, включавшей развитие ранней постинфарктной стенокардии, повторного ИМ, госпитализации в связи с ОКС, развития сердечной недостаточности и смерти от ИБС. На основании анализа клинического течения были выделены группы больных с осложненным течением, у которых отмечалось достижение конечной точки исследования, и группа больных с неосложненным течением. В группу с осложненным течением включено 59 больных, с неосложненным — 97. Также анализировалось содержание и динамика ИЛ-6 у больных с различными формами ОКС (ОКС ПБТ, ОКС БПБТ)
и динамика ИЛ-6 у больных, получавших терапию ста-тинами (симвастатин в дозе 40 мг/сут или аторваста-тин в дозе 80 мг/сут) с первого дня госпитализации и у больных, не получавших статины в стационаре, выделенных в соответствующие подгруппы.
болевания выявлены различия в динамике и уровне ИЛ-8 (табл. 1).
Исходные средние значения ИЛ-8 были выше в подгруппе больных с осложненным течением, составив соответственно 6,25±2,72 и 4,66±3,52 пкг/мл, раз-
Таблица 1
Динамика содержания ИЛ-8 у больных с осложненным и неосложненным течением заболевания
Периоды исследования ИЛ-8 Неосложненное течение Осложненное течение Р
N M±SD пкг/мл N M±SD пкг/мл
При поступлении 97 4,66+3,52 59 6,25+2,72 <0,01
Через 14 суток 95 6,16+3,48 55 8,42+4,22 <0,001
Через 6 месяцев 94 2,71+1,33 51 3,85+1,42 <0,001
Статистическая обработка: Все количественные данные представлены как М±5. Для оценки нормальности распределения данных использовали критерий Колмогорова — Смирнова. При ненормальном распределении данных они подвергались лог-трансформации. При сопоставлении количественных данных использован t-критерий Стьюдента и модуль ANOVA для повторных измерений. Для сравнения категориальных данных использовался критерий %2. Достоверным считалось различие при значении р<0,05. Статистическая обработка данных проводили с помощью программы SPSS for Windows, 14 версии (SPSS Inc., США).
Результаты. У большинства включенных в исследование больных исходно отмечено значительное повышение содержания ИЛ-8 в крови, среднее значение в целом по всем больным ОКС составило 5,25±3,33 пкг/мл, медиана составила 4,4 пкг/мл, верхний и нижний квартили соответственно 6,8 и 3,2 пкг/мл. Отмечена значительная вариабельность значений ИЛ-8 в крови больных с различными формами ОКС, индивидуальные значения варьировали от 0 до 29,3 пкг/мл. Через 14 суток отмечено достоверное увеличение среднего значения ИЛ-8 по отношению к исходным данным до 7,00±3,92 пкг/мл (Р<0,001), медиана составила 6,8 пкг/мл, верхний и нижний квартили соответственно 8,6
личие достигало степени статистической достоверности, р<0,001. Через две недели среднее значение ИЛ-8 увеличилось в группе больных с неосложненным течением до 5,88±4,70 пкг/мл, тогда как в группе больных с осложненным течением содержание ИЛ-8 повысилось более значительно, составив 8,42±4,22 пкг/мл. Различие между группами высоко достоверно, Р<0,001. Через 6 месяцев отмечено снижение содержания ИЛ-8 в обеих подгруппах, но уровень ИЛ-8 и на этом этапе был достоверно выше в подгруппе больных с осложненным течением, составив соответственно 2,71±1,33 и 3,85±1,42 пкг/мл, р<0,001.
При анализе содержания и динамики ИЛ-8 у больных с различными формами острого коронарного синдрома также выявлены существенные различия в уровне ИЛ-8 у больных с крупноочаговым поражением миокарда, имевшим исходно форму ОКС с подъемом сегмента БТ на ЭКГ, и у больных с ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ, включавших больных с ОИМ без подъема сегмента БТ и нестабильной стенокардией. Исходные значения были значительно выше у больных с ОКС П БТ, составив в среднем соответственно 6,39±4,22 и 4,37±2,07 пкг/мл, Р<0,001 (табл. 2). Через 14 суток отмечено умеренное повышение средних значений содержания ИЛ-8 в плазме крови, как у больных
Таблица 2
Динамика содержания ИЛ-8 при различных формах ОКС
Периоды исследования ИЛ-8 ОКС БПБТ ОКС nST Р
N M+SD пкг/мл N M±SD пкг/мл
При поступлении 88 4,37+2,07 68 6,39+4,22 <0,001
Через 14 суток 87 5,64+2,86 65 8,87+4,39 <0,001
Через 6 месяцев 84 2,98+1,46 61 3,35+1,45 >0,05
и 4,4 пкг/мл, с разнонаправленной динамикой данного показателя у отдельных больных и последующим значительным снижением через 6 месяцев до 3,13± 1,47 пкг/мл, также статистически достоверное (Р<0,001), по отношению к исходным данным и результатам определения на 14-е сутки. На этом этапе исследования медиана для значений ИЛ-8 составила 3,2 пкг/мл, верхний и нижний квартили соответственно 4,1 и 2,1 пкг/мл.
