CC BY
51© О.С.КАШИРИНА, Ю.М.ВАСИЛЬЕВ, 2014
О.С.Каширина, Ю.М.Васильев
ЖИВЫЕ АТТЕНУИРОВАННЫЕ И ИНАКТИВИРОВАННЫЕ ГРИППОЗНЫЕ ВАКЦИНЫ: ДАННЫЕ ПРЯМЫХ СРАВНИТЕЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, Москва
Оценка живых аттенуированных и инактивированных гриппозных вакцин по данным прямых сравнительных исследований целесообразна для обеспечения наиболее эффективной и безопасной вакцинопрофилактики гриппа. Анализ прямых сравнительных доклинических и клинических исследований инактивированных и живых холодоадаптиро-ванных (ха) гриппозных вакцин показал, что опубликованные данные разнонаправленны, а по отдельным популяционным группам ограничены. Живые ха вакцины могут быть перспективны как альтернативные или дополнительные к инактивированным вакцинам, в особенности для массовой вакцинопрофилактики гриппа среди детей, а также иммунизации пожилых лиц в комбинации с инактивированными вакцинами. Необходимо дальнейшее изучение инактивированных и живых ха гриппозных вакцин в рамках прямых сравнительных исследований с учетом способа иммунизации и особенностей получения соответствующих вакцинных штаммов, а также разработка и подтверждение объективных критериев оценки эффективности живых аттенуированных гриппозных вакцин.
Журн. микробиол, 2014, № 1, С. 103-119
Ключевые слова: грипп, вакцина, живая, аттенуированная, холодоадаптированная, инак-тивированная, иммуногенность, эффективность, сравнение
O.S.Kashirina, Y.M.Vasiliev
LIVE ATTENUATED AND INACTIVATED INFLUENZA VACCINES: DATA FROM DIRECT COMPARATIVE STUDIES
Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Moscow, Russia
Comparative evaluation of live attenuated and inactivated influenza vaccines based on data from direct comparative studies is necessary for ensuring the most effective and safe vaccination against influenza. Analysis of direct comparative preclinical and clinical studies of inactivated and live cold-adapted (ca) influenza vaccines showed that published data are inconsistent and limited for some population groups. Live ca vaccines may be promising as an alternative or addition to inactivated vaccines especially for mass vaccination against influenza in children as well as in the elderly when combined with inactivated vaccines. Further studies of inactivated and live ca influenza vaccines in direct comparative studies that control the administration route and vaccine strain production as well as development and confirmation of objective criteria of live attenuated influenza vaccine effectiveness evaluation are necessary.
Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2014, No. 1, P. 103-119
Key words: influenza, vaccine, live, attenuated, cold-adapted, inactivated, immunogenicity, effectiveness, comparative
Грипп остается одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения, обусловленной высоким уровнем заболеваемости и летальности в период сезонных эпидемий, особенно среди групп риска. Кроме того, вирусы гриппа сохраняют высокий пандемический потенциал [4, 7, 58, 59].
В настоящее время вакцинация является одной из наиболее эффективных мер борьбы с гриппом, однако поиск подходов повышения эффективности и безопасности вакцинопрофилактики гриппа продолжается [4, 58].
Инактивированные вакцины являются основными препаратами для реализации вакцинопрофилактики гриппа, однако они не лишены ряда ограничений. Инактивированные сезонные трехвалентные гриппозные вакцины для профилактики сезонных эпидемий гриппа недостаточно иммуногенны при использовании в некоторых популяционных группах (маленькие дети, пожилые люди, лица с хроническими заболеваниями), а также в отношении антигенно отличных от вакцинных штаммов. Кроме того, в случае возникновения пандемии внутримышечный путь введения может стать препятствием для оперативной массовой иммунизации, в особенности детей [4, 7, 58, 59].
Основным показателем иммунного ответа после иммунизации инактивиро-ванными гриппозными вакцинами считается индукция сывороточных антител, в основном IgG, а также IgM и IgA [4, 7, 47, 58, 59]. Инактивированные гриппозные вакцины, вводимые внутримышечно, особенно с адъювантами, могут также существенно индуцировать различные клеточные компоненты иммунной системы [3].
Живые аттенуированные гриппозные вакцины, прежде всего на основе холо-доадаптированных (ха) штаммов, могут снять ряд ограничений вакцинопрофи-лактики гриппа с использованием инактивированных вакцин [4, 5]. Ключевые особенности таких вакцин заключаются в интраназальном пути введения, а также ограниченной репродукции вакцинного вируса в пределах респираторного тракта после иммунизации. По существу при иммунизации живыми аттенуированны-ми гриппозными вакцинами проводится контролируемая инфекция, что определяет высокую эффективность этих вакцин, но также и соответствующие требования к безопасности [4, 58]. Живые аттенуированные гриппозные вакцины в целом индуцируют местный (секреторный) иммунитет (прежде всего IgA), а также местные и системные компоненты клеточного иммунитета. Индукция гуморального иммунитета (сывороточные антитела), особенно в сравнении с инак-тивированными гриппозными вакцинами, ниже [4, 5].
Таким образом, с целью выбора наиболее оптимальных препаратов для реализации эффективной и безопасной вакцинопрофилактики гриппа представляет несомненный интерес оценка инактивированных и живых аттенуированных гриппозных вакцин по данным прямых сравнительных исследований.
Критерии оценки эффективности гриппозных вакцин. В отношении иммуноген-ности (индукция сывороточных антител по РЗГА) в клинических исследованиях инактивированных гриппозных вакцин были получены данные по корреляции с защитной эффективностью [47]. Аналогичным образом, иммуногенность живых аттенуированных гриппозных вакцин можно определять по приросту титров сывороточных антител. Однако опубликованные данные о корреляции иммуноген-ности (титры сывороточных антител, определенные различными способами — РЗГА, РН, ELISA и защитной эффективности — исследования с контролируемой инфекцией) для живых аттенуированных гриппозных вакцин, в том числе ха, в настоящее время отсутствуют [58]. Живые аттенуированные гриппозные вакцины, особенно в сравнении с инактивированными, в меньшей степени индуцируют сывороточные антитела, что затрудняет объективное сравнение. Защита от инфекции, показанная для живых аттенуированных, в том числе ха, гриппозных вакцин в рамках доклинических и клинических исследований, определяется, по-видимому, другими механизмами, такими как индукция местных (секреторных) антител, а также клеточных компонентов иммунной системы, реализуемых при участии таких цитокинов как IFNy, TNFa, IL-12, а также CD4 и CD8 Т клеток в селезенке, сыворотке, различных отделах респираторного тракта. Опубликованные данные по корреляции индукции таких показателей иммунитета и защитной
эффективности при иммунизации как инактивированными, так и живыми атте-нуированными, в том числе ха, гриппозными вакцинами в настоящее время отсутствуют.
Таким образом, в настоящее время объективная оценка живых аттенуирован-ных гриппозных вакцин возможна только в рамках прямых сравнительных доклинических и клинических исследований с инактивированными гриппозными вакцинами как основным препаратом для вакцинопрофилактики гриппа. Объективное сравнение возможно лишь по результатам прямого сравнения вакцин, а данных серии независимых, хотя и аналогичных по методологии экспериментов, недостаточно.
Сравнительные исследования живых аттенуированных и инактивированных гриппозных вакцин. В настоящее время наибольшее распространение среди аттенуированных гриппозных вакцин получили ха вакцины. Однако ранее разрабатывались и изучались, в том числе в сравнении с инактивированными вакцинами, и другие живые аттенуированные гриппозные вакцины, например, на основе штамма Alice (H3N2). Это ингибитор — резистентный вариант, полученный на основе штамма MRC-2 (H3N2), который, в свою очередь, был получен на основе штаммов A/England/42/72 (H3N2) и A/Puerto Rico/8/1934 (H1N1) [39].
