CC BY
19
АОТ_ге699, АаТЯ1_ге5186, АаТК2_ге1403543 (8,3%).
Заключение. Наши результаты подтверждают, что компоненты РААС могут влиять на развитие и прогрессию рака почки. Обнаружена достоверная связь между раком
почки и аллельными вариантами генов AGT_rs699 и AGTR1_rs5186. Выявление SNP генов, участвующих в регуляции артериального давления, может использоваться в оценке прогноза течения РП и рисков развития и прогрессии ХБП у этой категории больных.
Сведения об авторах статьи:
Пасечник Дмитрий Геннадьевич - к.м.н., руководитель ЦНИЛ ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России. Адрес: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.
Коган Михаил Иосифович - д.м.н., профессор, зав. кафедрой урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России. Адрес: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.
Ахохов Залимхан Муаедович - аспирант кафедры урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской уро-логии-андрологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России. Адрес: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.
Гусев Андрей Анатольевич - к.м.н., доцент кафедры урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ. Адрес: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29. Логвинов Александр Константинович - к.б.н., зав. отделом оптических и молекулярно-биологических методов исследования ЦНИЛ ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России. Адрес: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29. Заруцкий Станислав Александрович - к.э.н., научный сотрудник ЦНИЛ ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России. Адрес: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.
ЛИТЕРАТУРА
1. Variants in blood pressure genes and the risk of renal cell carcinoma / G. Andreotti [et al.] //Carcinogenesis. - 2010. - Vol.31, №4. - P. 614-20.
2. Angiotensin-2 receptors (AT1-R and AT2-R), new prognostic factors for renal clear-cell carcinoma? / T. Dolley-Hitze [et al.]// Br. J Cancer. - 2010. - Vol.23, №103(11). - P.1698-705.
3. Goldfarb D.A. The renin-angiotensin system: revised concepts and implications for renal function / D.A. Goldfarb, A.C. Novick // Urology. - 1994. - Vol.43, №4. - P.572-83.
4. Angiotensin II type I antagonist prevents pulmonary metastasis of murine renal cancer by inhibiting tumor angiogenesis / A. Miyajima [et al.] //Cancer Res. - 2002. - Vol.1, №2 62 (15). - P.4176-9.
5. Takada, Y. Characterization and immunohistologic demonstration of angiotensin-converting enzyme in human renal cell carcinoma / Y Takada, K Hiwada, T. Kokubu // Oncodev Biol Med. - 1983. - Vol.4, №5. - P.327-34.
6. Wolf G. Angiotensin II and tubular development. //Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Vol.17 ( Suppl 9). - P.48-51.
УДК: [616.61-006.6-02:616.1]-079.4(045)
© В.М. Попков, Д.А. Дурнов, Н.Б. Захарова, А.Н. Понукалин, Д.Ю. Потапов, 2015
В.М. Попков, Д.А. Дурнов, Н.Б. Захарова, А.Н. Понукалин, Д.Ю. Потапов
ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ АНГИОГЕНЕЗА В ДИАГНОСТИКЕ РАКА ПОЧКИ
ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов
Проведен анализ результатов исследования более 100 пациентов с объемными образованиями почек, получавших лечение в клинической больнице им. С.Р. Миротворцева. Выполнена оценка диагностической значимости уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Установлено, что наибольшее значение при дифференциальной диагностике между доброкачественными и злокачественными образованиями имеет определение содержания в сыворотке крови VEGF.
Ключевые слова: рак почки, ангиогенез, VEGF.
V.M. Popkov, D.A. Durnov, N.B. Zakharova, A.N. Ponukalin, D.Yu. Potapov THE ROLE OF ANGIOGENESIS FACTORS IN THE DIAGNOSIS OF RENAL-CELL CARCINOMA
The analysis of the survey results of more than 100 patients with kidney masses treated in the MCH n.a. S.R. Mirotvorcev has been made. The evaluation of the diagnostic value of VEGF was carried out. It was found that the maximum value in the differential diagnosis between benign and malignant tumors is the definition of VEGF in the serum.
Key words: renal-cell carcinoma, angiogenesis, VEGF.