При сравнении подгрупп, включивших больных с осложненным и неосложненным типом течения за-
с ОКС БПБТ, так и у больных с ОКС ПБТ. По отношению к исходным данным уровень ИЛ-8 несколько более значительно увеличился у больных с крупноочаговым поражением миокарда, имевших исходно ОКС ПСТ. Средние значения на этом этапе исследования составили в этих подгруппах соответственно 5,64±2,86 и 8,87±4,39 пкг/мл, различие между группами больных с различными формам ОКС на 14-е сутки было также достоверным, Р<0,001. Через 6 месяцев отмечено снижение содержания ИЛ-8 в указанных подгруппах
больных до 2,98±1,46 и 3,35±1,45 пкг/мл соответственно, значения были выше у больных с ОКС П БТ, но различие между подгруппами на этом этапе не имело статистической достоверности.
Исходный уровень ИЛ-8 не различался достоверно в группах больных, получавших с первых суток госпитализации терапию статинами и не получавших данную терапию (табл. 3).
Обсуждение. Нами отмечено значительное увеличение содержания ИЛ-8 в первые сутки у большинства больных, включенных в исследование. В течение первых двух недель заболевания отмечена разнонаправленная динамика ИЛ-8 у отдельных больных с увеличением средних значений ИЛ-8 во всех обследованных группах к 14-м суткам заболевания. Увеличение содержания ИЛ-8 не было связано с клиничес-
Таблица 3
Динамика содержания ИЛ-8 в группах больных, получавших и не получавших терапию статинами
Периоды исследования ИЛ-8 Терапия статинами Стандартная терапия Р
N М±8Б пкг/мл N М±8Б пкг/мл
При поступлении 78 5,17+3,97 78 5,33+2,56 >0,05
Через 14 суток 77 6,72+4,53 76 7,28+3,22 >0,05
Через 6 месяцев 73 2,6+1,11 72 3,63+1,59 <0,001
Через 14 суток отмечено умеренное увеличение средних значений ИЛ-8 в обеих группах, несколько более значительно выраженное в подгруппе больных, не получавших статины в стационаре, составив соответственно 6,72±4,53 пкг/мл и 7,28±3,22 пкг/мл, но различие между группами к 14 суткам не было статистически достоверно, Р>0,05. Через 6 месяцев отмечено существенное снижение содержания ИЛ-8 в обеих группах, составив в среднем, соответственно, 2,60±1,11 пкг/мл и 3,63±1,59 пкг/мл, различие между группами больных получавших и не получавших терапию статинами на этом этапе исследования было достоверно, Р<0,001.
При сопоставлении динамики содержания ИЛ-8 на фоне различных режимов терапии статинами — сим-вастатином в дозе 40 мг/сут и аторвастатином в дозе 80 мг/сут —статистически достоверного различия между группами не выявлено (табл. 4). Исходные значе-
ким течением заболевания и отмечалось у больных как с осложненным, так и с неосложненным течением ОКС, хотя более высокие средние значения отмечены при осложненном течении. Увеличение ИЛ-8 в течение первых 14 суток ОКС отмечалось как у больных крупноочаговым инфарктом миокарда, так и у больных ОИМ без подъема сегмента БТ и части больных с нестабильной стенокардией, хотя у последних было выражено в меньшей степени.
Полученные данные можно объяснить биологическими свойствами интерлейкина-8, известными из экспериментальных исследований. ИЛ-8 является провос-палительным и проатерогенным цитокином, продуцируемым рядом клеток, вовлеченных в атерогенез — клетками гладких мышц, эндотелия, моноцитами крови. ИЛ-8 является хемокином — хемоаттрактантом, стимулирующим миграцию моноцитов в субэндотелиальное пространство — один из ключевых моментов в раннем
Таблица 4
Динамика содержания ИЛ-8 в подгруппах больных, получавших симвастатин и аторвастатин
Периоды исследования ИЛ-8 Симвастатин Аторвастатин Р
N М±8Б пкг/мл N М±8Б пкг/мл
При поступлении 53 4,97+4,16 26 5,58+3,58 >0,05
Через 14 суток 52 6,94+4,8 25 6,25+3,95 >0,05
Через 6 месяцев 50 2,61+1,15 23 2,59+1,05 >0,05
ния в подгруппах больных, получавших симвастатин и аторвастатин не отличались достоверно, Р>0,05. Через 2 недели отмечено умеренное увеличение средних значений ИЛ-8 в обеих подгруппах, несколько менее выраженное в подгруппе больных, получавших аторвастатин в дозе 80 мг в сутки. Средние значения на этом этапе исследования составили соответственно 6,94±4,80 пкг/мл в подгруппе симвастатина и 6,25±3,95 пкг/мл в подгруппе аторвастатина, но различия между группами не достигали степени статистической достоверности. Через 6 месяцев произошло существенное снижение средних значений ИЛ-8 в обеих подгруппах, но различия между ними на этом этапе также не были статистически достоверны.
