CC BY
48
ЖИРОВАЯ ТКАНЬ И ЛЕПТИН ПРИ СТАРЕНИИ
ВВЕДЕНИЕ
В старческом возрасте увеличивается не только число хронических заболеваний, но и меняется течение ряда патологических процессов. В частности, для пожилых людей с избыточной массой тела характерны более высокая продолжительность жизни и более благоприятный прогноз, чем для лиц молодого и среднего возраста, страдающих ожирением («парадокс ожирения») [1-6]. По мере старения общее содержание жировой ткани в организме постепенно увеличивается и происходит ее перераспределение по висцеральному типу. Следует отметить, что в старческом возрасте жировая ткань оказывает не только хорошо известное негативное воздействие, но и не одно протекторное; не случайно оптимальный индекс массы тела для самой низкой смертности
DOI: 10.26347/1607-2499202007-08057-063
С.В. Тополянская
ФГАОУ ВО Первый
Московский
государственный
медицинский университет
имени И.М. Сеченова
(Сеченовский
Университет)
Министерства
здравоохранения
Российской Федерации,
Москва
Topolyanskaya SV
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow
в этой возрастной категории находится в пределах избыточной массы тела или ожирения 1-й степени [3,5,6]. Жировая ткань метаболически очень активна и обладает способностью секрети-ровать целый ряд различных биологически активных веществ - так называемых адипокинов, ключевой из которых - лептин.
Увеличение жировой ткани в старческом возрасте. По мере старения постепенно возрастает (отчасти за счет уменьшения мышечной массы) общее содержание жировой ткани в организме, что отмечается вплоть до глубокой старости, когда жировая масса может уменьшаться [7-9]. Последствия утраты жировой ткани в конце жизни не совсем понятны, но это важное свидетельство ухудшения здоровья [10-11]. В целом же при одной и той же массе тела у лиц пожилого возраста содержание жира выше, чем у молодых.
Отражено современное представление о роли жировой ткани и лептина в старческом возрасте и у долгожителей. По мере старения возрастает общее содержание жировой ткани в организме и происходит ее перераспределение по висцеральному типу. Жировая ткань способна секретировать различные адипокины. Лептин и другие адипокины обладают разными пара- и эндокринными свойствами, поэтому их дисрегуляция способствует развитию артериальной гипертензии, дислипидемии, инсулинорезистентности. Однако увеличение жировой ткани в старческом возрасте сопровождается не только негативным, но и протекторным эффектом.
Ключевые слова: жировая ткань, ожирение, адипокины, лептин, старение, старческий возраст
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Тополянская С.В. Жировая ткань и лептин при старении. Клиническая геронтология. 2020; 26 (7-8): 57-63. DOI: 10.26347/1607-2499202007-08057-063.
ADIPOSE TISSUE AND ADIPOKINES IN THE ELDERLY
The study describes modern concepts about the role of adipose tissue and leptin in the elderly and senile patients. Aging increases the total body fat and redistributes adipose tissue according to the visceral type. Adipose tissue is capable of secreting various adipokines. Leptin and other adipok-ines have different paracrine and endocrine effects; their dysregulation contributes to the development of arterial hypertension, dyslipidemia, insulin resistance. Body fat increase in the elderly and in senile people is associated not only with negative effects, but also with protective ones. Keywords: adipose tissue, fat, obesity, adipokines, leptin, aging, senile people
The author declares no competing interests.
Funding: the study had no funding.
For citation: Topolyanskaya SV. Adipose tissue and adipokines in the elderly. Clin. Gerontol. 2020; 26 (7-8): 57-63. DOI: 10.26347/1607-2499202007-08057-063.
Предполагают, что увеличение жировой массы по мере старения связано отчасти с дисбалансом между потреблением энергии и ее расходом, обусловленным сниженной физической активностью. Некоторые нарушения зависят также от сопряженной с возрастом перестройки эндокринной системы и метаболизма [9].
Повышение содержания жировой ткани по мере старения различается у мужчин и женщин. Как абсолютная масса жира, так и его процентное содержание может быть относительно стабильным у пожилых мужчин, но может уменьшаться с возрастом у пожилых женщин [9]. Накопление абдоминального и висцерального жира с возрастом (как у мужчин, так и у женщин) происходит главным образом в среднем возрасте, в то время как общая масса жира остается примерно постоянной или слегка увеличивается в последующие десятилетия. По другим данным, у мужчин наблюдается постепенная эволюция жировой ткани с заметным ее повышением после 60 лет и вплоть до 80-летнего возраста [12,13]. У женщин содержание жировой ткани увеличивается до 60-74 лет, а после 75 лет - снижается [14,15].