Почечно-клеточный рак является в настоящее время одной из наиболее важных проблем онкоурологии в связи с ежегодно возрастающими показателями заболеваемости [4, 10]. В России по темпам прироста рака почки (РП) занимает первое место (41,35%) в общей популяции и второе место (42, 94%)
после рака предстательной железы у мужчин. Примерно у 25-33% больных к моменту установления диагноза выявляются отдаленные метастазы, у 30-40% возникает рецидив болезни после выполнения радикальной операции [3,4,6]. Уровень поздней диагностики рака почки в 3 раза выше, чем при других урологи-
ческих новообразованиях. У многих пациентов рак почки обнаруживают случайно во время профилактического УЗИ, что является неожиданностью как для больного, так и для врача [1,2,4]. За последние годы производились попытки использования многих опухолевых маркеров для диагностики рака почки: SCC, CA 125, CEA, CA 19-9, CA 15-3. Однако ни один из них не показал своей значимости в связи с низкой чувствительностью и специфичностью.
Целью исследования явилась оценка диагностической значимости уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у больных раком почки.
Материал и методы
В исследование были включены 130 человек. Первую группу составили 75 первичных больных раком почки, вторую (группа сравнения) - 25 больных с кистами почек, в третью группу (контрольную) вошли 30 доноров. Всем больным с целью дифференциальной диагностики и стадирования рака почки по TNM производились следующие исследования: ультразвуковое исследование почек, обзорная и экскреторная урографии - в 100% случаев; магнитно-резонансная томография -в 54%; компьютерная томография или муль-тиспиральная компьютерная томография почек с контрастированием и без - в 46% случаев. Определение содержания VEGF в сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Для математического и статистического анализов полученных результатов использовались пакеты компьютерных программ Statistica v6.0 (StatSoft Inc.), SPSS 13.0 for Windows (SPSS Inc.), Microsoft Office Excel 2007.
Эффективность диагностики РП по анализу чувствительности и специфичности оцени-
Результаты исследования содержания VEGF в сыворотке
валась с помощью построения характеристической кривой (ЯОС-анализ) при разных точках разделения значений лабораторных показателей. Для выявленных методом ЯОС-анализа эффективных диагностических показателей построены кривые зависимости чувствительности и специфичности от уровня точки отсечения. Для выделенных эффективных диагностических тестов предложены точки отсечения, соответствующие максимально возможной чувствительности и специфичности выявления РП.
Результаты и обсуждение
Результаты исследования изменения содержания VEGF в сыворотке крови представлены в табл.1 и на рис.1. Уровень данного маркера менялся в зависимости от степени инвазии и от вида объемного образования почек.
В группе пациентов с кистами почек уровень VEGF колебался от 91 до 189,6 пг/мл, средний уровень составил 158±46,16 пг/мл. У пациентов с РП Т1 в 79,4% случаев отмечалось превышение дискриминантного уровня (ДУ) маркера, диапазон уровня VEGF был от 173 до 1278,6 пг/мл, средний уровень составил 546±324,9 пг/мл.
У больных с РП Т2 подъем содержания VEGF в сыворотке крови отмечался в 80% случаев, средний уровень практически не отличался от пациентов с раковой стадией Т1 и составил 593±269,2 пг/мл, максимальное значение было сопоставимо со стадией Т1 и составило 1192,6 пг/мл. В группе больных РП Т3 повышение содержания VEGF достигало уже 98,8% случаев, средний уровень биомаркера составил 810,8±384,7 пг/мл, максимальное его значение у этой группы больных составило 1630,2 пг/мл. То есть содержание VEGF сыворотки крови у больных РП Т3 значимо отличалось от его значений у пациентов с РП Т1 и Т2.
Таблица 1
крови у пациентов с объемными образованиями почек
Группы обследованных больных Медиана VEGF, пг/мл 1-й квартиль, пг/мл 3-й квартиль, пг/мл Диапазон значений VEGF (пг/мл) X±Sx (пг/мл)
мп мах
Контрольная группа 68,5 33,85 112,38 11 175 78,9±55,8
Группа сравнения 185,6 121,3 189,6 91 208 158,1±46,16
ТШоМо 446,5*/** 354,05 710,05 173 1278,6 546,4±324,9
Т2ЫоМо 612*/** 442 665 206 1192,6 593,6±269,2
ТЭЫоМо 812*/** 491 904,55 440 1630,2 810,8±384,7
* Достоверная разница между группой контроля и группами больных с объемными образованиями почек, р < 0,05. ** Достоверная разница между группами сравнения и больных РП, р< 0.05.
