CC BY
9
УДК в 13.632 + 614.7:54]-07:616-008.931-099
Г. И. Сидоренко, Р. В. Меркурьева
ЗНАЧЕНИЕ ФЕРМЕНТНОЙ ДЕЗОРГАНИЗАЦИИ И ЛАБИЛИЗАЦИИ МЕМБРАН ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ СТРУКТУР В ПРОЯВЛЕНИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ХИМИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ
Институт общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
В современной литературе опубликовано большое число работ о влиянии различных факторов окружающей среды на ферментную организацию клеточных структур и функциональное состояние биологических мембран (А. А. Покровский и В. А. Тутельян; Р. В. Меркурьева; Р. В. Меркурьева и соавт., 1978; У. А. Кузьминская и со-авт.; Воск и White). Убедительно доказана способность структурных элементов клетки к пластичности, количественной и качественной перестройке химического состава биомембран, вариабельности их функциональных свойств (Ю. А. Овчинников и соавт.), на чем основаны защитно-приспособительные реакции организма на клеточном и молекулярном уровнях. В настоящее время обсуждается возможность проявления модифицирующих свойств биомембран ряда клеточных структур, в частности, прямого взаимодействия мембран эндоплазматической сети и митохондрий печени при микросомальном окислении в процессе детоксикации чужеродных соединений (В. Клингер и соавт.). Наряду с этим известно, что при патологии для клеточных орга-нелл, в том числе митохондрий опухолей (И. Н. Романова и соавт.), характерна повышенная лабильность структуры.
В отличие от явно выраженных патологических изменений клетки при действии факторов малой интенсивности наиболее раннее повреждающее влияние ксенобиотиков на клеточные структуры зачастую не может быть зарегистрировано даже при использовании электронной микроскопии и проявляется преимущественно лишь в дис-координации функциональной активности орга-неллоспецифнческих ферментных систем. Несмотря на повышенный интерес исследователей к этой проблеме, остается невыясненной окончательно биологическая значимость (для организма в целом) системного нарушения функционального состояния и проницаемости мембран внутриклеточных структур (в том числе эндоплазматической сети, лизосом, митохондрий), их способности к изменению проницаемости и структурной перестройке при действии химических загрязнителей. Не решен также вопрос о том, насколько существенно (для функций жизненно важных органов и систем) возникновение изменений активности ферментов различной степени структурированности в сочетании с лабнлизацней клеточных мембран органелл, какова роль подобных
биохимических реакций в механизмах развития разных неблагоприятных эффектов, в том числе таких отдаленных последствий, как эмбриотокси-ческое и гонадотоксическое действие химических факторов.
В связи с изложенным, а также с целью выяснения значения ферментной дезорганизации и ла-билизации внутриклеточных структур в гигиенической оценке разнообразного биологического действия в данной работе проведен обобщающий анализ результатов биохимических исследований ферментных систем лизосом, эндоплазматической сети, митохондрий, а также цитозоля тканей разных органов экспериментальных животных В предыдущих работах отмечено, что к числу неблагоприятных метаболических реакций при разных видах биологического действия ряда химических загрязнителей следует отнести сочетание ферментной дезорганизации лизосом, эндоплазматической сети, митохондрий с эффектом лабилизацни мембран названных клеточных структур (Р. В. Меркурьева; Р. В. Меркурьева и соавт., 1978а, б, в, г; Р. В. Меркурьева и соавт, 1979). Об изменении проницаемости и, следовательно, лабилизацни мембран клетки и клеточных органелл судили с помощью общепринятых и описанных ранее методов определения соотношения обшей и свободной (не связанной с внутриклеточными структурами) активности маркерных ферментов, отличающихся по локализаций в клетке и степени структурированности с теми или иными мембранными образованиями.
Проведенный нами сравнительный анализ результатов отдельных экспериментальных исследований, о которых подробно сообщали ранее, позволил выяснить некоторые общие закономерности в виде последовательного развития стадий дестабилизации мембран внутриклеточных структур в зависимости от степени выраженности мем-браноповреждающего действия при разных биологических эффектах.
О незначительно выраженном мембранопов-реждающем эффекте, согласно ранее опубликованным данным, свидетельствует достоверное увеличение свободной активности органеллоспе-цифических ферментов без существенного изме-
1 Материалы исследований, выполненных в лаборатории биохимии Института общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, опубликованы ранее.