Доклинические исследования. При интраназальной иммунизации хорьков живым аттенуированным вирусом гриппа A/Hong Kong/1/68 (H3N2) отмечался больший защитный эффект в отношении последующей инфекции в сравнении с внутримышечной иммунизацией инактивированной вакциной на основе того же штамма. При этом титры сывороточных антител были аналогичны. Авторы отмечают роль индукции местных (секреторных) антител в обеспечении защиты верхних отделов респираторного тракта хорьков при инфекции гриппом. Эти эксперименты однако проводились при сравнении иммунизации инактивиро-ванной вакциной на основе штамма A/Port Chalners/1/73 (H3N2) и инфекции диким штаммом этого вируса. Кроме того, к инактивированным вакцинам в этом исследовании добавляли адъювант А65 или полный адъювант Фрейнда [24].
В другом исследовании было показано, что живая аттенуированная вакцина на основе вируса гриппа типа В была в сравнении с инактивированной вакциной более оптимальной при первичной иммунизации и индуцировала больший уровень защиты (летальная инфекция мышей), а также индуцировала более высокие титры сывороточных антител (IgG по ELISA, опыты на хорьках). В этом исследовании использовали аттенуированный вирус на основе штамма B/Yamanashi/166/98, полученный методом обратной генетики с использованием плазмид, кодирующих сегменты генома NP, PA и M, содержащие специфические мутации. Полученный штамм имел температурочувствительный (тч; MDCK) и аттенуированный (на модели хорьков) фенотип [31].
Следует отметить результаты исследования, в котором вакцинацию мышей проводили инактивированной вакциной на основе штамма A/Puerto Rico/8/1934 (H1N1) или живым вирусом vaccinia (рекомбинант с сегментом генома вируса гриппа H1), которые вводили внутрибрюшинно и интраназально, соответственно. Инактивированная вакцина индуцировала высокие титры IgG в сыворотке, защищала легкие от инфекции, однако титры IgA в верхних отделах дыхательных путей были небольшие, и защиты от инфекции верхних отделов дыхательных путей не отмечали. Интраназальная иммунизация, наоборот, индуцировала небольшие титры сывороточных IgG и практически не защищала легкие от инфекции, но титры IgA в верхних отделах дыхательных путей были высокие, как и уровень защиты от инфекции верхних отделов дыхательных путей [41].
Клинические исследования. В прямом сравнительном исследовании (199 добровольцев) проводили иммунизацию живой аттенуированной вакциной на основе штамма Alice, вводимой интраназально, или двухвалентной инактивированной гриппозной вакциной, вводимой внутримышечно. Титры антител по РЗГА были выше при использовании инактивированной вакцины, а по данным другого клинического исследования отмечали высокую индукцию местных (секреторных) антител после иммунизации живой аттенуированной гриппозной вакциной [53].
При иммунизации школьников (126 человек) живой аттенуированной вакциной на основе штамма Alice, вводимой интраназально, или инактивированной двухвалентной гриппозной вакциной, вводимой внутримышечно, вторая оказалась более иммуногенной — прирост среднегеометрического титра антител составил 30,2 — 189,6 для живой и 32,9 — 361,8 для инактивированной вакцины [51].
В клиническом исследовании (253 добровольца) иммунизацию проводили живой аттенуированной вакциной RIT 4024 на основе штамма A/Scotland/840/74 (H3N2) или инактивированной гриппозной вакциной, штаммы A/Port Chalmers/1/73 (H3N2), A/Scotland/840/74 (H3N2), B/Hong Kong/8/73. Обе вакцины индуцировали антитела против гетерологичного штамма A/Victoria/3/75 (H3N2) практически одинаково (однорадиальный гемолиз). В то же время, по антинейраминидазной активности уровень антител был выше при использовании инактивированной вакцины. С учетом серологически подтвержденного уровня инфекции в конце сезона 1976 г. уровень инфекции при использовании живой аттенуированной вакцины был существенно ниже, тогда как существенной разницы при использовании инактивированной вакцины в сравнении с плацебо не было [21].
Таким образом, данные прямых сравнительных исследований живых аттенуи-рованных (не ха вакцины) и инактивированных гриппозных вакцин ограничены и не позволяют объективно говорить о преимуществе одной из вакцин. В то же время, эти работы указывают на в целом большую индукцию сывороточных антител инактивированными вакцинами и роль других компонентов иммунитета в обеспечении защиты от инфекции после иммунизации живыми аттенуирован-ными гриппозными вакцинами.
Обсуждаемые выше исследования касаются живых аттенуированных вирусов гриппа, в отношении механизма аттенуации которых остаются вопросы. С появлением данных о ха штаммах вируса гриппа изучение этих аттенуированных вирусов гриппа практически прекратилось.
Сравнительные исследования живых холодоадаптированных и инактивированных гриппозных вакцин. Единственным вариантом живых аттенуированных гриппозных вакцин, которые в настоящее время разрешены к применению в некоторых регионах (США, Канада, ряд стран ЕС), являются живые аттенуированные гриппозные вакцины на основе ха штаммов-доноров [4, 5, 58]. В США живые атте-нуированные гриппозные вакцины разрешены к применению у здоровых лиц в возрасте 2 — 49 лет, а в Российской Федерации (СССР) опыт применения таких вакцин насчитывает 50 лет [58].
Ха штаммы-доноры (ха и тч фенотип) могут репродуцироваться в субстрате при пониженной температуре, но полностью аттенуированы при повышении температуры. Таким образом, возможно накопление вирусов в субстратах при пониженной температуре, а при иммунизации животных и человека ограниченная репродукция будет отмечаться, главным образом, в верхних, но не в нижних отделах респираторного тракта.
Живые ха вакцинные штаммы могут быть получены путем реассортации ха штаммов-доноров с актуальными эпидемическими штаммами вируса гриппа [58],
а также вирусами гриппа с пандемическим потенциалом как с помощью классической реассортации (старый термин — рекомбинация), так и с использованием обратной (реверс) генетики.
Ха штаммы-доноры вирусов гриппа были получены в Российской Федерации (СССР) и США путем пассажей соответствующих диких штаммов на куриных эмбрионах и культуре клеток при поэтапно понижающейся температуре. В Российской Федерации (СССР) это штаммы вируса гриппа А/Ленинград/134/17/57 (H2N2), А/Ленинград/134/47/57 (H2N2) и В/Ленинград/14/17/55, В/СССР/60/69. В США это штаммы А/Ann Arbor/6/60 (H2N2) и В/Ann Arbor/1/66. Штаммы-доноры (вирус гриппа А) хорошо размножались при температуре 25°C и 33°C (ха фенотип) и не репродуцировались при 39 — 40°C (тч фенотип) [4, 5].
Эффективность живых ха гриппозных вакцин во многом определяется степенью репродукции вакцинных вирусов в верхних отделах респираторного тракта иммунизированных. Предшествующий иммунитет к гриппу у вакцинируемых препятствует репродукции вируса, снижает индуцируемый иммунитет и, как следствие, эффективность вакцины. В связи с этим, живые гриппозные вакцины считаются наиболее эффективными у детей дошкольного и школьного возраста [4, 5]. У взрослых (и особенно у пожилых лиц) предшествующий иммунитет к вирусу гриппа достаточно высок, поэтому живые вакцины не способны в достаточной степени индуцировать иммунитет [4, 5, 11, 32, 33, 46]. Имеется предложение использовать живые ха гриппозные вакцины у пожилых лиц как дополнение к инактивированным вакцинам для большей индукции местных (секреторных) антител, а также местных и системных компонентов клеточного иммунитета [4, 5]. Снижение эффективности живых ха гриппозных вакцин при регулярной ежегодной вакцинации, особенно среди детей, требует особого внимания.
