CC BY
29
УДК 616.127-005.8
С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ: СОДЕРЖАНИЕ В ПЛАЗМЕ КРОВИ, РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ВЛИЯНИЕ РАННЕЙ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ
В.И. Шальнев, В.И. Мазуров Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, Россия
C-REACTIVE PROTEIN IN ACUTE CORONARY SYNDROME: THE BLOOD SERUM LEVEL, ROLE IN PATHOGENESIS AND EFFICACY OF EARLY IMMUNOMODULATION BY STATINS
VI. Shalnev, VI. Mazurov St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies, Russia
© В.И. Шальнев, В.И. Мазуров, 2011
В статье анализируются содержание динамического изменения концентрации С-реактивного белка в плазме периферической крови и возможная роль в патогенезе заболевания у 208 больных острым коронарным синдромом. У 120 больных диагностирован ОИМ без подъема сегмента ST на ЭКГ и нестабильная стенокардия, у 88-ОИМ - с подъемом сегмента ST. Выявлено значительное повышение содержания С-РБ в остром периоде ОКС, наиболее отчетливо и продолжительно выраженное при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ, и у больных с осложненным вариантом клинического течения. Через 6 месяцев отмечено значительное снижение уровня С-РБ по отношению к острой фазе заболевания, низкая средняя концентрация С-РБ более достоверно отмечена в группе больных, получавших терапию статинами с первых суток заболевания. Более низкий уровень С-РБ отмечен также в подгруппе больных, получавших максимальную дозу (80 мг аторвастатина в сутки) по сравнению с больными, получавшими 40 мг симвастатина в сутки.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, атеротромбоз, воспаление.
The article highlights the dynamic changes of C-reactive protein level in blood plasma in 208 patients with acute coronary syndrome and the role of CRP in pathogenesis of ACS. In 120 patients Non-STEMI and unstable angina were diagnosed, 88 patients presented with STEMI. The study revealed the highest level of C-RP in the first two weeks of ACS in patients with massive acute myocardial infarction and complicated course of disease. After 6 months follow-up period the plasma levels of C-RP declined in all groups of patients, more significantly in group of patients receiving statin therapy. At this stage of study the level of C-RP was higher in patients receiving 40 mg of simvastatin than in patients treated with aggressive statin dosing-80 mg of atorvastatin daily.
Key words: acute coronary syndrome, atherothrombosis, inflammation.
В исследованиях последних лет доказана важная роль иммуновоспалительных процессов в патогенезе острого коронарного синдрома. Медиаторы воспаления играют активную роль в атерогенезе, атеротромбозе и постинфарктном ремоделировании миокарда [1, 2, 3, 4]. Одним из наиболее известных маркеров воспаления является С-реактивный белок. В ряде исследований показана роль повышенного содержания С-реактивного белка в плазме крови как предиктора сосудистых событий у больных с различными формами атеросклеротического поражения сосудов и части популяции без клинических проявлений атеросклероза [5, 6, 7, 8]. Значительно менее изучена динамика содержания и прогностическая роль С-РБ при различных клинических формах острого коронарного
синдрома, в частности, при крупноочаговом инфаркте миокарда. Целью данного исследования было изучение динамики содержания С-РБ в плазме крови в различные сроки острого коронарного синдрома, связь с клиническим течением и клинической формой данного синдрома, а также влияние различных по интенсивности режимов ранней терапии статинами на уровень С-реактивного белка.
Материал и методы. Обследовано 208 больных острым коронарным синдромом. Критериями включения в исследование были признаки острого коронарного синдрома по определению ВНОК, приведенные в национальных рекомендациях по диагностике и лечению острого коронарного синдрома [9]. У 88 больных диагностирован ОИМ с подъемом сегмента БТ, у 120 больных
ОИМ без подъема сегмента ST и нестабильная стенокардия.
В исследование не включались больные старше 75 лет, имевшие длительность болевого синдрома более 48 часов от начала появления симптомов, перенесшие в течение месяца перед госпитализацией или имевшие на момент госпитализации какие-либо воспалительные заболевания, имевшие хронические паренхиматозные заболевания печени или выраженную гепато-мегалию, больные с выраженной левожелудочковой недостаточностью в дебюте заболевания (3-4 класс по классификации Killip, т. е. признаки развивающегося отека легких или кардио-генного шока), перенесшие сердечно-легочную реанимацию в связи с остановкой сердца или электроимпульсную терапию в связи с угрожающими жизни нарушениями сердечного ритма в дебюте заболевания.