нення их общей активности, поскольку такие нарушения в большинстве случаев не имели устойчивого и прогрессирующего характера. Подобная лабилнзацня мембран лизосом в отношении как матричного (р-галактозидаза), так и частично структурированного (кислая фосфатаза) энзимов наблюдалась в более ранние сроки воздействия химических загрязнителей по сравнению с аналогичным эффектом «освобождения» ферментов, прочно связанных с лизосомальными мембранами (р-глюкозидаза). Так, повышение свободной активности растворимого фермента лизосом р-галактозидазы в печени крыс в среднем на 32% отмечено на 10-и день постоянного перорального поступления с питьевой водой сернокислого серебра (0,25 мг/кг)2. Аналогичная закономерность — увеличение свободной активности кислой фосфатазы в среднем на 8 % (Р<;0,05) — обнаружена в ткани гонад половозрелых крыс в ранние сроки (на 2-й день) перорального поступления с питьевой водой ацетата свинца в дозе 0,05 мг/кг (Р. В. Меркурьева и соавт., 1979). Со стороны же прочно структурированной р-глюко-зидазы лизосом печени крыс сходный феномен — достоверное повышение свободной активности на 38 % (Р<0,05) без изменения общей активности по сравнению с контролем — установлен при длительном (6 мес) действии той же концентрации ацетата свинца. Более раннее изменение свободной активности (на 41 %, Р<0,001) выявлено и в отношении матричного фермента ми-, тохондрий — малатдегидрогеназы печени крыс на начальных этапах (через 24 ч) токсического действия нитрозодиметиламина после однократного введения 30 мг/кг (Р. В. Меркурьева и соавт., 19786).
Повышение свободной активности ферментов разной локализации в клетке без нарушения их общей активности, по-видимому, связано с нерезко выраженной лабилнзацией мембран клеточных структур и повышением их проницаемости, кратковременное проявление которых вследствие своей обратимости при репарации биомембран может быть отнесено к легким функциональным и, возможно, структурным повреждениям при биологическом действии химических загрязнителей.
Более выраженное неблагоприятное воздействие химических факторов проявляется, согласно ранее опубликованным данным, при сочетанном увеличении как проницаемости мембран, так и общей активности органеллоспецифических фер-* ментов. Так, если крысы во время беременности потребляют с питьевой водой ряд химических веществ, оказывающих эмбриотоксическое действие (увеличение эмбриональной смертности, постимплантационной гибели плодов, повышение числа мертвых плодов — Р. В. Меркурье-
2 Концентрация солей металлов указана в пересчете на нон соответствующего металла.
к,
ва и соавт., 1978а), то в их печени и плаценте происходит достоверное и одновременное возрастание свободной и общей активности р-глюко-зидазы, прочно связанной с мембранами лизосом.
Аналогичный феномен — сочетанное повышение свободной и общей активности кислой фосфатазы в гонадах крыс в среднем на 40 % (Р<0,01) —отмечен при гонадотоксическом действии хлористого цинка (100 мг/кг), которое выражалось в достоверном снижении числа и времени подвижности сперматозоидов, повышении их кислотной и осмотической резистентности и других морфофункциональных изменениях репродуктивной функции (Р. В. Меркурьева и соавт., 1979).
Сходный биохимический эффект мембранопов-реждающего действия клеточных мембран альвеолярных макрофагов легких крыс выявлен в отношении ЛДГ, имеющей преимущественно ци-топлазматнческое происхождение. Так, через 7 сут ингаляционного воздействия озона (150 мг/м3) установлено одновременное увеличение активности этого фермента как в клеточном содержимом альвеолярных макрофагов (в среднем в 2,3 раза, Р<0,001) по сравнению с контролем, так и в супернатанте (на 25%, Р<С0,001), получаемом после выделения клеток. Последнее, согласно методическим подходам к изучению функционального состояния альвеолярных макрофагов (Р. В. Меркурьева и соавт., 19786), очевидно, может быть оценено как результат изменения проницаемости клеточной мембраны альвеолярных макрофагов легких, что и способствовало более свободному выходу ЛДГ за пределы этих клеток под влиянием биологического действия озона.