Доклинические исследования. В исследовании на хорьках сравнивали живую ха гриппозную вакцину, реассортант 6:2 на основе штаммов A/Leningrad/134/17/57 (H2N2) и A/Vietnam/1203/2004 (H5N1), выращенный в культуре клеток MDCK, и инактивированную цельновирионную вакцину из того же штамма с адъювантом гидроксидом алюминия. Двукратная иммунизация обеими вакцинами полностью защищала животных от летальной инфекции гомологичным штаммом A/ Vietnam/1203/2004 (H5N1, клайд 1), снижала уровень выделения вируса и тяжесть инфекции, вызванной гетерологичным штаммом A/Egypt/2321-NAMRU3/2007 (H5N1, клайд 2.2.1), а также индуцировала антитела в сыворотке (РЗГА, ELISA) и смыве носовой полости (ELISA). При этом инактивированная вакцина индуцировала большие титры IgG (в сыворотке и в смыве носовой полости) и IgA (в сыворотке), а живая ха — IgA (в смыве носовой полости) [28].
Таким образом, опубликованные данные доклинических исследований, сравнивающих живые ха и инактивированные гриппозные вакцины, ограничены и не позволяют объективно говорить о преимуществах одной из этих вакцин, однако указывают на особенности индукции иммунного ответа для каждой из них.
Клинические исследования. В целом, имеются данные о достаточной эффективности как живых ха, так и инактивированных гриппозных вакцин, однако большая эффективность отмечается для различных вакцин при иммунизации различных возрастных групп [10].
Взрослые лица. Большая часть клинических исследований, в которых сравниваются живые ха и инактивированные гриппозные вакцины, проводилась при участии взрослых добровольцев.
В одном исследовании взрослых добровольцев (109 человек, возраст 18-35 лет) иммунизировали ха вакциной на основе штамма A/Washington/897/80 [H3N2; антигенно подобный A/Bangkok/1/79 (H3N2)], ха вакциной на основе штамма A/ California/10/78 (H1N1; антигенно подобный A/Brazil/11/78 (H1N1)) и трехва-
лентной субъединичной вакциной (штаммы A/Brazil/11/78 (H1N1), A/Bangkok/1/79 (H3N2) и B/Singapore/222/79). Результаты показали, что инактивированная вакцина индуцировала более высокие титры сывороточных антител, а также местных (секреторных) IgG — 94% против 59% по ELISA. Однако только у 38% иммунизированных инактивированной вакциной определяли местные IgA по сравнению с 83% у добровольцев, иммунизированных живыми ха вакцинами. Кроме того, повышенный уровень сывороточных IgA и IgG, а также местных IgG в сравнении с исходным сохранялся не менее 6 месяцев после иммунизации обеими вакцинами, при этом уровень местных IgA, индуцированных живой ха вакциной, существенно снижался [20].
В другом исследовании (100 взрослых добровольцев) значительный прирост титров сывороточных антител наблюдали у всех иммунизированных инактиви-рованной вакциной [на основе штамма A/USSR/77 (H1N1)] и только у 29% иммунизированных живой ха вакциной (на основе штамма CR35). Однако у тех лиц, у которых до иммунизации был выявлен специфический иммунитет (титры антител), эти вакцины по иммуногенности были сравнимы. Индукцию местных (секреторных) IgA в смывах носовой полости чаще отмечали при интраназальной иммунизации (в этих исследованиях инактивированную вакцину вносили также интраназально), а индукция IgG в смывах носовой полости была сравнима. Анализ уровня антител в нижних отделах дыхательных путей показал, что живая ха вакцина в большей степени индуцировала образование местных IgA, а инактивированная вакцина, вводимая внутримышечно — IgG [60].
При иммунизации 95 добровольцев (возраст 18 — 20 лет) проводили сравнение иммуногенности живой ха и инактивированных гриппозных вакцин (цельнови-рионная, субъединичная и субъединичная с адъювантом гидроксидом алюминия) на основе штамма A/USSR/77 (H1N1) на различные сроки после иммунизации. Результаты показали, что через 1 месяц после иммунизации инактивированные вакцины индуцировали более высокие титры сывороточных антител в сравнении с живыми ха вакцинами, а также что уровень защиты от инфекции гомологичным аттенуированным вирусом зависит от уровня антител в сыворотке (РЗГА) [17].
В аналогичном исследовании (128 добровольцев в возрасте 18 — 20 лет) иммунизацию проводили инактивированной или живой ха гриппозной вакциной на основе штамма A/USSR/77 (H1N1). Для контроля уровня инфекции вирусом гриппа А, а также роли естественной инфекции в индукции иммунитета проводили иммунизацию инактивированной вакциной на основе штамма B/Hong Kong/73. Через 1 месяц после иммунизации большие титры антител против вируса гриппа А отмечали при использовании инактивированной вакцины. Через 8 месяцев после иммунизации титры сывороточных антител у вакцинированных инактивированной вакциной существенно снизились, при этом изменений в титрах антител у добровольцев, иммунизированных живой ха вакциной, не отмечали. Данных о преимуществе одной из вакцин по защите от инфекции на 8 месяц после иммунизации получено не было, хотя уровень инфекции зависел от титров сывороточных антител через 1 месяц после иммунизации [18].
Другое исследование (103 здоровых взрослых добровольца) показало защитную эффективность в отношении лабораторно подтвержденного гриппа (симптомы и выделение дикого штамма или повышение титров антител по РЗГА в 4 раза и более) при инфекции взрослых дикими штаммами, соответствующими вакцинным в 85% случаев для живой ха вакцины и 71% для инактивированной гриппозной вакцины. Уровень инфекции составил 45% в плацебо группе, 13% в группе иммунизированных инактивированной вакциной и 7% в группе иммунизированных живой ха вакциной [55].
Иммунизация студентов (81 человек) показала, что живая ха вакцина при
интраназальной иммунизации полностью защищала от инфекции гомологичным штаммом A/Washington/80 (H3N2), а инактивированная вакцина — на 72%. При этом дикий вирус был выделен только у 13% лиц, вакцинированных живой ха гриппозной вакциной, и у 63% лиц, иммунизированных инактивированной вакциной. Наблюдали снижение выделения вируса иммунизированными живой ха вакциной в сравнении с иммунизированными инактивированной вакциной и невакцинированными (контроль) в 1000 раз. На основании этих данных авторы отмечают, что передача вируса гриппа может быть более эффективно ограничена живой ха гриппозной вакциной [19].
В одном исследовании сравнивали живую ха и инактивированную гриппозные вакцины на протяжении 5 эпидемических сезонов при вакцинации здоровых взрослых (5210 добровольцев). Инактивированная вакцина в большей степени индуцировала титры антител (РЗГА). Эффективность инактивированной вакцины составила 76% и 74% против вирусов гриппа H1N1 и H3N2, соответственно, а живой — 85% и 58%, соответственно (подтверждение гриппозной инфекции выделением вируса в культуре). По отсутствию 4-кратного повышения титров антител эффективность составила 69% и 73% для инактивированной вакцины против вирусов гриппа H1N1 и H3N2, соответственно, и 54% и 32% для живой вакцины, соответственно [22].
В других сравнительных исследованиях живой ха и инактивированной гриппозных вакцин при иммунизации взрослых (2007, 2008 гг., 1952 добровольца) абсолютная эффективность инактивированной вакцины была выше — 68% против 36% (против всех вирусов; подтверждение гриппозной инфекции выделением в культуре и/или PCR), против вируса гриппа А — 72% против 29%. В сравнении с живой ха вакциной, применение инактивированной вакцины снижало на 50% количество случаев подтвержденного гриппа (относительная эффективность против всех вирусов; против вируса гриппа А — 60%) [43].
При иммунизации взрослых (2058 добровольцев; 2005, 2006 гг.) эффективность инактивированной гриппозной вакцины составила 16% (по предотвращению лабораторно подтвержденной инфекции — выделение в культуре клеток или PCR) и 54% (выделение в культуре или по титрам сывороточных антител), а живой ха — 8% и 43%, соответственно. Авторы отмечают, что эффективность живой ха вакцины существенно не отличалась от плацебо [44].