С-реактивный белок высокоточным количественным методом (нижний порог детекции
0,1 мг/л) определялся иммунотурбодиметриче-ским методом на анализаторе Architect I 2000 SR фирмы Ebbot Laboratories, США в первые 48 часов, на 14-е сутки заболевания и через 6 месяцев после развития ОКС. Помимо С-РБ, определялся широкий спектр Th-1 и Th-2 цитокинов, липидный спектр, биохимические показатели крови (не анализируются в данном сообщении). Оценка клинического течения проводилась в течение 6 месяцев от момента госпитализации по комбинированной конечной точке исследования, включавшей развитие ранней постинфарктной стенокардии, повторного ИМ, госпитализации в связи с ОКС, развитие сердечной недостаточности и смерти от ИБС. На основании анализа клинического течения были выделены группы больных с осложненным течением, у которых отмечалось достижение конечной точки исследования, и группа больных с неосложненным течением. В группу больных с осложненным течением было включено 78 больных, с неосложненным - 130 больных. Также анализировались содержание и динамика С-РБ у больных с различными формами ОКС (ОКС nST, ОКС БЖТ) и динамика С-РБ у больных, получавших терапию статинами (симвастатин в дозе 40 мг в сутки или аторвастатин в дозе 80 мг) с первого дня госпитализации и у больных, не получавших статины в стационаре, выделенных в соответствующие подгруппы.
Статистическая обработка: Все количественные данные представлены как М±5. Для оценки нормальности распределения данных исполь-
зовался критерий Колмогорова - Смирнова. При ненормальном распределении данных они подвергались лог-трансформации. При сопоставлении количественных данных использовался критерий t Стьюдента и модуль ANOVA для повторных измерений. Для сравнения категориальных данных использовался критерий X2. Достоверным считалось различие при значении р < 0,05. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы SPSS for Windows, 14 версии (SPSS Inc., США).
Результаты. У большинства включенных в исследование больных исходно отмечено повышенное содержание С-реактивного белка в крови, среднее значение по всем включенным в исследование больным составило 23,7±24,0 мг/л, минимальное значение составило 1,4 мг/л, максимальное - 211 мг/л. Медиана значения С-РБ по всей выборке составила 17,9 мг/л, верхний и нижний квартили, соответственно, 28,9 и 9,3 мг/л. Через 14 суток отмечено достоверное снижение среднего значения С-реактивного белка до 16,3±14,1 мг/л (Р < 0,001), с последующим значительным снижением через 6 месяцев до 4,6±4,9мг/л, также статистически достоверное по отношению к исходным данным и результатам определения на 14-е сутки. Медиана значений СРБ на 14-е сутки составила 12,6 мг/л, верхний и нижний квартили, соответственно, 24,3 и 5,2 мг/л, через 6 месяцев медиана составила 3,6 мг/л, верхний и нижний квартили, соответственно, 6,2 и 2,1 мг/л.
При сравнении подгрупп, включивших всех больных с осложненным и неосложненным типом течения заболевания, выявлены существенные различия в динамике и уровне С-РБ (табл. 1).
Исходные значения были сопоставимы, составив соответственно 23,45±25,94 при не-осложненом и 24,28±20, 64 мг/л при осложненном варианте течения, Р > 0,05. Через две недели среднее значение С-РБ достоверно (Р < 0,001) снизилось в подгруппе больных с неосложненным течением, тогда как в подгруппе больных с осложненным течением снижения не отмечалось, среднее содержание С-РБ достоверно не изменилось по отношению исходному уровню, составив 24,91±12,98 мг/л. Различие между подгруппами к 14 суткам было высоко достоверно, Р<0,001. Через 6 месяцев отмечено снижение содержания С-РБ в обеих подгруппах, но уровень С-РБ и на этом этапе был достоверно выше в подгруппе больных с осложненным течением, составив, соответственно, 6,46±5,07 и 3,55±2,62 мг/л, Р < 0,001.
