CC BY
397
УДК 616-056.52-06:616.681-008.64-07:616.154:577.175.624-055.1
ЗНАЧЕНИЕ ФРАКЦИЙ ТЕСТОСТЕРОНА В ДИАГНОСТИКЕ ГИПОГОНАДИЗМА У МУЖЧИН С ОЖИРЕНИЕМ
Е. Н. Мишустина
Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера, г. Пермь
В работе представлены результаты оценки фракций тестостерона как метода ранней диагностики андрогенного дефицита у мужчин с ожирением. Обследованы 52 мужчины с метаболическим синдромом в возрасте от 26 до 63 лет. Обследование включало измерение антропометрических параметров, проведение забора крови с определением фракций тестостерона, С-пептида, инсулина, лептина, глюкозы и липидного спектра, заполнение опросника AMS. Установлено, что в группе мужчин с андрогенным дефицитом показатели индекса массы тела и окружности талии были значимо выше, чем у пациентов с нормальным уровнем тестостерона. 10% пациентов имели снижение тестостерона, связанного с альбумином, при нормальных уровнях общего и свободного тестостерона. У мужчин с метаболическим синдромом ведущая роль в развитии андрогенного дефицита принадлежит ожирению. Определение всех фракций тестостерона, в особенности связанного с альбумином, позволяет на ранней стадии диагностировать андрогенный дефицит у мужчин с ожирением и своевременно назначать заместительную гормонотерапию.
Ключевые слова: метаболический синдром, гипогонадизм, тестостерон.
Введение
Ожирение справедливо называют «эпидемией XXI века». Так, по данным С. А. Бутро-вой, 30—40% женщин и 10—20% мужчин в России страдают ожирением, но реальная распространенность ожирения среди мужчин является более высокой, что обусловлено низкой обращаемостью [2, 5]. При этом важной особенностью ожирения у мужчин является изменение метаболизма половых гормонов, поскольку у них отложение жировой ткани происходит в основном в абдоминальной области, что и является наиболее важным фактором риска развития гормональных и метаболических нарушений, в том числе и гипогонадизма [7, 8, 9].
В последнее время появляются работы, где показано, что гипогонадизм развивается в качестве «вторичного» процесса на фоне
возникшего ранее алиментарного ожирения, которое приводит к изменению метаболизма половых гормонов [1]. Есть данные, что низкое содержание тестостерона у мужчин с ожирением может быть одним из компонентов метаболического синдрома наряду с дислипидемией, нарушением толерантности к глюкозе, артериальной гипертензией и нарушениями в свертывающей системе крови [3].
Следует отметить, что снижение концентрации тестостерона при висцеральном ожирении усугубляется возрастными изменениями. Massachusetts Male Aging Study показало, что начиная с третьей декады жизни ежегодное снижение уровня общего тестостерона у мужчин составляет 1,6%, свободного тестостерона — 2,8%, а содержание глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), увеличивается на 1,3% в год [6]. В результате,
в возрасте 80 лет концентрация общего тестостерона плазмы может составлять около 60% от такового в возрасте 20 лет, а свободного — всего 20%.
Проблема исследования уровня половых гормонов, в частности тестостерона, достаточно актуальна в клинической и лабораторной практике. В крови тестостерон циркулирует в виде трех фракций: тестостерон, связанный с ГСПГ (44%); тестостерон, связанный с альбумином (54%); свободный тестостерон (1—3%). Известно, что биологической активностью обладает лишь свободный тестостерон и тестостерон, нестойко связанный с альбумином. Только эти фракции могут проникать в клетки и превращаться в 5a-дигид-ротестостерон или напрямую взаимодействовать с клеточными рецепторами. Прочное же связывание тестостерона с ГСПГ препятствует проникновению гормона в клетку, в результате такой тестостерон не оказывает биологического действия.
В большинстве лабораторий при массовых обследованиях пациентов используют только определение общего тестостерона. Однако при ожирении, метаболическом синдроме, сахарном диабете 2 типа определение концентрации только общего тестостерона, при недоступности оценки фракций биологически активного и свободного тестостерона, ограничивает возможности клинициста в постановке диагноза и откладывает лечение на более длительный срок [4].
В связи с этим было проведено исследование, включающее в себя адекватное клиническое и лабораторное обследование (с учетом фракций тестостерона) мужчин, имеющих симптомы андрогенного дефицита или попадающих в группу риска его развития.
Цель исследования — использование методики фракций тестостерона как метода ранней диагностики андрогенного дефицита у мужчин с ожирением.