В сезоне 2004, 2005 гг. в Мичигане (США) большинство циркулирующих вирусов гриппа антигенно не соответствовало вакцинным: A/California/07/2004 (H3N2) подобный и вирусы гриппа В обеих линий. При иммунизации взрослых (1247 добровольцев) инактивированная вакцина была более эффективной по предотвращению лабораторно подтвержденной инфекции гриппом (77% — при выделении вируса в культуре, 75% — по PCR или выделению в культуре, 67% — по выделению вируса в культуре или повышению титра антител). Эффективность живой ха вакцины составила 57, 48 и 30%, соответственно. Авторы отмечают, что меньшая эффективность живой ха вакцины могла быть обусловлена циркуляцией антигенно отличных штаммов вируса гриппа В [45].
В США среди военнослужащих (по базе данных DMSS за 3 эпидемических сезона) было проведено сравнение инактивированной и живой аттенуированной гриппозных вакцин. Хотя было показано преимущество инактивированной в сравнении с живой аттенуированной вакциной, в материалах и методах работы не указано, что использовалась только живая ха вакцина. Кроме того, оценка эффекта по уровню диагностических кодов, связанных с пневмонией и гриппом, требует осторожной интерпретации [56].
Некоторые исследователи отмечают недостаточное количество объективных данных по сравнению живых ха и инактивированных гриппозных вакцин при
иммунизации взрослых лиц, а также несущественные различия по результатам проведенных исследований [11].
Исследования по сравнению живых ха и инактивированных гриппозных вакцин проводились и в Российской Федерации. Так, по данным сравнительного исследования, проведенного в Российской Федерации среди добровольцев в возрасте 18 — 27 лет (80 человек), инактивированная вакцина в большей степени индуцировала сывороточные IgG. В то же время, живая ха вакцина в большей степени индуцировала местные (секреторные) IgA [1].
Дети. Дети, особенно дошкольного и школьного возраста, относятся к группе высокого риска по инфецированию гриппом, а также способствуют распространению гриппозной инфекции в популяции. Имеются данные, что иммунизация детей и подростков может обеспечивать защиту не только собственно иммунизированных, но и не вакцинированных лиц, находящихся с ними в контакте. Этот феномен получил название коллективный иммунитет [50, 58]. Исследования, проведенные в Российской Федерации, показали, что массовая иммунизация инактивированными гриппозными вакцинами детей в детских садах и школах снизила заболеваемость гриппоподобными состояниями пожилых невакциниро-ванных лиц в 3,4 раза, а также другими заболеваниями, проявляющимися как осложнения инфекции гриппом, в 1,5 — 2,6 раза [6]. В этой связи, обеспечение наиболее эффективной и безопасной массовой вакцинопрофилактики в данной популяционной группе крайне актуально.
Целесообразность использования живых ха вакцин для иммунизации детей объясняется прежде всего интраназальным путем введения вакцины, что упрощает массовую вакцинопрофилактику. Кроме того, как обсуждалось выше, у детей, как правило, минимальный иммунитет к гриппу и, как следствие, живые ха вакцины будут наиболее эффективны (риск подавления репродукции ха штамма минимален) [4, 5].
В сравнительных исследованиях живой ха и инактивированной гриппозных вакцин при иммунизации 59 детей было показано, что живая ха вакцина как и предшествующая инфекция гриппом в большей степени индуцируют местные (секреторные) антитела и определяют защиту от инфекции (через 12 месяцев). В то же время, у детей, иммунизированных инактивированной вакциной, после инфекции живым ха вирусом отмечался существенный подъем уровня местных антител [35].
Через 1 год после иммунизации детей живыми ха (H3N2 или H1N1) или инак-тивированной (H3N2) гриппозными вакцинами снижение сывороточных (титр по РЗГА) и IgG (ELISA) было меньше при использовании живых ха вакцин в сравнении с инактивированными. Местные (секреторные) IgA были индуцированы преимущественно живыми ха вакцинами и сохранялись до 1 года, тогда как местные IgG обнаруживали после вакцинации как живой ха, так и инактивиро-ванной вакцинами [34].
Иммунизацию 111 детей (возраст 1 — 7 лет) проводили живой ха вакциной на основе штамма A/Washington/897/80 (H3N2) или A/California/10/78 (H1N1), а также инактивированной цельновирионной вакциной на основе штамма A/ Bangkok/79 (H3N2). Индукцию антител наблюдали у 57, 84 и 100% детей, иммунизированных живой ха вакциной H1N1, H3N2 или инактивированной вакциной, соответственно. После вспышки инфекции, вызванной вирусом гриппа серотипа H1N1, была проведена оценка эффективности этих вакцин, которая показала, что живая ха вакцина могла обеспечить защиту от инфекции несмотря на невысокие титры антител (по РЗГА) [23].
Двукратная иммунизация 56 детей в возрасте 6 — 35 месяцев живой ха или инактивированной гриппозными вакцинами, а также их комбинацией (первичная
иммунизация живой ха, вторичная — инактивированной вакциной, или наоборот) индуцировала сравнимые титры антител по РЗГА. В то же время, лишь при варианте иммунизации, включающем живую ха вакцину, индуцировались CD4+, CD8+, у5 Т клетки, в том числе против консервативных белков вируса гриппа
[30].
При вакцинации 8352 маленьких детей (возраст 6 — 59 месяцев, 2004, 2005 гг.) эффективность была выше для живой ха вакцины в сравнении с инактивированной гриппозной вакциной, отмечали на 54,9% меньше случаев подтвержденной гриппозной инфекции (выделение в культуре) как против антигенно аналогичных, так и отличных от вакцинных штаммов. В то же время, для живой ха гриппозной вакцины отмечали больший уровень реактогенности (хрип и госпитализация вне зависимости от причин) [15].
При иммунизации 2187 детей в возрасте 6 — 71 месяца (2002, 2003 гг.) сравнивали живую ха и инактивированную гриппозные вакцины. При использовании живой ха вакцины случаев лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции (выделение в культуре) было в целом на 52,7% меньше в сравнении с инактивированной (при совпадении вакцинного и циркулирующего штаммов). Для вирусов гриппа НШ1 и В относительная эффективность живой ха вакцины составила 100% и 68,0%, соответственно, однако против вируса гриппа Н3№ относительная эффективность составила 97,1%. Кроме того, авторы отмечают снижение числа обращений в систему здравоохранения (8,9%) и пропущенных дней в детских учреждениях (16,2%) при использовании живой ха в сравнении с инактивированной вакциной. В то же время, при использовании живой ха гриппозной вакцины чаще отмечали такие неблагоприятные реакции как ринит, ринорея, средний отит, снижение аппетита [13].
Исследование среди 4166 детей в возрасте 2 — 5 лет показало, что по сравнению с иммунизированными инактивированной вакциной, среди иммунизированных живой ха вакциной было на 52,5% и 54,4% меньше случаев инфекции гриппом (антигенно аналогичные и отличные от вакцинных штаммы, соответственно) [14].
В Российской Федерации (СССР) был проведен ряд исследований, в которых сравнивали живые ха и инактивированные гриппозные вакцины. Так, при иммунизации 555 школьников (возраст 9 — 12 лет) в г. Вологда расщепленной или живой ха гриппозной вакциной сероконверсию (по РЗГА) против вирусов гриппа НШ1, Н3№ и В отмечали у 78, 88 и 53% школьников, иммунизированных инактивированной вакциной, соответственно, и у 55, 79 и 30% детей, иммунизированных живой ха вакциной, соответственно. Эффективность по снижению пропущенных занятий в школе в связи с респираторными заболеваниями составила 56% для инактивированной и 47% для живой ха гриппозных вакцин. Местные неблагоприятные реакции (чаще всего эритема) отмечали у 27% детей, иммунизированных инактивированной вакциной, а у детей, иммунизированных живой ха вакциной, отмечали острый ринит (12%) и боль в горле (8%) [36].
При иммунизации детей в возрасте 7 — 14 лет в течение 2 эпидемических сезонов (г. Новгород) живая ха и инактивированная гриппозные вакцины защищали детей от инфекции, однако в тех случаях, когда различия были существенны, больший уровень защиты отмечали для живой ха вакцины. В этих исследованиях также отмечали корреляцию снижения заболеваемости неиммунизированных детей и персонала при росте уровня вакцинации среди детей [50].