Таблица 1
Динамика содержания С-РБ у больных с осложненным и неосложненным течением
заболевания
Периоды исследования С-РБ Неосложненное течение Осложненное течение Р
N M±SD, мг/л N М ±SD, мг/л
При поступлении 130 23,45±25,94 78 24,28±20,64 > 0,05
Через 14 суток 126 11,04±12,16 76 24,91±12,98 < 0,001
Через 6 месяцев 124 3,55±2,62 72 6,46±5,07 < 0,001
При анализе динамики С-РБ у больных с различными формами острого коронарного синдрома выявлены существенные различия в уровне С-РБ у больных с крупноочаговым поражением миокарда, имевшим исходно форму ОКС с подъемом сегмента БТ на ЭКГ и у больных, имевших исходно ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ, включивших больных с ОИМ без подъема сегмента БТ и нестабильной стенокардией (табл.
2). Исходные значения были значительно выше у первой категории больных, составив в среднем соответственно 35,8± 29,47 и 14,94±13,60 мг/л, Р < 0,001. Через 14 суток отмечено существенное снижение содержания С-РБ как у больных с ОКС БПБТ, так и у больных с ОКС ПБТ, более значительно по отношению к исходным данным уровень С-РБ снизился у больных с крупноочаговым поражением миокарда. Средние значения на этом этапе исследования составили в этих подгруппах, соответственно, 23,6±16,36 и 11,30±9,70 мг/л, различие было также достоверным, Р < 0,001. Через 6 месяцев отмечено
снижение содержания С-РБ в обеих подгруппах больных до 5,51 ±4,93 у больных с ОКС ПБТ и
3, 99±2,98 мг/л у больных ОКС БПБТ соответственно, различие между подгруппами сохраняло статистическую достоверность, Р < 0,01.
Исходный уровень С-РБ был сопоставим в группах больных, получаших раннюю терапию статинами и не получавших ее, составив, соответственно, 22,79±24,78 и 24,0± 15,7 мг/л, Р > 0,05 (табл. 3).
Через 14 суток отмечено снижение С-РБ в обеих группах, более значительно выраженное в группе больных получавших статины, составив, соответственно, 10,36±11,66 мг/л и 21,52±14,14мг/л, различие между группами к 14 суткам было статистически достоверно (Р<0,001). Через 6 месяцев отмечено дальнейшее снижение содержания С-РБ в обеих группах, до 3,0±2,23 мг/л в группе получавших статины и 6,11±4,58 мг/л в группе стандартной терапии, различие между группами на этом этапе исследования было также высокодостоверным, Р < 0,001.
Таблица 2
Динамика содержания С-РБ у больных с различными формами ОКС
Периоды исследования С-РБ ОКСБПБТ ОКС ПБТ Р
N M±SD, мг/л N M±SD, мг/л
При поступлении 120 14,94±13,6 88 35,4±22,6 < 0,001
Через 14 суток 120 11,3±9,7 82 23,68±16,36 < 0,001
Через 6 месяцев 117 3,99±2,98 79 5,51±4,93 < 0,01
Таблица 3
Динамика содержания С-РБ группах больных, получавших и не получавших
раннюю терапию статинами
Периоды исследования С-РБ Терапия статинами Стандартная терапия Р
N M±SD, мг/л N M± SD, мг/л
При поступлении 99 22,79±24,79 109 24,0±15,70 > 0,05
Через 14 суток 94 10,36±11,66 108 21,52±14,14 < 0,001
Через 6 месяцев 95 3,0±2,23 101 6,11±4,58 < 0,001
Нам представлялось важным сопоставить динамику С-РБ в плазме крови на фоне различных режимов ранней терапии статинами-симвастатином в дозе 40 мг в сутки и атор-вастатином в максимальной дозе - 80 мг в сутки. Исходные значения в подгруппах больных, получавших симвастатин и аторва-статин составили, соответственно, 21,9±31,41 и 26,02±30,11мг/л, Р > 0,05 (табл. 4). Через 2 недели отмечено существенное снижение средних значений С-РБ в обеих группах, более значительно С-РБ снизился в группе больных, получавших аторвастатин в дозе 80 мг в сутки,
средние значения на этом этапе иссследования составили, соответственно, 11,99±13,20 мг/л в группе симвастатина и 7,47±7,63 мг/л в группе аторвастатина, различия между подгруппами достигали степени статистической достоверности, Р < 0,05.