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
Проведено обследование 52 мужчин с метаболическим синдромом. Критерии включения мужчин в исследование: возраст от 26 до 63 лет, соответствие диагностическим критериям метаболического синдрома (IDF 2005 г): центральное ожирение — окружность талии (ОТ) более 94 см у мужчин в сочетании с двумя и более факторами: повышение уровня триглицеридов (ТГ) — более 1,7 ммоль/л; снижение холестерина липо-протеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) — менее 1,03 ммоль/л; повышение артериального давления (АД): систолическое — более 130 мм рт. ст., диастолическое — более 85 мм рт. ст.; повышение глюкозы венозной плазмы натощак — более 5,6 ммоль/л, или ранее диагностированный сахарный диабет 2 типа (СД2). Критерии исключения: врожденные заболевания, сопровождающиеся ги-погонадизмом; приобретенный первичный гипогонадизм (травмы, облучение); лекарственно обусловленное снижение секреции тестостерона (антиандрогены, глюкокорти-коиды); известные заболевания, приводящие к снижению секреции тестостерона (гипотиреоз, гиперпролактинемия, опухоли гипофиза). Критериями исключения также были состояния и заболевания, являющиеся противопоказаниями к терапии тестостероном: рак предстательной железы, рак грудной железы, выраженные нарушения функций печени и почек.
При проведении исследования проводилось общеклиническое обследование, включающее в себя сбор жалоб, анамнеза, физи-кальный осмотр. Выяснялись наследственность и вредные привычки, собирался лекарственный анамнез.
Всем пациентам проводилось измерение антропометрических показателей. Определялись рост, масса тела, окружность та-
лии (ОТ), рассчитывался индекс массы тела (ИМТ) по формуле:
ИМТ = масса тела (кг)/рост (м).
Уровни общего тестостерона и ГСПГ исследовались на автоматическом анализаторе IMMULITE 1000 (США) стандартным иммуно-хемилюминесцентным способом. Кровь для исследования забиралась в пробирки типа «вакуйтенер» в утреннее время натощак из локтевой вены. Биодоступные фракции тестостерона (тестостерон, связанный с альбумином, и свободный тестостерон) определялись расчетным способом по известным математическим формулам (приоритетная справка № 2010128419 от 08.07.2010 г.). За норму были приняты следующие показатели фракций тестостерона: общий тестостерон — 12—33 нмоль/л; ГСПГ — 13—71 нмоль/л; свободный тестостерон — 5,5—42 пкг/мл; тестостерон, связанный с альбумином, — 185,7—1260 пкг/мл; тестостерон, связанный с ГСПГ, — 130,7—924 пкг/мл. В каждом случае определялась концентрация альбумина (норма 35,0—50,0 г/л) и в соответствии с ней рассчитывался уровень свободного тестостерона и тестостерона, связанного с альбумином. Андрогенный дефицит устанавливался при значении тестостерона, связанного с альбумином, менее 185,7 пг/мл.
Также гормональное обследование включало определение пролактина, ТТГ, С-пепти-да (норма 0,37—1,47 нмоль/л), инсулина (норма 17,8—173,0 пмоль/л) и лептина (норма 2,0—5,6 МЕ/мл), которое проводилось на автоматическом анализаторе ARCHITECT 2000 (Германия).
Биохимический анализ крови с определением уровней холестерина, триглицери-дов, липопротеидов высокой плотности, ли-попротеидов низкой плотности, глюкозы проводился на биохимическом анализаторе ARCHITECT 8000 (Германия) фотокалориметрическим методом.
Всем пациентам с нормальным уровнем гликемии проводили стандартный оральный глюкозотолерантный тест с забором крови исходно и через 120 минут после начала теста. Гликемия оценивалась по плазме венозной крови (Нормативы ВОЗ, 1999 г.).
Все больные заполняли опросник AMS (Androgen Male Status) — стандартная международная анкета по оценке андрогенного статуса мужчины, результаты которой оцениваются по балльной шкале. Вопросы анкеты позволяют выявить психологические, соматические и сексуальные проблемы пациентов. Симптомы андрогенного дефицита считаются невыраженными при количестве баллов от 17 до 26, слабо выраженными — от 27 до 36, средней степени выраженности — от 37 до 49, выраженными — при сумме баллов более 50.
Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc. США, версия 7.0). Сравнение групп осуществлялось непараметрическими методами с использованием U-критерия Манна — Уитни (данные приведены в виде медианы). Анализ связи двух количественных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
По уровню общего тестостерона больные были разделены на две клинические группы. Основную группу составили 22 пациента в возрасте 48 [28; 63] лет, с низким уровнем общего тестостерона — 9,5 [5,3; 11,8] нмоль/л. В группу сравнения вошли 30 больных в возрасте 44 [26; 59] лет и нормальным уровнем тестостерона — 15,3 [12,2; 21,5] нмоль/л.