Усиление неблагоприятного эффекта при сочетанном увеличении свободной и общей активности индикаторных ферментов, локализованных в клеточных органеллах и растворимых в цитозо-ле, по-видимому, обусловлено тем, что за счет усиленной проницаемости мембран возможна реализация повышенной энзиматической активности не только в той структуре, в которой данная ферментная система преимущественно локализована при нормальном состоянии организма, но и за ее пределами.
Одним из наиболее существенных проявлений мембраноповреждающего действия химических загрязнителей, по нашему мнению, является усиление проницаемости мембран в сочетании с угнетением общей активности органеллоспецифических ферментов, возникающее в процессе развития ряда неблагоприятных биологических эффектов. Иллюстрацией может служить системная ферментная дезорганизация лизосом, эндоплаз-матической сети и митохондрий печени крыс в процессе развития гепатотокснческого эффекта нитрозодиметиламина (Р. В. Меркурьева и соавт.; 19786). Так, в ранние сроки (через 24 ч)
после однократного введения канцерогенной дозы (30 мг/кг) этого вещества наблюдалось соче-танное повышение свободной активности матричного фермента лизосом печени — р-галактозида-зы в среднем на 36% (Р<0,001) с одновременным уменьшением общей его активности на 44 % (Р<0,001). Дальнейшее развитие биологического эффекта (через 48 ч после воздействия нитро-зоднметиламина) сопровождалось аналогичными изменениями и в отношении прочно структурированного фермента эндоплазматической сети йечени — глюкозо-6-фосфатазы, свободная активность которой была достоверно увеличена в среднем на 61 %, а общая снижена на 65% (Я<С0,01) по сравнению с контролем.
В процессе развития гепатотропного эффекта ряда химических веществ удалось проследить, таким образом, более ранние и стойкие структурно-функциональные нарушения изученных внутриклеточных структур печени в отношении матричных пли слабосвязанных с мембранами ферментов. При увеличении степени выраженности биологического эффекта мембраноповрежда-ющее действие химических загрязнителей распространяется и на прочно структурированные энзимы лизосом, эндоплазматической сети и митохондрии, одновременное угнетение активности которых и лабилизация мембран соответствующих внутриклеточных структур свидетельствуют о возможности более существенных структурно-функциональных изменений. Это положение обусловлено экспериментально доказанной необходимостью структурной целостности биомембран для осуществления нормальной активности мем-браноструктурированных ферментов (А. И. Арча-ков). Исходя из этого, угнетение активности орга-неллоспецифических ферментов, сопровождающееся их полной солюбилизацией при действии ряда химических факторов, мы склонны оценить как наиболее выраженный мембраноповреждаю-щий эффект, свидетельствующий, по-видимому, не только о лабилнзации, но и о деструктуриро-ваннн биомембран. Подобный феномен установлен со стороны прочно структурированной с мембранами лизосом р-глюкозидазы альвеолярных макрофагов легких крыс через 7 дней ингаляционного воздействия озона (150 мг/м3), когда уменьшение активности фермента в среднем на 55% (Я<0,05) сопровождалось не только полным освобождением его из лизосомального пространства, но и выходом за пределы самих макрофагов, что подтверждалось наличием активности р-глюкозидазы в супернатанте.
Развитие описанных нами выше (условно) трех стадий функционально-структурных нарушений находится в зависимости от интенсивности и времени воздействия изученных химических факторов окружающей среды. Это может быть проиллюстрировано на примере лизосомальных и ци-топлазматических ферментов альвеолярных макрофагов легких крыс в процессе постоянного
ингаляционного действия разных концентраций сернистого газа (Р. В. Меркурьева и соавт., 1978в). Так, уже через 2 нед воздействия минимальной из исследованных концентраций сернистого газа (0,05 мг/м3) наблюдалось увеличение проницаемости клеточной оболочки альвеолярных макрофагов легких для ЛДГ без изменения ее активности в клеточном содержимом. Такие сдвиги мы относим, как указывалось выше, к начальной стадии нерезко выраженной лабилнзации биомембран, в данном случае касающейся лишь клеточной оболочки альвеолярных макрофагов легких. Более интенсивное воздействие сернистого газа (0,5 мг/м3) в течение такого же времени способствовало возникновению более выраженного повреждающего эффекта — как активации ЛДГ в среднем в 2,1 раза (Р<0,05) в альвеолярных макрофагах легких, так и достоверного (Р<0,001) существенного (в 2,4 раза) повышения активности этого фермента в супернатанте, т. е. в сочетании усиленного выхода ЛДГ из альвеолярных макрофагов легких с увеличением ее активности в самих клетках. Еще более значительный этап развития функционально-структурных изменений мембран альвеолярных макрофагов легких отмечен в эти же сроки при действии более высокой концентрации сернистого газа (1 мг/м3), под влиянием которой наблюдалось одновременное достоверное (Р< <0,001) угнетение активности ЛДГ в альвеолярных макрофагах легких на 68 % и увеличение проницаемости клеточной мембраны этих клеток с выходом фермента в супернатант в среднем на 47 % по сравнению с контролем.