Сравнение двукратной иммунизации живой ха гриппозной вакциной и однократной иммунизации инактивированной цельновирионной вакциной (школьники 8 — 15 лет, г. Москва, 1987, 1988 гг.) показало, что иммуногенность была выше при использовании инактивированной вакцины (69,7% против 35,3% при
оценке IgG по ELISA, а также по РЗГА и РН. В одной из школ защита от инфекции антигенно отличным от вакцинного штаммом составила 40% для обеих вакцин (серологическое подтверждение инфекции) [2, 9, 52].
Лица с хроническими заболеваниями. Лица с различными хроническими заболеваниями (дыхательной системы и сопровождающиеся иммуносупрессией, в особенности дети) представляют собой группу высокого риска по инфекции гриппом, а при иммунизации гриппозными вакцинами индукция иммунитета, как правило, снижена. В связи с этим, применение живых ха гриппозных вакцин в этих группах может быть более целесообразно.
Сравнительное исследование живой ха и инактивированной гриппозных вакцин у 2229 детей с астмой (возраст 6 — 17 лет, 2002, 2003 гг.) показало, что заболеваемость при лабораторном подтверждении гриппозной инфекции (выделение в культуре) составила 4,1%, и 6,2% среди детей, иммунизированных живой ха или инактивированной вакцинами, соответственно. Относительная эффективность живой ха вакцины в сравнении с инактивированной составила 34,7%. При использовании живой ха вакцины чаще отмечали местные реакции (заложенность носа, ринит) в сравнении с инактивированной вакциной (66,2% против 52,5%), а уровень реакций в месте введения инактивированной вакцины достигал 70% [25].
Иммунизация 243 детей с ВИЧ (возраст 5 — 18 лет), проходящих антиретро-вирусную терапию, живой ха или инактивированной гриппозными вакцинами показала сравнимую иммуногенность (РЗГА). Кроме того, иммуногенность и реактогенность вакцин были сравнимы с данными, полученными ранее при иммунизации здоровых детей [38].
Титры сывороточных антител (РЗГА, IgG по ELISA) были несколько выше при иммунизации лиц с муковисцидозом (55 человек в возрасте 1 — 44 лет) инакти-вированной в сравнении с живой ха гриппозной вакциной, особенно среди взрослых. Уровень местных (секреторных) IgA был минимален при использовании обеих вакцин, тогда как местные IgG индуцировались обоими препаратами [37].
Пожилые лица. Данные прямых сравнительных исследований живых ха и инактивированных гриппозных вакцин в этой возрастной группе весьма ограничены [10]. Как отмечалось выше, иммунитет к гриппу может ограничить или даже исключить репродукцию ха штаммов после иммунизации и, как следствие, эффективность вакцинопрофилактики пожилых лиц с использованием живых ха вакцин может быть минимальной.
Исследования среди 3009 лиц в возрасте 60 — 95 лет показали больший уровень индукции сывороточных антител при иммунизации инактивированной вакциной и больший уровень индукции клеточных компонентов иммунитета при иммунизации живой ха вакциной (кроме вируса гриппа В). Низкий уровень инфекции за период проведения клинических исследований не позволил объективно оценить и сравнить эффективность вакцин. Уровень инфекции составил 0,8% при использовании живой ха и 0,5% при использовании инактивированной вакцин (относительная эффективность 49%). Авторы отмечают менее тяжелое течение (по повышению температуры) подтвержденной инфекции (выделение в культуре) при использовании живой ха вакцины. При использовании живых ха гриппозных вакцин чаще отмечали такие побочные реакции, как заложенный нос или ринит, кашель, боль в горле, летаргия, снижение аппетита. Уровень реакций в месте введения инактивированной вакцины составил 27% [26].
Иммунизацию 102 лиц в возрасте 60 — 90 лет проводили бивалентной живой ха штаммы A/Kawasaki/86 (H1N1) и A/Bethesda/85 (H3N2), трехвалентной инактивированной A/Taiwan/86 (H1N1), A/Leningrad/86 (H3N2), B/Ann Arbor/86)
вакцинами, обеими вакцинами или плацебо. Через 12 недель интраназально вносили инактивированную вакцину. Сывороточные антитела (РЗГА, IgG по ELISA) в большей степени индуцировались инактивированной вакциной, а уровень секреторных IgA (ELISA) был сравним. Комбинация вакцин несколько чаще индуцировала как сывороточные, так и местные (секреторные) антитела в сравнении с вакцинацией только инактивированной вакциной [48].
Иммунизация 48 лиц (возраст 43 — 75 лет) живой ха вакциной в сравнении с инактивированными гриппозными вакцинами (моновалентная или трехвалентная вакцина; 34 добровольца в возрасте 63 — 73 лет) показала сравнимую иммуноген-ность (по уровню сывороточных антител по ELISA, но не по РЗГА), однако живая ха гриппозная вакцина в большей степени индуцировала секреторные IgA [27].
В Российской Федерации также было проведено сравнение живой ха и инак-тивированной гриппозных вакцин при вакцинации 79 пожилых лиц (возраст 67 — 89 лет). Живая ха вакцина в большей степени индуцировала сывороточные IgG и местные (секреторные) IgA. В этих исследованиях также отмечается перспектива иммунизации пожилых лиц с использованием живых ха и инактивированных гриппозных вакцин [1].
Таким образом, инактивированные гриппозные вакцины, как правило, более иммуногенны (индукция сывороточных антител), тогда как живые ха гриппозные вакцины в некоторых, но не во всех исследованиях в большей степени индуцируют местные (секреторные) антитела. Данные по сравнению индукции клеточных компонентов иммунной системы этими вакцинами крайне ограничены. Данные сравнительных клинических исследований живых ха и инактивированных гриппозных вакцин не позволяют однозначно говорить об объективном преимуществе одной из вакцин в целом, а с учетом возрастных групп опубликованные данные либо ограничены, либо разнонаправленны. В то же время, вакцинопрофилакти-ка гриппа с помощью живых ха гриппозных вакцин, особенно среди детей, представляется весьма целесообразной. Кроме того, нельзя исключать определенной роли живых ха гриппозных вакцин как дополнительных к инактивированным гриппозным вакцинам, например, при иммунизации пожилых лиц.
Мета-анализы и систематические обзоры. Систематические обзоры и объединение данных ряда аналогичных исследований в рамках мета-анализа может определить объективные различия, которые не выявляются в отдельных исследованиях.
Один мета-анализ (по данным 18 сравнительных исследований, 5 000 вакцинированных разного возраста) показал, что живые ха гриппозные вакцины в меньшей степени индуцируют сывороточные антитела (РЗГА) и в большей степени индуцируют местные (секреторные) IgA (в смыве носовой полости; по ELISA) в сравнении с инактивированными гриппозными вакцинами. По предотвращению подтвержденной гриппозной инфекции (выделение в культуре) эффективность вакцин была сравнима. Авторы отмечают, что одно из преимуществ живых ха гриппозных вакцин — путь введения, а ограничение — биобезопасность (масштабное использование инфекционного вируса, риск реассортации с вирусами гриппа животных) [16].
Опубликованы результаты и других мета-анализов и систематических обзоров по живым ха и инактивированным гриппозным вакцинам, однако во многих из них включены данные отдельных исследований живых ха и инактивированных вакцин (например, в сравнении с плацебо контролем), а не только данные прямых сравнений или данные как отдельных, так и сравнительных исследований [12, 33, 46, 49]. В связи с этим, выявить объективные преимущества живых ха или инак-тивированных гриппозных вакцин по результатам таких работ не представляется возможным.
8. ЖМЭИ 1 № 29
113
Необходимо проведение и публикация результатов систематических обзоров и мета-анализов с четкими критериями включения и исключения отдельных прямых сравнительных исследований.
Роль пути введения гриппозной вакцины и особенности вакцинных штаммов. Иммунизация с использованием живых ха и инактивированных гриппозных вакцин имеет принципиальное различие по способу введения. Живые ха гриппозные вакцины, как правило, вводятся интраназально, а инактивированные внутримышечно.