атерогенезе. Выделение ИЛ-8 и протеина-хемоаттрак-танта моноцитов-1 (МСР-1) клетками эндотелия в ответ на ряд повреждающих стимулов является одним из ведущих факторов, определяющих миграцию моноцитов в субэндотелиальное пространство с последующей трансформацией моноцитов в макрофаги и «пенистые клетки» — основной этап в формировании первой стадии атеромы [1, 2, 6, 7]. Макрофаги в субэндотелиаль-ном слое под действием окисленных форм ЛПНП также образуют ИЛ-8, усиливая этот процесс. ИЛ-8 активно экспрессируется макрофагами в атеросклеротической бляшке, приводя к ее дестабилизации [2, 6, 8].
На различных экспериментальных моделях показано, что развитие атеросклеротического поражения
может быть замедлено блокированием генной экспрессии 1Р-8 и МСР-1 [8, 9].
Как установлено в ряде исследований, повышение содержания ИЛ-8 в первые часы и сутки ОКС при острой ишемии миокарда объясняется активным выделением ИЛ-8 клетками эндотелия, гладкой мускулатуры сосудов и моноцитами/макрофагами [10-12]. Стимуляция экспрессии ИЛ-8 у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда может иметь иное происхождение, что объясняет увеличение среднего уровня ИЛ-8 к 14 суткам заболевания в этой подгруппе больных. Это может быть обусловлено активной ролью ИЛ-8 как одного из основных хемотаксических регуляторов иммунного воспаления в некротической зоне при остром инфаркте миокарда. Одним из ведущих компонентов этого воспаления является приток нейтрофилов и моноцитов в зону поражения. Инфильтрация миокарда нейтрофилами регулируется через сложную цепь взаимодействий, включающую селектины и интегрины. Нейтрофилы в зоне инфаркта миокарда оказывают мощное цитотоксическое действие, выделяя протеолитические ферменты, очищая зону некроза и соединяясь посредством межклеточных молекул адгезии (1САМ-1) с миоцитами. Основными стимуляторами данного процесса являются фактор С5а комплемента, ИЛ-8 и МСР-1 [13, 14].
Привлеченные в зону некроза моноциты трансформируются в макрофаги и тучные клетки, которые также продуцируют целый ряд цитокинов и ростовых факторов, необходимых для пролиферации фиброб-ластов и реваскуляризации — основных компонентов ремоделирования, формирования рубца и регенерации миокарда после некроза [14, 15].
В последнее время установлена важная роль ИЛ-8 в процессе неоангиогенеза при инфаркте миокарда. Ангиогенез является решающим фактором в заживлении пораженного миокарда и зависит от сложного взаимодействия между внеклеточным матриксом, эндотелиальными клетками и ангиостимулирующими и ангиостатическими факторами. При инфаркте миокарда отмечается выделение мощных факторов ангиогенеза, в том числе ИЛ-8, с самых ранних стадий этого процесса. Показано, что сосудистый эндотелиальный фактор роста (УБОР), фактор роста фибробла-стов (БОБ) и ИЛ-8 очень быстро индуцируются в ишемизированном миокарде [9, 13, 15].
Таким образом, исходное повышение уровня ИЛ-8 в нашем исследовании объясняется активным выделением ИЛ-8 и ряда других провоспалительных цитоки-нов (ИЛ-6, ТМБ-а) клетками эндотелия, гладкой мускулатуры сосудов и моноцитами/макрофагами при острой ишемии. Активация ИЛ-8 у значительной части больных в последующие две недели от развития острого инфаркта миокарда преимущественно обусловлена его хемотаксической ролью как одного из ведущих факторов регуляции иммуновоспалительного ответа при ишемии и некрозе миокарда, стимулятора процессов регенерации и неоангиогенеза в пораженном миокарде. Увеличение содержания ИЛ-8 к 14 суткам ОКС у части больных с нестабильной стенокарди-
ей может объясняться продукцией ИЛ-8 активированными макрофагами в зоне нестабильной атеромы, повторными эпизодами ишемического и гемодинами-ческого стресса. Через 6 месяцев отмечено значительное снижение содержания ИЛ-8 в плазме крови во всех изученных группах. Это объясняется естественным ходом заболевания, завершением процесса формирования рубца в миокарде и снижением активности воспалительного процесса в зоне поражения. Отмечено более низкое среднее значение ИЛ-8 в группе больных, получавших статины, по сравнению с группой не получавших статины в стационаре, без существенного различия между подгруппами аторвастатина и симва-статина. Это объясняется иммуномодулирующим эффектом статинов, отмеченным в нескольких исследованиях. В частности, T.Waehre с соавторами выявили снижение экспрессии ИЛ-8 у больных ОКС через 6 месяцев терапии статинами, не отметив достоверного различия между группами больных, получавших 80 мг аторвастатина и 20 мг симвастатина [16].