Более длительное (6 нед) ингаляционное воздействие сернистого газа способствовало появлению более значительного мембраноповреждаю-щего эффекта альвеолярных макрофагов легких. Об этом свидетельствовало не только повышение проницаемости клеточной мембраны макрофагов в отношении ЛДГ, но и лабилизация внутриклеточных (лизосомальных) мембран, доказательством чего являлось достоверное повышение свободной актизностн как матричного (р-галак-тозидазы), так и прочно структурированных (р-глюкозидазы) ферментов лизосом. Эти данные указывают на последовательность проявления повреждающего действия указанных концентраций сернистого газа: первично на цитоплазма-тическую (клеточную) мембрану альвеолярных макрофагов, а при более длительном воздействии — и на субклеточные (лизосомальные) мембраны, что сопровождалось, по данным цитоло- * гического анализа, уменьшением числа макрофагов и могло быть одним из существенных факторов, способствующих снижению их функциональной активности в защитных реакциях организма.
Сравнительный анализ полученных данных, таким образом, показал, что лабилизация мембран различных органов и систем (печени, гонад, плаценты, альвеолярных макрофагов легких
Ii др.) —общая закономерность проявления разных биологических эффектов (гепатотропного, гонадотокснческого, эмбриотоксического и др.). хотя реализация этого единого феномена осуществляется неоднотипно из-за разноообразных (в количественном и качественном отношении) поражений различных структурных элементов клетки. Интерес представляет также тот факт, что лабилизация важнейших внутриклеточных орга-нелл (эндоплазматнческой сети, лнзосом, митохондрий) органов детоксикации (печени), зашиты от неблагоприятных внешних воздействий (система поверхностных альвеолярных макрофагов легких) и воспроизводства (плацента, гонады), как подробно описано в ранее опубликованных работах, сопровождается нарушением таких интегральных показателей жизнедеятельности, как неспеинфическая резистентность, эмбриогенез и состояние репродуктивной функции организма. Что же касается молекулярных механизмов, лежащих в основе мембраноповреждающего эффекта химических загрязнителей, то в осуществлении его возможно участие многих факторов, в том числе метаболитов ксенобиотиков, которые способны вызывать изменения конформаци-онных свойств ферментных белков и взаимного перехода их из латентной формы в активную, а также клеточных медиаторов типа циклических нуклеотидов (Manen и соавт.; Marco и Oliver).
Существенное значение в лабилизации мембран наряду с указанными факторами и перестройкой белково-липидной структуры, усилением перекисного окисления липидов и образованием свободных радикалов (М. М. Левачев; Masuda и Murano; Player и Horton) может принадлежать, как нам представляется, модификации поверхностного слоя мембраноструктурированных углеводов (N-ацетилнейраминовой кислоты, ацили-рованных аминосахаров, гексоз и др.), нарушение количественного состава которых установлено во фракциях лизосом, эндоплазматнческой сети и митохондрий печени крыс при гепатотокси-ческом эффекте нитрозодиметиламина (Р. В. Меркурьева и соавт., 1978 г), а также при гонадоток-сическом действии цинка в митохондриях печени (Merkurjewa). Обоснованием данного положения могут служить также факты, свидетельствующие о том, что уменьшение содержания мем-
ЛИТЕРАТУРА. Арчаков А. И. Мнкросомальное окисление. М., 1975. Дубинин Н. П. — Успехи совр. бнол., 1978, т. 85, вып. 2, с. 210—225.