На основании данных сравнительных исследований отмечается большая индукция сывороточных антител при иммунизации инактивированными гриппозными вакцинами, а в некоторых работах отмечается большая индукция местных (секреторных) антител и различных клеточных компонентов иммунной системы после иммунизации живыми ха вакцинами. Объективное сравнение живых ха и инактивированных гриппозных вакцин, в связи с этим, затруднено — различия могут быть в определенной степени связаны не столько с препаратом (вакциной), сколько с вариантом иммунизации.
В одном исследовании мышей иммунизировали внутримышечно или интраназально живым (диким) вирусом гриппа штамм A/Wisconsin/67/05 X161B (H3N2). В соответствии с вариантом иммунизации в большей степени индуцировались цитокины воспаления IFNy, IFNa, IL-12, IL-ф, IL-8 (mKC), а также цитокины профиля Th1 и Th2: в сыворотке — для внутримышечной иммунизации и в бронхо-альвеолярном смыве — для интраназального введения. Кроме того, вариант иммунизации определял и динамику уровня IL-1, IL-12, IFNy, причем в сыворотке после внутримышечной иммунизации пики достигались раньше. Внутримышечная иммунизация живым вирусом индуцировала наибольшие общие титры IgG и титры антител по РЗГА в сыворотке, а титры IgG в бронхоальвеолярном смыве были сравнимыми при внутримышечной и интраназальной иммунизации живым вирусом. Соотношение подтипов IgG в сыворотке и бронхоальвеолярном смыве также было сравнимо при внутримышечной и интраназальной иммунизации. При этом уровень CD8+ Т клеток (против NP) при интраназальном и внутримышечном введении вируса был сравним в лимфатических узлах, легких и сыворотке; уровень снижения веса и титры вируса в легких у мышей, иммунизированных живым вирусом интраназально и внутримышечно, также были сравнимы [29].
В другом исследовании провели иммунизацию здоровых взрослых добровольцев инактивированной гриппозной вакциной (парентерально или перорально) или живой ха гриппозной вакциной (интраназально). После системной иммунизации в сыворотке отмечали прирост IgA, IgG и IgM, а также существенный прирост секреторных (слюна, смыв носовой полости) IgG (изменения уровня секреторных IgA, IgM были небольшие). Интраназальная иммунизация живой ха вакциной индуцировала сывороточные и секреторные IgA и IgG. Пероральная иммунизация существенно не индуцировала сывороточные антитела, однако индуцировала секреторные IgG и IgA [42].
В исследовании, проведенном в Российской Федерации (СССР), с использованием живых (диких) и инактивированных вирусов A/Puerto Rico/8/1934 (H1N1) и А/Нью- Джерси/8/76 (H1N1), а также патогенного рекомбинанта на основе А/ Нью-Джерси/8/76 (H1N1) — Х/53/8 сравнивали индукцию клеточного и гуморального иммунитета при различных путях иммунизации. Живые вирусы вводили интраназально и внутрибрюшинно, а инактивированные — только внутрибрю-шинно. Живой вирус в сравнении с инактивированным был более эффективен по пассивной интраназальной защите инфицированных мышей-реципиентов, степени репродукции вируса в легких иммунизированных мышей, а также индукции интерферона [8].
При сравнении, как правило, используют инактивированные вакцины, полученные на основе производственных штаммов-реассортантов, содержащих гемагглютинин и нейраминидазу эпидемически актуальных штаммов, а остальные сегменты генома — от высокопродуктивных штаммов (чаще всего A/Puerto Rico/8/1934 (H1N1)), и живые ха вакцины на основе ха штаммов-доноров, например A/Ann Arbor/6/60 (H2N2), также содержащих гемагглютинин и нейраминидазу эпидемически актуальных штаммов [4, 5, 59]. В то же время, иммуногенность и эффективность гриппозных вакцин может по крайней мере частично определяться и другими белками (например, М2 белком) и компонентами вируса гриппа, а не только гемагглютинином и нейраминидазой. Данные по сравнению живых ха и инактивированных гриппозных вакцин на основе аналогичных штаммов (например инактивированный вирус получен из дикого штамма, который использовался для получения ха штамма-донора) практически отсутствуют.
Таким образом, для объективной оценки инактивированных и живых ха гриппозных вакцин сравнительное изучение необходимо проводить с учетом пути введения (например, интраназальное введение инактивированных и внутримышечное введение живых ха гриппозных вакцин как контроль), а также особенностей вакцинных штаммов.
Экономическая эффективность. По данным ВОЗ эпидемии гриппа приводят к значительным экономическим потерям — общие затраты в развитых странах, связанные с ежегодными эпидемиями гриппа, составляют от 1 до 6 миллионов долларов на 100 000 населения [57, 58]. В связи с этим, оценка экономической эффективности вакцинопрофилактики гриппа становится весьма актуальной. В то же время, сравнительные данные по экономической эффективности вакцино-профилактики гриппа с использованием живых ха и инактивированных гриппозных вакцин, как и аналогичные данные по иммуногенности и эффективности, крайне ограничены.
С использованием моделирования на основании данных сравнительного исследования живой ха и инактивированной гриппозных вакцин [15] была проведена оценка экономической эффективности вакцинопрофилактики гриппа среди детей в возрасте 24 — 59 месяцев. За счет более высокой стоимости живой ха вакцины, расходы на вакцинацию увеличились на 7,72 USD на ребенка по сравнению с инактивированной вакциной. Однако поскольку живая вакцина была более эффективна, то и затраты на здравоохранение, а также потери, связанные с пропущенными родителями рабочими днями, также ниже. По оценке авторов снижение прямых и непрямых затрат составило 15,8 и 37,72 USD на ребенка, соответственно. Общая экономическая эффективность живых ха относительно инактивированных гриппозных вакцин составила 45,8 USD на ребенка [40].
Моделирование экономической эффективности при вакцинации против гриппа детей в возрасте 2 — 17 лет показало преимущество применения живых ха гриппозных вакцин, причем в эту модель также были заложены данные сравнительного исследования живой ха и инактивированной гриппозных вакцин [15]. Стоимость вакцинации при использовании живой ха гриппозной вакцины была выше, однако эта вакцина в большей степени снижала количество случаев гриппа, госпитализаций, поступлений по скорой помощи, амбулаторного посещения медицинских учреждений, а также пропущенных родителями рабочих дней. По оценке авторов экономическая эффективность при использовании живых ха гриппозных вакцин в сравнении с инактивированными достигает 35,34 USD на каждого вакцинированного ребенка в возрасте 2 — 17 лет [54].
Опубликованные к настоящему времени данные сравнительных исследований экономической эффективности вакцинопрофилактики гриппа при использова-
нии живых ха и инактивированных гриппозных вакцин, проведенных в Российской Федерации, практически отсутствуют.
Таким образом, экономическая эффективность гриппозной вакцины во многом определяется ее эффективностью по предотвращению гриппозной инфекции. Имеющиеся данные прямых сравнительных исследований живых ха и инактивированных гриппозных вакцин не позволяют объективно говорить о превосходстве одной из вакцин. В связи с этим, не представляется возможным объективно оценить превосходство живых ха или инактивированных гриппозных вакцин с экономической точки зрения, что однако не исключает экономической целесообразности применения обеих вакцин в конкретных условиях.
К настоящему времени опубликованы результаты ряда доклинических и клинических прямых сравнительных исследований живых ха и инактивированных гриппозных вакцин. Однако полученные данные либо разнонаправленны и не позволяют объективно говорить о преимуществе одной из вакцин, либо ограниченны, особенно по вакцинопрофилактике среди некоторых популяционных групп, в том числе являющихся группами риска по тяжелой инфекции гриппом (например, среди пожилых лиц, лиц с хроническими заболеваниями).
Весьма ограниченны и данные доклинических исследований, хотя на модели лабораторных животных существенно проще обеспечить контролируемые условия для максимально объективного сравнения живых ха и инактивированных гриппозных вакцин (например, защита от летальной инфекции мышей).