Через 6 месяцев произошло дальнейшее снижение средних значений С-РБ в обеих подгруппах, до 3,32±1,98 мг/л в подгруппе больных получавших симвастатин и до 2,43±2,45 мг/л в подгруппе больных, получавших аторвастатин. Сохранялось статистически достоверное различие между данными подгруппами, Р < 0,01.
Таблица 4
Динамика содержания С-РБ у больных, получавших симвастатин и аторвастатин
Периоды исследования С-РБ Симвастатин Аторвастатин Р
N M±SD, мг/л N M±SD, мг/л
Исходно 63 21,19±31,41 36 26,02±30,11 > 0,05
Через 14 суток 60 11,99±13,2 34 7,47±7,63 < 0,05
Через 6 месяцев 61 3,32±1,98 34 2,43±2,55 < 0,01
Обсуждение. Выявленное нами повышение содержания С-реактивного белка в остром периоде заболевания ранее отмечено в ряде исследований, в том числе авторами данного сообщения [3, 4, 10-12].
Повышение уровня С-РБ у большинства больных ОКС без массивного некроза в миокарде связывают с нестабильностью атеросклеротической бляшки, нарушением ее целостности, сопровождающимся выделением активизированными макрофагами и клетками эндотелия провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а), стимулирующих синтез «острофазовых» белков-СРБ и сывороточного амилоида А [1, 2, 3, 13]. У больных с нестабильной стенокардией и ОИМ без подъема сегмента БТ на ЭКГ в нашем исследовании исходное увеличение уровня С-РБ было менее выраженным, чем у больных с крупноочаговым ОИМ. Это представляется закономерным, учитывая более выраженную степень активации основных стимулянтов синтеза СРБ - провоспалительных цитокинов при развитии массивного некротического поражения миокарда.
У больных с неосложненным течением заболевания уровень С-РБ существенно снижался к 14 суткам от развития ОКС. В группе больных с осложненным течением среднее значение содержания С-РБ к 14 суткам заболевания достоверно не изменилось, отмечено его незначительное уве-
личение по отношению к исходным данным. Выявленная нами взаимосвязь между повышением содержания С-РБ в течение первых двух недель острого коронарного синдрома и осложненным клиническим течением требует дальнейшего изучения. Можно предположить, что это связано с особенностями иммунного ответа у данной группы больных на повреждение атеросклеротической бляшки и миокарда при ОКС, сохраняющейся нестабильностью атеромы, повторными эпизодами ишемии, микроповреждений миокарда либо атеромы. Ранее нами сообщалось, что у больных с осложненным течением заболевания в течение первых 14 суток развития ОКС выявлена аналогичная динамика ИЛ-6, основного стимулятора синтеза С-РБ, что также может служить объяснением подобной динамики этого маркера воспаления [12]. У части больных с крупноочаговым острым инфарктом миокарда причиной значительного и продолжительного повышения содержания С-РБ могут являться как указанные выше факторы, так и продолжающаяся активация цитокинового каскада при обширной зоне некроза и дезадаптивном варианте постинфаркт-ного ремоделирования, развития порочного круга «цитокины - стресс - цитокины». Повышение С-реактивного белка у этой группы больных может не только отражать активность экспрессии провоспалительных цитокинов, но играть самостоятельную роль как один из важнейших
факторов, усугубляющих этот порочный круг. Это предположение согласуется с новыми данными о роли и значении С-реактивного белка в патогенезе ОКС, полученных в экспериментальных исследованиях в последние годы. Установлено, что С-реактивный белок не только отражает активность воспалительного процесса в области атеросклеротической бляшки и некротического поражения, но также является активным его участником. С-РБ обладает многосторонними эффектами, индуцирующими специфические клеточные реакции и синтез клетками активных молекул, играющих важную роль в формировании иммунного ответа на повреждение сосудистой стенки и миокарда. В частности, С-РБ стимулирует синтез молекул межклеточной адгезии (1САМ-1), сосудистой адгезии (УСАМ-1), белка-хемоаттрактанта моноцитов (МСР-1), Е-селектина, стимулирует выделение ИЛ-6 и эндотелина-1 клетками эндотелия [14-18] . С-реактивный белок стимулирует синтез тканевого фактора - основного триггера тромбоза и ингибирует синтез оксида азота [19, 20].