Кузьминская У. А., Беосан Л. В., Веременко Л. М.— Вопр.
'питания, 1978, № 5, с. 48—51. Левачев М. М. — Там же, с. 3—7. Меркурьева Р. В. — Гиг. и сан., 1977, № 3, с. 65—69. Меркурьева Р. В., Рахманин Ю. А., Давыдова С. Г.
н др. — Вести. АМН СССР, 1978а, № 8, с. 67—71. Меркурьева Р. В., Бурмантова Н. П., Шатерникова И. С. и др. — В кн.: Канцерогенные N-нитрозосоединения. Действие, образование, определение. Таллин, 19786, с. 103— 104.
браносвязанных углеводов, играющих существенную роль в митотнческом цикле клеток (Fox и соавт.), злокачественной трансформации (Gamberg и Hakomori) и других явлениях, способствует снижению электрофоретической подвижности сперматозоидов (Bey) и устойчивости эритроцитов к литическому воздействию ал-килирующих агентов (И. Н. Осипов и соавт.). На основании приведенных сведений можно предположить, что изменение количества углеводов на поверхности внутриклеточных органелл печени взаимосвязано со структурной перестройкой поверхностного слоя глнкопротендов биомембран и может быть одной из возможных причин их лабилизации при действии ряда химических загрязнителей.
В то же время следует подчеркнуть, что отмеченная количественная и качественная неоднотипность ответных реакций, условно разделенных нами на несколько этапов в зависимости от степени выраженности мембраноповреждающего действия химических загрязнителей на клеточные структуры, при появлении неодинаковых биологических эффектов, возможно, обусловлена не только разнообразием специфики и механизмов неблагоприятного влияния, но и увеличенной изменчивостью генотипических различий между организмами. Возможность появления последнего феномена при воздействии факторов окружающей среды обсуждается в современной литературе (П. И. Щукин). В связи с этим обращает на себя внимание тот факт, что возникновение на уровне важнейших клеточных структур при действии факторов малой интенсивности устойчивой и системной ферментной дезорганизации, еще не связанной с явным проявлением функциональных нарушений, может способствовать накоплению в организме своеобразного «биохимического груза» подобно «врожденному» и «генетическому» грузу человека. Необходимость учета последнего в настоящее время общепризнана (Н. П. Дубинин). Очевидно, дальнейшее изучение роли «биохимического груза» (в виде структурно-функциональных изменений биомембран жизненно важных органов и систем) для гигиенической оценки и прогнозирования возможных неблагоприятных последствий представляется перспективным в гигиене окружающей среды.
Меркурьева Р. В.. А улика Б. В., Скворцова Н. Н. и др, —
Гнг. и сан., 1979в, № 9, с. 75—77. Меркурьева Р. В.. Бушинская Л. И., Коганова 3. И. и др. — В кн.: Канцерогенные N-ннтрозосоединения. Действие» образование, определение. Таллин. 1978 г, с. 101—102. Меркурьева Р. В., Красовский Г. //., Шатерникова И. С. н др. — В кн.: Чужеродные вещества в пищевых продуктах. Алма-Ата, 1979, с. 189—190. Овчинников Ю. А., Иванов В. Т., Шкроб А. М. Мембрано-
активные комплсксоны. М., 1974. Осипов И. //., Заславский Б. Ю„ Рогожин СВ. — Биохимия, 1978, т. 43, № 9, с. 1704—1708 Покровский А. А.. Тутельян В. А. Лизосомы. М., 1976.
Романова И. Н„ Лебедева М. В., Филиппова //. Л. —Биохимия, 1978, т. 43, № 12, с. 2249—2259.
Щукин П. И. — Изв. АН СССР. Серия бнол., 1978, № 1, с. 121—130.
Bey Е.— In: Cell Electrophoresis Ed. E. Ambrose, London, 1965, p. 142—153.
Bock K., White /. — Europ. J. Biochem., 1974, v. 46. p. 451 — 459.
Gamberg C„ Hakomori S.—S. biol. Chem., 1973, v. 248, p. 4311—4317.
Fox Т., Sheppard /., Burger M. — Proc. nat. Acad. Sci. USA, 1971, v. 68, p. 244—247.