Обращает на себя внимание и тот факт, что, несмотря на то, что средние значения уровня УБОБ у больных 1-2 стадий превышают ДУ, между собой они мало отличаются (546,4±324,9 пг/мл; 593,6±269,2 пг/мл). Однако в 3-й стадии данного заболевания отмечено повышение среднего уровня VEGF до 810,8±384,7 пг/мл.
С помощью ROC-анализа произведена оценка диагностической чувствительности и специфичности VEGF у пациентов с объемными образованиями почек. Результаты представлены на рис. 2 и в табл. 2.
При проведении ROC-анализа данный маркер показал высокие диагностические чувствительность и специфичность при срав-
нении его уровня у пациентов с кистами почек и РП Т1и Т2 (рис. 2).
Таблица 2
Чувствительность и специфичность изменения уровня VEGF у больных РП Т1 и Т2 и группы сравнения
Группы обследованных Специфичность % Чувствительность %
Больные РП Т1 79,4 93,7
Больные РП Т2 96,3 90,1
Больные РП Т3 98,8 90,1
1М0
1кю 14вд
1ИЮ 1И0
Фактор роста эндотелия сосудов
т
#
Гр/к
кон группа
□ « -75* ~1 Min-Max
ПацнемтысРЛ T1 Пациенты t РПТ2 ПйЦНЕНГЫСРЛ tLJ
Рис. 1. Содержание VEGF у пациентов с объемными образованиями почек: 0 - доноры; 1 - пациенты с кистами почек; 2 -пациенты с РП Т1; 3 - пациенты с РП Т2; 4 - пациенты с РП Т3
1 М . Ц/ С.1И -1 о1.' Ь
-ФРЗС -х=у
Рис. 2. Чувствительность и специфичность VEGF в диагностике рака почки Т1 и Т 2 и группой сравнения
Уровень VEGF в сыворотке крови можно использовать при проведении дифференциальной диагностики между злокачественными и доброкачественными новообразованиями почек (рис. 3, табл.3). При анализе диагностического значения уровня VEGF по отношению к стадиям опухолевого процесса результаты исследования этого показателя у больных РП Т1 мы сравнивали с пациентами
Диагностический порог чувствительности и специфичности
группы сравнения (с кистами почек), стадию Т2 с Т1, а стадию ТЗ с Т1 и Т2 (табл. 3).
1-специфтностъ
-ФРЭС -х=у
Рис 3. Чувствительность и специфичность VEGF в дифференциальной диагностике пациентов с раком почки Т1 и Т 2 и пациентов с раком почки Т3
Таблица 3
Специфичность и чувствительность уровня VEGF у пациентов с раком почки в дифференциальной диагностике с кистами почек и со стадиями онкологического процесса
Группы обследованных Специфичность, % Чувствительность, %
Больные РП Т1 79,4 93,7
Больные РП Т2 56,25 74,7
Больные РП Т3 72,7 71,4
Таким образом, у пациентов уже на стадии РП Т1 диагностическая чувствительность достигала 93,7%, а специфичность - 79,4%. Это подтверждает значимость данного маркера при дифференциальной диагностике рака и кист почек. При сравнении результатов обследования больных РП на стадии Т2 по сравнению с Т1 диагностическое соответствие онкомаркера оказалось недостаточно высоким и составило: чувствительность 74,7%, специфичность 56,25%. Однако при анализе результатов при РП Т3 стадии с РП Т1 и Т2 онкомаркер снова приобрел свою значимость. Чувствительность составила 71,4%, специфичность 72,7%. При статистической обработке и анализе полученных результатов выявлен диапазон изменения показателя VEGF в сыворотке крови, характерный для всех групп пациентов с высокой долей вероятности. Учитывая, что различий между уровнем VEGF при РП Т1 и Т2 стадий по TNM не выявлено (при Т1 - 546,4±324,9пг/мл, при Т2 - 593,6±269,2 пг/мл), эти данные были объединены в одну группу для определении диапазона Cut off (табл. 4).
Таблица 4
VEGF в сыворотке крови у пациентов с РП и группы сравнения
Диагностическое значение Величина VEGF, пг/мл Специфичность, % Чувствительность, %
Пациенты с кистами почек <207,5 71,2 61,4
Пациенты с рТ1 и Т2 стадиями от 207,5 до 633 85,7 96,2
Пациенты с рТ3 стадией >633 70,3 71,4
Диагностический порог подбирался в соответствии с наиболее актуальными клиническими запросами. В этой ситуации за критерий выбора порога был принят уровень маркера с максимальной суммой чувствительности и специфичности.