Ингибиция синтеза оксида азота усиливает апоптоз клеток эндотелия и блокирует ангиогенез [19, 20]. С-РБ также активирует ядерный фактор транскрипции NF-kB, ведущий фактор экспрессии генов большинства провоспа-лительных и проатерогенных цитокинов [21]. С-реактивный белок является одним из ведущих факторов имунновоспалительного ответа при некрозе миокарда, активируя комплемент по классическому варианту. При экспериментальном инфаркте миокарда С-РБ связывался с некротизированными кардиомиоцитами, активируя комплемент и расширяя зону поражения. При патоморфологическом исследовании в некротизированном миокарде в значительных количествах определяются комплексы С-реактивный белок-комплемент [13]. Блокада С-реактивного белка с помощью введения недавно синтезированного ингибитора С-РБ (1,6-бис-фосфор-холин-гексана) ограничивала размер некроза у экспериментальных животных, одновременно со снижением уровня С-РБ и ИЛ-6 в крови [22].
Установлено, что С-РБ способен угнетать дифференциацию и пролиферацию костномозговых эндотел иальных кл еток-предшественников [21]. Ингибирование размножения эндотелиальных клеток-предшественников С-реактивным белком может играть важную роль в торможении процессов компенсаторного ангиогенеза при
ишемии и некрозе миокарда, что может быть еще одним объяснением повышенного содержания этого маркера у больных с осложненным течением заболевания.
Нами отмечено достоверно более низкое содержание С-РБ на последующих этпапах наблюдения в группе больных, получавших с первых суток интенсивную терапию статинами. Это объясняется противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом препаратов этого класса, отмеченным в ряде исследований [4, 10-12, 23]. Выявлено более выраженное снижение содержания С-реактивного белка в подгруппе больных, получавших максимальную дозу статинов (80 мг аторвастатина в сутки) по сравнению с терапией средними дозами (симва-статином в дозе 40 мг в сутки). Мы не отметили достоверного отличия между данными подгруппами по уровню ИЛ-6 и ИЛ-8, что указывет на более сложный механизм влияния статинов на уровень С-реактивного белка, который не ограничивается опосредованным эффектом через торможение активности провоспалительных цитокинов. В частности, R. Kleeman с соавторами было показано в эксперименте, что статины дозозависимо снижают содержание С- реактивного белка за счет прямого подавления его синтеза гепатоцитами, что может объяснить полученный нами результат [24].
Выводы:
1) В первые 14 суток острого коронарного синдрома отмечается значительное повышение содержания С-реактивного белка в плазме крови с разнонаправленной динамикой данного показателя у отдельных больных и значительным снижением средних значений к 6-му месяцу от развития ОКС.
2) У больных с осложненным течением ОКС отмечается увеличение содержания С-РБ к 14 суткам заболевания, тогда как у больных с неосложненным течением отмечается существенное снижение содержания С-РБ в плазме крови в этот период.
3) Более высокие значения содержания С-РБ в остром периоде заболевания и на 6-м месяце после развития ОКС отмечены у больных с обширным некротическим поражением миокарда.
4) Раннее назначение статинов приводит к снижению уровня С-РБ в плазме крови в остром периоде заболевания.
Литература
1. Ross, R. Atherosclerosis: an inflammatory disease / R. Ross // N EnglJ Med. - 1999. - Vol. 340.-P. 115-126.
2. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis / P. Libby [et al.]// J Am Coll Cardiology. - 2009. -Vol. 54. - P. 2129-2138.
3. Armstrong, E.J. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Syndromes: Part I: Introduction and Cytokines / E.J. Armstrong, [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 72-75.
4. Ridker, P.M. The Time for Cardiovascular Inflammation Reduction Trials Has Arrived: How Low to Go for hsCRP? / P.M. Ridker // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - V. 28.- P. 1222-1224.