Клингер В.. Д репе л Г., Грохманн Г. и др. — Биохимия, 1978, т. 43. №9, с. 1549—1552.
Мапеп С., Costa Л1., Siper Y. et al. — Biochem. Pharmacol., 1978, v. 27, p. 219—224.
Marco P., Oliver J. — FEBS Letters, 1978, v. 94, p. 183—185.
Masuda I., Murano T. — Biochem. Pharmacol., 1978, v. 27, p. 1983—1985.
Merkurjewa R. W. — Z. ges. Hyg., 1978, Bd 24, S. 908—910 Player F„ Horton A. — FEBS Letters, 1978, v. 89, p. 103— 106.
Поступила 26.01.81
Summary. Comparative studies of enzyme systems of various intracellular localizations exposed to chemical pollutants of the environment (salts of heavy metals, nitroso dimethyl-amine, ozone, sulfur dioxide, etc.) revealed membrane-damaging effects (according to the extent of these) of the pollutants on the lysosomes, endoplasmic reticulum, and mitochondria of tissues of some organs (the liver, placenta, and gonads) and also on the cell membrane of alveolar macrophages of the lungs of experimental animals. The significance of enzvmic disorganization and labilization of the membranes of the cellular structures studied, is discussed with reference to hygienic evaluations of hepatotropic, gona-dotoxic, and embryotoxic actions of chemical pollutants and of the protective body reactions that develop in response to these.
УДК 614.72:546.49
Н. В. Гринь, А. Б. Ермаченко, Н. Н. Говорунова, Л. А. Тепикина
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БЕЗОПАСНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ НЕКОТОРЫХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ СОЕДИНЕНИЙ РТУТИ
Донецкий медицинский институт им. М. Горького; Институт общей и коммунальной гигиены им. А. И. Сыснна АМН СССР, Москва
Все возрастающее внедрение химических веществ в различные отрасли народного хозяйства и быт требует разработки гигиенических регламентов этих веществ не только путем экспериментального обоснования ПДК, но и методом математического прогнозирования ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ). Это позволяет до некоторой степени преодолеть несоответствие между возможностями медико-гигиенических организаций и необходимостью изучения токсических свойств огромного числа химических веществ (С. Д. Заугольников и со-авт.).
Несмотря на то что на современном этапе гигиенической наукой выработано четкое представление о токсических свойствах элементарной ртути при ее длительном ингаляционном поступлении в организм в весьма малых концентрациях (В. Н. Курносов), вопросы, связанные с возможным воздействием ее солей на население, остаются вне поля зрения коммунальной токсикологии. Это в полной мере относится к водорастворимым соединениям ртути (хлориду, нитрату, гидрату и ацетату ртути, нитрату и гидрату дн-ртутн), производить которые намечено на одном из заводов химических реактивов, в окружении которого проживают около 10 000 человек.
Производство указанных соединений ртути характеризуется сходным технологическим режимом. В воздушный бассейн населенного пункта пары металлической ртути поступают при промывке, растворении в азотной кислоте (вместе с окислами азота и брызгами азотнокислой со-
ли) и при других реакциях взаимодействия соединений ртути с кислотами, щелочами и др.
В процессе кристаллизации и отжима ртутных солей на нутч-фильтрах, при сушке и особенно расфасовке и упаковке подсушенных солей возможно поступление значительных количеств соединений ртути в атмосферный воздух в виде пыли.
При одновременном производстве нескольких ртутных солей в воздушный бассейн населенных мест будет поступать смесь соединений одного и того же металла (хлорида и нитратов ртути, уксуснокислой ртути).
В исследованиях по прогнозированию ОБУВ мы использовали формулу Института общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, одобренную секцией по санитарной охране атмосферного воздуха союзной проблемной комиссии «Научные основы гигиены окружающей среды» в 1979 г.:
РКсс = —0,00036+0,0000159 Ь05с,
где РКсс — расчетная концентрация среднесуточная (в мг на 1 м3 воздуха); ЬОбо— половинная смертельная доза (в мг/кг).
Указанная формула разработана для математического прогнозирования РКсс металлов в атмосферном воздухе и основана на экспериментально установленных показателях токсичности последних.
В опыте использовано 200 белых крыс массой 220,0±40,0 г и 200 мышей массой 26,0±2,0 г, которые были подразделены на группы по 8осо-