При анализе антропометрических данных в группе пациентов с андрогенным дефицитом показатели ИМТ и ОТ были
реляции были выявлены у пациентов основной группы между уровнем С-пептида и ОТ (г=0,83; р<0,001), ИМТ (г=0,80; р<0,001) и лептином (г=0,65; р=0,004). В группе сравнения содержание С-пептида также напрямую было связано с лептином (г=0,56; р=0,03), ОТ (Г=0,68; р<0,001) и ИМТ (г=0,61; р<0,001).
При исследовании андрогенного статуса (табл. 3) выявлены значимые отличия в группах по содержанию общего и биодоступного тестостерона (р<0,001).
Корреляционный анализ обнаружил умеренную отрицательную корреляцию между общим тестостероном и ОТ (г=-0,38; р=0,04) и ИМТ (г=-0,36; р=0,05) и положительную между тестостероном, связанным с альбумином, и лептином (г=-0,59; р=0,02) у пациентов основной группы.
Таблица 1
Основные характеристики групп
Параметры Основная группа (п=22) Группа сравнения (п=30) р
Возраст, лет 48 [28; 63] 44 [26; 59] 0,13
ИМТ, кг/м2 39 [31; 47] 35 [30; 43] 0,04
ОТ, см 127 [106; 150] 119 [103; 142] 0,07
Анамнез ожирения, лет 19 [5; 30] 11 [5; 23] 0,001
Тестостерон, нмоль/л 9 [5,3; 11,8] 15 [12,2; 21,5] 0,00
Опросник AMS 37 [19; 54] 26 [17; 37] 0,01
Таблица 2
Основные показатели углеводного и липидного обменов
Параметры Основная группа (п=22) Группа сравнения (п=30) р
Глюкоза натощак, ммоль/л 6,4 [3,9; 6,9] 5,8 [4,0; 6,6] 0,41
С-пептид, нмоль/л 1,69 [0,69; 2,97] 1,38 [0,64; 2,81] 0,09
Инсулин, пмоль/л 166,5 [65,8; 404,5] 132,1 [45,6; 314,1] 0,11
Холестерин, ммоль/л 5,2 [3,9; 8,2] 4,8 [3,4; 7,1] 0,10
Триглицериды, ммоль/л 2,41 [0,99; 5,1] 2,06 [0,83; 5,6] 0,11
ЛПВП, ммоль/л 1,09 [0,81; 1,45] 1,06 [0,76; 1,54] 0,53
ЛПНП, ммоль/л 3,09 [1,14; 4,65] 2,90 [1,25; 5,35] 0,38
Лептин, нг/мл 57,04 [9,1; 178,9] 53,03 [5,9; 182,2] 0,86
значимо выше, чем у пациентов с нормальным уровнем тестостерона, что подтверждает негативное влияние ожирения на уровень тестостерона у мужчин (табл. 1).
Уровень глюкозы плазмы натощак в исследуемых группах не различался, как и содержание инсулина (р=0,41, р=0,11 соответственно). Уровень С-пептида натощак был чуть выше у пациентов с андрогенным дефицитом (р=0,09) (табл. 2).
При имеющейся у всех больных гипер-триглицеридемии и гипоХС ЛПВП изучаемые группы между собой не отличались ни по одному из параметров.
Гиперлептинемия (уровень лептина более 5,6 МЕ/мл) была выявлена у всех пациентов. Статистически значимых отличий между группами не было (р=0,86).