5. Sabatine, M.S. Prognostic Significance of the Centers for Disease Control / M.S. Sabatine [et al.] //American Heart Association High-Sensitivity C-Reactive Protein Cut Points for Cardiovascular and Other Outcomes in Patients With Stable Coronary Artery Disease // Circulation. - 2007. -V. 115. - P. 1528-1536
6. Pradhan, A.D. Inflammatory biomarkers, hormone replacement therapy, and incident coronary heart disease: prospective analysis from the Women’s Health Initiative Observational Study / A.D. Pradhan [et al.] // JAMA. - 2002.-V. 288.- P. 980-987.
7. DaneshJ. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated metaanalyses /J. Danesh [et al.]// Brit. Med. J. - 2000. -V. 321. - Р. 199-204.
8. Ridker, P.M. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events / P.M. Ridker [et al.] // N Engl J Med. - 2002. - V. 347. - P. 1557-1565.
9. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST на ЭКГ // ВНОК. - 2006.- С. 6-32.
10. Shalnev, V.I. The Early Start of Statin Therapy Reduces the Level of CRP and Post-AMI Angina Rate / V.I. Shalnev [et al.] // Acute Cardiac Care. - 2006.- V. 8 (Suppl.2). - P. 139
11. Шальнев, В.И. Влияние раннего применения симвастатина на уровень С-реактивного белка, липиды крови и клиническое течение при остром коронарном синдроме / В.И. Шальнев // Клиническая медицина. - 2007. - № 11. - С. 46-50.
12. Мазуров, В.И. Особенности динамики медиаторов воспаления при остром коронарном синдроме. Роль терапии статинами / В.И. Мазуров, В.И. Шальнев //Матер. Рос. националь. конгр. кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007.- № 6 (5). - С. 338
Шальнев В.И. [email protected]
13. Sano, T. C-reactive protein and lesion morphology in patients with AMI / Sano T. [et al.] // Circulation. - 2003. - V. 103. - P. 282-285.
14. Calabro, P. Inflammatory Cytokines Stimulated C- Reactive Protein Production by Human Coronary Artery Smooth Muscle Cells / P. Calabro [et al.] // Circulation.- 2003.- V. 108.- P. 1930-32.
15. Yeh, E.T. C-reactive protein: linking inflammation to cardiovascular complications / Yeh E.T. [et al.] // Circulation.- 2001.- V. 104.- P. 974-975.
16. Pasceri, V. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs / V. Pasceri [et al.] // Circulation. - 2001. - V. 103. - P. 2531-2534
17. Verma, S.Endothelin antagonism and
interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein / S. Verma [et al.] // Circulation.- 2002.-V. 105.- P. 1890-1896.
18. Nakagomi, A., Interferon-gamma and
lipopolysaccharide potentiate monocyte tissue factor induction by C-reactive protein: relationship with age, sex, and hormone replacement treatment / A. Nakagomi [et al.] // Circulation. - 2000.-V. 101.- P. 1785-1791.
19. Verma, S. A self-fulfilling prophecy:
C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis / S. Verma [et al.] // Circulation. - 2002.- V. 106. - P. 913-919.
20. Venugopal, S.K. Demonstration that
C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells /
S.K. Venugopal [et al.] // Circulation. - 2002.-V. 106. - P. 1439-1441.
21. Jialal, I. The Role of C-Reactive Protein Activation of Nuclear Factor Kappa-B in the Pathogenesis of Unstable Angina / Jialal I., Devaraj S. // J Am Coll Cardiol. - 2007.- V. 49. - P. 195-197.
22. Kitsis, R. Jialal I. Limiting Myocardial Damage during Acute Myocardial Infarction by Inhibiting C-Reactive Protein / R. Kitsis, I. Jialal // N Engl J Med. - 2006.- V. 355. - P. 513-516.
23. Ray, K.K. The Potential Relevance of the Multiple Lipid-Independent (Pleiotropic) Effects of Statins in the Management of Acute Coronary Syndromes / K.K. Ray, C.P. Cannon // J Am Coll Cardiol. - 2005. - Vol. 46. - P.1425-1433.
24. Kleeman, R. Evidence of anti-inflammatory activity of statins and PPARalfa activation in human C-reactive protein transgenic mice in vivo and in cultured human hepatocytes in vitro / R. Kleeman [et al.] // Blood. - 2004.- V.103. - P. 4188-94.