Кроме того, не все исследования проводятся с изучением индукции титров сывороточных антител (иммуногенности по РЗГА) и иных общепризнанных на различных уровнях показателей эффективности вакцинопрофилактики гриппа (например, сравнение уровня лабораторно подтвержденной инфекции гриппом).
В связи с этим, объективно выбрать наиболее оптимальный препарат для научно обоснованной эффективной и безопасной вакцинопрофилактики гриппа весьма затруднительно. Это однако не исключает перспектив живых ха гриппозных вакцин как альтернативных или дополнительных к инактивированным гриппозным вакцинам, особенно для реализации массовой вакцинопрофилактики гриппа среди детей, а также иммунизации пожилых лиц (применение инактиви-рованных и живых ха гриппозных вакцин в комбинации).
ЛИТЕРАТУРА
1. Баранцева И.Б., Найхин А.Н., Донина С.А. и др. Гуморальный и местный иммунный ответ на гриппозные вакцины у лиц пожилого и молодого возраста. Вопр. вирусол. 2003, 2: 32-36.
2. Бурцева Е.И., Обросова-Серова Н.П., Говоркова Е.А. и др. Сравнительное изучение защитных свойств живой рекомбинантной и инактивированной гриппозных вакцин из штамма А/Филиппины/2/82 (Н3№) у детей 8 — 15 лет. Вопр. вирусол. 1991, 5: 375377.
3. Васильев Ю.М. Адъюванты гриппозных вакцин — современное состояние. Журн. микробиол. 2010, 1: 100-110.
4. Гендон Ю.З. Гриппозные вакцины. В: Вакцины и вакцинация: национальное руководство. В.В. Зверев, Б.Ф. Семенов, Р.М. Хаитов (ред.). М., ГЭОТАР-Медиа, 2011.
5. Гендон Ю.З. Живые холодоадаптированные реассортантные гриппозные вакцины. Вопр. вирусол. 2001, 3: 5-12.
6. Гендон Ю.З., Каира А.Н., Ельшина Г.А. и др. Массовая вакцинация детей против гриппа снижает заболеваемость рядом болезней невакцинированных пожилых лиц во время гриппозной эпидемии. Журн. микробиол. 2004, 5: 62-67.
7. Колобухина Л.В., Львов Д.К., Бурцева Е.И. Грипп. В: Медицинская вирусология: руководство. Д. К. Львов (ред.). М., Медицинское информационное агентство, 2008.
8. Майорова Л.П., Смородинцев А.А. Защитная эффективность сыворотки крови и кле-
ток иммунной системы мышей, иммунизированных живой или инактивированной вируса гриппа. Вопр. вирусол. 1984, 5: 540-543.
9. Слепушкин А.Н., Обросова-Серова Н.П., Бурцева Е.И. и др. Сравнительное изучение прививочных свойств живой рекомбинантной и инактивированной гриппозных вакцин из штамма А/Филиппины/2/82 (H3N2) у детей 8 — 15 лет. Вопр. вирусол. 1991, 5: 372374.
10. Ambrose C., Levin M., Belshe R. The relative efficacy of trivalent live attenuated and inactivated influenza vaccines in children and adults. Inf. Oth. Resp. Vir. 2011, 5: 67-75.
11. Ambrose C., Luke C., Coelingh K. Current status of live attenuated influenza vaccine in the United States for seasonal and pandemic influenza. Inf. Oth. Resp. Vir. 2008, 2: 193-202.
12. Ambrose C., Wu X., Knuf M. et al. The efficacy of intranasal live attenuated influenza vaccine in children 2 through 17 years of age: A meta-analysis of 8 randomized controlled studies. Vaccine. 2012, 30: 886-892.
13. Ashkenazi S., Vertruyen A., Aristegui J. et al. Superior relative efficacy of live attenuated influenza vaccine compared with inactivated influenza vaccine in young children with recurrent respiratory tract infections. Pediatr. Infect. Dis. J. 2006, 25: 870-879.
14. Belshe R., Ambrose C., Yi T. Safety and efficacy of live attenuated influenza vaccine in children 2-7 years of age. Vaccine. 2008, 26 (4): D10-16.
15. Belshe R., Edwards K., Vesikari T. et al. Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children. N. Engl. J. Med. 2007, 356: 685- 696.
16. Beyer W., Palache A., de Jong J. et al. Cold-adapted live influenza vaccine versus inactivated vaccine: systemic vaccine reactions, local and systemic antibody response, and vaccine efficacy. A meta-analysis. Vaccine. 2002, 20: 1340-1353.
17. Clark A., Potter C., Jennings R. et al. A comparison of live and inactivated influenza A (H1N1) virus vaccines. 1. Short-term immunity. J. Hyg. (Lond.). 1983, 90: 351-359.
18. Clark A., Potter C., Jennings R. et al. A comparison of live and inactivated influenza A (H1N1) virus vaccines. 2. Long-term immunity. J. Hyg. (Lond.). 1983, 90: 361-370.
19. Clements M., Betts R., Murphy B. Advantage of live attenuated cold-adapted influenza A virus over inactivated vaccine for A/Washington/80 (H3N2) wild-type virus infection. Lancet. 1984, 1: 705-708.
20. Clements M., Murphy B. Development and persistence of local and systemic antibody responses in adults given live attenuated or inactivated influenza A virus vaccine. J. Clin. Microbiol. 1986, 23: 66-72.
21. Delem A., Van Rensburg W, Flaskett I. Comparison of the protective efficacies of the live vaccine RIT 4025 and an inactivated vaccine against a natural heterologous A/Victoria/3/75 infection. J. Hyg. (Lond.). 1979, 83: 221-229.
22. Edwards K., Dupont W, Westrich M. et al. A randomised control trial of cold-adapted and inactivated vaccines for the prevention of influenza A disease. J. Infect. Dis. 1994, 1: 68-76.
23. Feldman S., Wright P., Webster R. et al. Use of influenza A virus vaccines in seronegative children: live cold-adapted versus inactivated whole virus. J. Infect. Dis. 1985, 152: 1212-1218.
24. Fenton R., Clark A., Potter C. Immunity to influenza in ferrets. XIV: Comparative immunity following infection or immunization with live or inactivated vaccine. Br. J. Exp. Pathol. 1981, 62: 297-307.
25. Fleming D., Crovari P., Wahn U. et al. CAIV-T Asthma Study Group. Comparison of the efficacy and safety of live attenuated cold-adapted influenza vaccine, trivalent, with trivalent inactivated influenza virus vaccine in children and adolescents with asthma. Pediatr. Infect. Dis. 2006, 25: 860-869.
26. Forrest B., Steele A., Hiemstra L. et al. A prospective, randomized, open-label trial comparing the safety and efficacy of trivalent live attenuated and inactivated influenza vaccines in adults 60 years of age and older. Vaccine. 2011, 29: 3633-3639.
27. Gorse G., Belshe R., Munn N. Superiority of live attenuated compared with inactivated influenza A virus vaccines in older, chronically ill adults. Chest. 1991, 100: 977-984.
28. Gustin K., Maines T., Belser J. et al. Comparative immunogenicity and cross-clade protective efficacy of mammalian cell-grown inactivated and live attenuated H5N1 reassortant vaccines in ferrets. J. Infect. Dis. 2011, 204: 1491-1499.
29. Harris K., Ream R., Gao J. et al. Intramuscular immunization of mice with live influenza virus is more immunogenic and offers greater protection than immunization with inactivated virus. Virol. J. 2011, 8: 251.
30. Hoft D., Babusis E., Worku S. et al. Live and inactivated influenza vaccines induce similar humoral responses, but only live vaccinesinduce diverse T-cell responses in young children. J. Infect. Dis. 2011, 204: 845-853.
31. Huber V., Kleimeyer L., McCullers J. Live, attenuated influenza virus (LAIV) vehicles are strong inducers of immunity toward influenza B virus. Vaccine. 2008, 26: 5381-5388.