При анализе статистических взаимосвязей наиболее значимые коэффициенты кор-
Таблица 3
Показатели андрогенного статуса в группах
Показатель Основная группа (п=22) Группа сравнения (п=30) р
Общий тестостерон, нмоль/л 9,3 [5,3; 11,8] 16,2 [12,2; 21,5] 0,00
Тестостерон, связанный с ГСПГ, пкг/мл 111,5 [46,7; 166,2] 185,2 [52,9; 380,7] 0,00
Тестостерон, связанный с альбумином, пкг/мл 154,6 [89,8; 221,6] 269,2 [146,4; 434,3] 0,00
Свободный тестостерон, пкг/мл 6,4 [3,6; 8,4] 10,9 [6,2; 18,1] 0,00
По результатам обследования было выявлено, что 3 (14%) пациента из группы с низким общим тестостероном имели нормальные значения биологически доступного тестостерона. Это свидетельствует о том, что определение только общего тестостерона не является показанием для назначения андро-генотерапии. А у 3 (10%) мужчин из группы сравнения при нормальном уровне общего тестостерона обнаружено снижение биологически доступного, что требует назначения заместительной гормонотерапии. Тестостерон, связанный с ГСПГ, оказался сниженным у 14 (64%) пациентов из основной группы и у 7 (23%) больных из группы сравнения. Это снижение является компенсаторным, так как за счет него сохраняются биодоступные фракции тестостерона на необходимом для мужчины уровне. Только у 4 (18%) пациентов из основной группы зафиксировано снижение свободного тестостерона, что позволяет считать его наиболее устойчивой фракцией, снижение которой происходит в последнюю очередь. У большинства больных (82%) его падение компенсируется низким уровнем тестостерона, связанного с ГСПГ и альбумином.
Выводы
У мужчин с метаболическим синдромом ведущая роль в развитии андрогенного дефицита принадлежит ожирению.
Определение всех фракций тестостерона, в особенности связанного с альбумином,
позволяет на ранней стадии диагностировать андрогенный дефицит у мужчин с ожирением.
Исследование только общего и свободного тестостерона, без учета биодоступной фракции, связанной с альбумином, приводит к поздней постановке диагноза и позднему назначению заместительной андрогенотера-пии, что снижает эффективность лечения и ухудшает прогноз.
Библиографический список
1. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы/Под ред. Э. Нишлага и Г. М. Бере.— М.: Медицинское информационное агентство, 2005.— 554 с.
2. Бутрова С. А. Лечение ожирения/С. А. Бут-рова_//Материалы 1-го Московского съезда эндокринологов. Современные концепции клинической эндокринологии.— М., 1997.— С. 172—177.
3. Дедов И. И. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин/И. И. Дедов, С. Ю. Калин-ченко.— М., 2006.— 239 с.
4. Зилов А. В. Определение тестостерона при патологии репродуктивной функции/ А. В. Зилов, С. Г. Ивашкина//Справочник заведующего клинико-диагностической лабораторией.— 2007.— № 10.— С. 30—35.
5. Ожирение/Под ред. И. И. Дедова и Г. А. Мельниченко.— М.: Медицинское информационное агентство, 2006.— 456 с.
6. Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: Results of the Massachusetts Male Aging Study/A Gray, H. Feldman, J. McKinlay, C. Longcope//}. Clin. Endocrinol. Metab.— 1991.— Vol. 73.— № 1.— P. 1016—1025.
7. Chung W. S. Is obesity an underlying factor in erectile dysfunction?/W S. Chung, J. H. Sohn, Y. Y. Park//}. Eur. Urol. Jan.— 1999.— Vol. 36.— № 8.— P. 68—70.
8. Imoberdorf R. Obesity: principles of drug therapy/R. Imoberdorf, P. E. Ballmer//Ther Umsch. Aug.— 2000.— Vol. 57.— № 8.— P. 522—525.
9. Suter P. M. Obesity clinic/P. M. Suter, W. Vetter// Ther Umsch. Aug.— 2000.— Vol. 57.— № 8.— P. 498—503.
E. N. Mishustina
SIGNIFICANCE OF TESTOSTERONE FRACTIONS IN DIAGNOSIS OF HYPOGONADISM AMONG MEN WITH OBESITY
Results of assessment of testosterone fractions as the method of early diagnosis of androgenic deficiency in men with obesity are presented in the paper. 52 men with metabolic syndrome aged 26—63 were examined. The
examination included measurement of antro-pometric parameters, blood sampling with testosterone fraction, C-protein, insulin, leptin, glucose and lipid spectrum determination, filling of ASM questionnaire. It was established that in the group of men with androgenic deficiency body weight and waist circumference indices were significantly higher than in patients with normal testosterone level. 10% of patients had decreased albumin-bound testosterone with normal total and free testosterone levels. Among men with metabolic syndrome, the leading role in development of androgenic deficiency belongs to obesity. Determination of all testosterone fractions, especially albumin-bound, permits to diagnose androgenic deficiency in obesity men and to administer substitution therapy in time.
Keywords: metabolic syndrome, hypo-gonadism, testosterone.
Контактная информация: Мишустина Елена Николаевна, аспирант кафедры эндокринологии и клинической фармакологии Пермской государственной медицинской академии им. ак. Е. А. Вагнера, 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26, тел. 8 (342) 239-32-83
Материал поступил в редакцию 07.05.2011