Заключение
Полученные результаты свидетельствуют о высокой (свыше 70%) чувствительности и специфичности VEGF при РП в стадиях Т1 и Т2. Определение данного биомаркера может быть предложено для установления стадии заболевания у больных РП.
В настоящее время наиболее эффективный метод лечения РП - хирургический. Однако его применение при распространенных формах заболевания ограничено паллиативной нефрэктомией и удалением солитарных метастазов различных локализаций. Единственной возможностью улучшить прогноз больных неоперабельным местно распространенным и диссеминированным РП является системное лечение.
В течение длительного времени в качестве стандартного подхода к лечению мета-
стазирующего рака почки использовали иммунотерапию, дававшую эффект лишь у небольшого процента больных. Появление новых знаний в области молекулярной биологии позволило выявить пути передачи сигнала в патогенезе развития и прогрессирования по-чечно-клеточного рака (ПКР), благодаря чему возникла идея создания так называемых тар-гетных препаратов, специфически ингибиру-ющих эти пути. В настоящее время для лечения распространенного РП применяют тар-гетные препараты 3-х групп: 1) тирозинки-назные (мультикиназные) ингибиторы - со-рафениб (Нексавар) и сунитиниб (Сутент); 2) ингибиторы mTOR - темсиролимус (Торисел) и эверолимус; 3) моноклональные антитела -бевацизумаб (Авастин), применяемый в комбинации с интерфероном а-2а.
Однако до настоящего времени нет такого маркера, с помощью которого с высокой степенью достоверности мог оценить эффект от лечения. В последние годы результаты исследования содержания VEGF могут привести к использованию его в клинической практике как маркера опухолевого роста при РП.
Сведения об авторах статьи:
Попков Владимир Михайлович - д.м.н., профессор, зав. кафедрой урологии, ректор ГБОУ ВПО СГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.
Дурнов Денис Андреевич - к.м.н. ассистент кафедры урологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112. E-mail: [email protected].
Захарова Наталия Борисовна - д.м.н. профессор, зав. ЦНИЛ ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112. E-mail: [email protected].
Понукалин Андрей Николаевич - к.м.н., доцент кафедры урологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112. E-mail: [email protected].
Потапов Дмитрий Юрьевич - к.м.н., врач клиники урологии Клинической больницы им.С.Р. Миротворцева ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Адрес: 410057, г. Саратов, ул. Б. Садовая, 137. E-mail: [email protected].
ЛИТЕРАТУРА
1. Аляев, Ю.Г. Опухоль почки / Ю.Г. Аляев, В.А. Григорян, А.А. Крапивин, Е.А. Султанова - М.: ГЭОТАР-Мед., 2002. - 53 с.
2. Клиническая онкоурология / под ред. Б.П. Матвеева. - М., 2011. - 934 с.
3. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецептор 2-го типа в сыворотке крови, опухоли и паренхиме почки больных почечно-клеточным раком / М.Ф.Трапезникова [и др.] // Урология. - 2010. - № 4. - С. 3-7.
4. Злокачественные новообразования в России в 2008 году / под ред. В.М. Чиссова, В.В. Старинского Г.В. Петровой. - М., 2010. - 255 с.
5. Bergers, G. Tumorigenesis and the angiogenic switch / G Bergers, LE. Benjamin // Nat Rev Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 401-410.
6. Cohen H.T. Renal-cell carcinoma / H.T. Cohen, F.J. McGovern // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2477-2490.
7. Kerbel R. Clinical translation of angiogenesis inhibitors / R Kerbel, J. Folkman // Nat Rev Cancer. - 2002. - Vol. 2. - P. 727-739.
8. McMahon G.VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis // The Oncologist. - 2000. - Vol. 5, suppl. 11. - P. 3-10.
9. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma / RJ Motzer [et al.] //J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 16-24.
10. Parton M. Role of cytokine therapy in 2006 and beyond for metastatic renal cell cancer / M. Parton, M. Gore, T. Eisen // J Clin Oncol. - 2006. -Vol. 24. - 5584-5592.