Выводы:
1) В первые 14 суток острого коронарного синдрома отмечено значительное повышение содержания ИЛ-8 в плазме крови с разнонаправленной динамикой у отдельных больных и увеличением средних значений ИЛ-8 к 14 суткам заболевания с последующим значительным снижением уровня ИЛ-8 к 6-му месяцу от развития ОКС.
2) Более высокие значения содержания ИЛ-8 в остром периоде заболевания отмечены у больных с обширным некротическим поражением миокарда и в группе больных с осложненным течением ОКС.
3) Раннее назначение статинов приводит к снижению уровня ИЛ-8 в плазме крови, статистически достоверное различие между группами отмечено на 6-м месяце терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease // N Engl J Med.- 1999.- Vol. 340.-P 115-126.
2. Libby P., Ridker P.M., Hannson G.K. Inflammation in atherosclerosis //J Am Coll Cardiology.- 2009.-Vol. 54.- P. 2129-2138.
3. Armstrong E.J., Morrow D.A., and Sabatine M.S. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Syndromes: Part I: Introduction and Cytokines // Circulation.- 2006.- Vol. 113.- P. 72-75.
4. Libby P., Simon D.I. Inflammation and thrombosis: the clot thickens// Circulation.- 2001.- Vol. 103.-P1718-1720.
5. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST на ЭКГ // ВНОК.-2006.- C. 6-32.
6. Gerszten R.E., Garcia-Zepeda E.A, Lim Y.C., [et al.] MCP-1 and IL-8 trigger firm adhesion of monocytes to vascular endothelium under flow conditions // Nature. — 1999. — Vol. 398.- P. 718-723.
7. Shin W.S., Szuba A., Rockson S.G. The role of chemokines in human cardiovascular pathology: enhanced biological insights // Atherosclerosis.-2002.- Vol. 160.- P. 91-102.
8. Kleemann R., Zadelaar S., and Teake Kooistra. Cytokines and atherosclerosis: a comprehensive review of studies in mice. // Cardiovasc Res.-2008.- Vol. 79.- P. 360-376.
9. Tedgui Ä., Mallat Z. Cytokines in Atherosclerosis: Pathogenic and Regulatory Pathways. //Physiology Review.- 2006.- Vol.- 86.- P. 515-586.
10. Romuk E., Skrzep-Poloczek B, Wojciechowska C. [et al] Selectin-P and IL-8 plasma levels in coronary heart disease patients. // Eur J Clin Invest.- 2002.-Vol. 32.- P. 657-661.
11. Aukrust P., Berge R.K., Ueland T. [et al.] Interaction between chemokines and oxidative stress: possible pathogenic role in acute coronary syndromes. // J Am Coll Cardiol.- 2001.- Vol.37.- P. 485-491.
12. Boekholdt M., Peters R.J., Hack E.C. [et al.] IL-8 Plasma Concentrations and the Risk of Future
Coronary Artery Disease in Apparently Healthy Men and Women - The EPIC-Norfolk Prospective Population Study. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.- 2004.-Vol. 24.-P 1503-1508.
13. Frangogiannis N.G., Smith C.W., Entman M.L. The inflammatory response in myocardial infarction // Cardiovasc Res.- 2002.- Vol. 53.- P. 31-47.
14. Nian M, Lee P., Khaper L. Inflammatory cytokines and postmyocardial infarction remodeling // Circulation Res.- 2004.- Vol. 94.- P. 1543-1553.
15. Bonvini R., Hendiri T., and Camenzind E. Inflammatory response post-myocardial infarction and reperfusion: a new therapeutic target? // European Heart J.- 2005.-Vol. 7.- P. 127-136.
16. Waehre T., Damas J.K., Gullestad L., [et al.] Hydroxymethylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitors down-regulate chemokines and chemokine receptors in patients with coronary artery disease. // J Am Coll Cardiol.- 2003.- Vol. 41.-P. 1460-1467.