32. Jefferson T., Di Pietrantonj C., Rivetti A. et al. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Coch. Database Syst. Rev. 2010, 7: CD001269.
33. Jefferson T., Rivetti A., Di Pietrantonj C. et al. Vaccines for preventing influenza in healthy children. Coch. Database Syst. Rev. 2012, 8: CD004879.
34. Johnson P., Feldman S., Thompson J. et al. Comparison of long-term systemic and secretory antibody responses in children given live, attenuated, or inactivated influenza A vaccine. J. Med. Virol. 1985, 17: 325-335.
35. Johnson P., Feldman S., Thompson J. et al. Immunity to influenza A virus infection in young children: a comparison of natural infection, live cold-adapted vaccine, and inactivated vaccine. J. Infect. Dis. 1986, 154: 121-127.
36. Khan A., Polezhaev F., Vasiljeva R. et al. Comparison of US inactivated split-virus and Russian live attenuated, cold-adapted trivalent influenza vaccines in Russian schoolchildren. J. Infect. Dis. 1996, 173: 453-456.
37. King J., Gross P., Denning C. et al. Comparison of live and inactivated influenza vaccine in high risk children. Vaccine. 1987, 5: P. 234-238.
38. Levin M., Song L., Fenton T. et al. Shedding of live vaccine virus, comparative safety, and influenza-specific antibody responses after administration of live attenuated and inactivated trivalent influenza vaccines to HIV-infected children. Vaccine. 2008, 26: 4210-4217.
39. Lobmann M., Delem A., Peetermans J. et al. Laboratory characteristics of an attenuated influenza type A (H3N2) virus ('Alice' strain). J. Hyg. (Lond.). 1976, 77: 181-188.
40. Luce B., Nichol K., Belshe R. et al. Cost-effectiveness of live attenuated influenza vaccine versus inactivated influenza vaccine among children aged 24 — 59 months in the United States. Vaccine. 2008, 26: 2841-2848.
41. Meitin C., Bender B., Small P. Influenza immunization: intranasal live vaccinia recombinant contrasted with parenteral inactivated vaccine. Vaccine. 1991, 9: 751-756.
42. Moldoveanu Z., Clements M., Prince S. et al. Human immune responses to influenza virus vaccines administered by systemic or mucosal routes. Vaccine. 1995, 13: 1006-1012.
43. Monto A., Ohmit S., Petrie J. et al. Comparative efficacy of inactivated and live attenuated influenza vaccines. N. Engl. J. Med. 2009, 361: 1260-1267.
44. Ohmit S., Victor J., Teich E. et al. Prevention of symptomatic seasonal influenza in 2005-2006 by inactivated and live attenuated vaccines. J. Infect. Dis. 2008, 198: 312-317.
45. Ohmit S., Victor J., Rotthoff J. et al. Prevention of antigenically drifted influenza by inactivated and live attenuated vaccines. N. Engl. J. Med. 2006, 355: 2513-2522.
46. Osterholm M., Kelley N., Sommer A. et al. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect. Dis. 2012, 12: 36-44.
47. Potter C., Oxford J. Determinants of immunity to influenza infection in man. Br. Med. Bull. 1979, 35: 69-75.
48. Powers D., Fries L., Murphy B. et al. In elderly persons live attenuated influenza A virus vaccines do not offer an advantage over inactivated virus vaccine in inducing serum or secretory antibodies or local immunologic memory. J. Clin. Microbiol. 1991, 29: 498-505.
49. Rhorer J., Ambrose C., Dickinson S. et al. Efficacy of live attenuated influenza vaccine in children: A meta-analysis of nine randomized clinical trials. Vaccine. 2009, 27: 1101-1110.
50. Rudenko L., Slepushkin A., Monto A. et al. Efficacy of live attenuated and inactivated influenza vaccines in schoolchildren and their unvaccinated contacts in Novgorod, Russia. J. Infect. Dis. 1993, 168: 881-887.
51. Schiff G., Linnemann C., Shea L. et al. Evaluation of a live, attenuated recombinant influenza vaccine in high school children. Infect Immun. 1975, 11: 754-757.
52. Slepushkin A., Obrosova-Serova N., Burtseva E. et al. Comparison of live attenuated and inactivated influenza vaccines in schoolchildren in Russia: I. Safety and efficacy in two Moscow schools, 1987/88. Vaccine. 1993, 11: 323-328.
53. Spencer M., Cherry J., Powell K. et al. Clinical trials with Alice strain, live, attenuated, serum inhibitor-resistant intranasal influenza A vaccine. J. Infect. Dis. 1975, 132: 415-420.
54. Tarride J., Burke N., Von Keyserlingk C. et al. Cost-effectiveness analysis of intranasal live
attenuated vaccine (LAIV) versus injectable inactivated influenza vaccine (TIV) for Canadian children and adolescents. Clinicoecon. Outcomes Res. 2012, 4: 287-298.
55. Treanor J., Kotloff K., Betts R. et al. Evaluation of trivalent, live, cold-adapted (CAIV-T) and inactivated (TIV) influenza vaccines in prevention of virus infection and illness following challenge of adults with wild-type influenza A (H1N1), A (H3N2), and B viruses. Vaccine. 1999, 18: 899-906.
56. Wang Z., Tobler S., Roayaei J. et al. Live attenuated or inactivated influenza vaccines and medical encounters for respiratory illnesses among US military personnel. JAMA. 2009, 301: 945-953.
57. WHO. Influenza vaccines WHO position paper. WER. 2005, 80: 279-287.
58. WHO. Vaccines against influenza WHO position paper — November 2012. WER. 2012, 87: 461-476.
59. Wright P., Neumann G., Kawaoka Y. Orthomyxoviruses In: Fields Virology. Knipe D., Howley P. (ed.). Lippincot Williams and Wilkins, 2007.
60. Zahradnik J., Kasel J., Martin R. et al. Immune responses in serum and respiratory secretions following vaccination with a live cold-recombinant (CR35) and inactivated A/USSR/77 (H1N1) influenza virus vaccine. J. Med. Virol. 1983, 11: 277-285.
Поступила 18.06.13
Контактная информация: Васильев Юрий Михайлович, к.б.н.,
105064, Москва, М.Казенный пер., 5А, р.т. (495)674-02-47
ХРОНИКА
ЗНАМЕНАТЕЛЬНЫЕ И ЮБИЛЕЙНЫЕ ДАТЫ ИСТОРИИ МИКРОБИОЛОГИИ, ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ИММУНОБИОЛОГИИ 2014 ГОДА
150 лет — «Die Cholera» («Холера», M.Pettenkofer, 1864).
125 лет — «К биологии тифозных бацилл: Дис. д-ра медицины» (Ф.Г.Яновский, 1889).
125 лет — установление роли микробов в процессе нитрификации (С.Н.Ви-ноградский, 1889).
125 лет — установлена пригодность убитых бактерий для вакцинации против сибирской язвы (В.К.Высокович, 1889).
125 лет — открытие антитоксина и лечебных свойств антитоксических противодифтерийной и противостолбнячной сывороток (E.Behring, S.Kitasato, 1889, 1890).
125 лет — показано, что бактерицидное действие нормальной кровяной сыворотки связано с наличием в крови алексинов — термолабильных полимолекулярных сывороточных белковых веществ, названных П.Эрлихом, P.Ehrlich в 1900 г. «комплемент» (H.Buchner, 1889).
125 лет — из культуры синегнойной палочки выделено вещество, обладавшее бактерицидными свойствами в отношении возбудителей сибирской язвы, брюшного тифа, дифтерии, чумы и стафилококков (R.Emmerich, 1889).
100 лет — закон об обязательном проведении прививок против брюшного тифа (Франция, 1914).
100 лет — выделение возбудителя дизентерии — дизентерийная палочка Зонне (C.Sonne, 1914, 1915).
100 лет — «Журнал микробиологии» (Петроград, 1914 — 1930) (первый русский журнал, специально посвященный вопросам микробиологии).