Перераспределение жировой ткани в старческом возрасте. Старение связано и с перераспределением жировой ткани в организме от подкожных депо в мышцы и внутренние органы [16]. Увеличение висцерального жира, внутриклеточное накопление липидов в печени и мышцах связано в известной мере с возрастной дис-регуляцией метаболизма липидов в подкожных адипоцитах [17,18]. К централизации жира в организме приводит, очевидно, сочетание нескольких возрастных факторов, в том числе изменение уровня половых гормонов и потребления жирных кислот, снижение физической активности и резистентность к лептину [17].
Висцеральная жировая ткань менее эффективна в хранении жирных кислот, и поэтому наблюдается сопутствующее увеличение циркулирующих свободных жирных кислот, что способствует инсулинорезистентности, повышению уровня глюкозы в крови и в итоге развитию сахарного диабета типа 2 [16,19]. При висцеральном накоплении жира повышение уровня свободных жирных кислот в плазме крови сопровождается увеличением факторов риска смерти от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний в частности, артериальной гипертен-зии, дислипидемии и ИБС [20-22]. Именно уве-
личение висцерального жира, а не старение как таковое, вызывает, скорее всего, инсулинорезис-тентность [23].
Наряду с этим с возрастом повышается и соотношение интраабдоминального и подкожного жира передней брюшной стенки как у лиц с избыточной, так и с нормальной массой тела. Внут-риабдоминальный жир увеличивается с возрастом как количественно, так и пропорционально по сравнению с массой подкожного жира, даже при отсутствии ожирения. Площадь интраабдо-минального жира, измеренная с помощью компьютерной томографии, точно так же линейно увеличивается с возрастом при ожирении, даже без значительных изменений всей жировой массы [9,24].
Основные параметры, характеризующие распределение жира по «центральному типу» у мужчин и женщин (особенно во второй половине жизни) различны. У мужчин прогрессивно увеличивается содержание жировой ткани, распределенной по андроидному типу, а также доля висцерального жира, в популяции здоровых женщин наблюдается тенденция к менее выраженному андроидному или висцеральному распределению жира, даже в более поздние десятилетия жизни [12].
У женщин депо подкожного жира значительно выше в молодом и среднем возрасте и почти сравнивается с содержанием подкожного жира у мужчин в последние 2 десятилетия жизни [12]. Масса абдоминального жира увеличивается у мужчин до 55 лет, оставаясь затем стабильной, в то время как у женщин она постоянно увеличивается до 70-летнего возраста [25]. Как уже было сказано, «центральное» (абдоминальное или ан-дроидное) ожирение сопряжено с более высоким риском сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний.
Жировая ткань обладает способностью секре-тировать целый ряд различных биологически активных веществ - так называемых адипокинов. Такие адипокины, как лептин, адипонектин, фактор некроза опухоли-а и интерлейкин-6 обладают различным пара- и эндокринным свойством; поэтому их дисрегуляция способствует развитию артериальной гипертензии, дислипидемии, инсулинорезистентности [26].
Следует отметить, что накопление жировой ткани в организме лиц старческого возраста сопровождается не только негативным влиянием,
но и рядом защитных (протекторных) воздействий. Позитивный эффект жира и повышенного индекса массы тела включает в себя более значительный метаболический резерв, протекторные влияния ряда цитокинов, синтезируемых жировой тканью, сниженную активность симпатической нервной системы и более низкий уровень циркулирующих натрийуретических пептидов [27,28].
Лептин - важнейший адипокин. Одним из ключевых адипокинов, секретируемых жировой тканью, является лептин. Он первоначально обнаружен у мышей, используемых в качестве модели ожирения. В результате мутации у экспериментальных животных возникал полный дефицит лептина с гиперфагией, выраженным ожирением, диабетом, нейроэндокринными нарушениями и бесплодием [29,30].
Секрецию лептина стимулирует избыточный энергетический запас (ожирение), переедание, глюкоза, инсулин, глюкокортикоиды, эстрогены, провоспалительные цитокины (в том числе фактор некроза опухоли-а и интерлейкин-6 - их «непосредственное» влияние). К факторам, ингиби-рующим секрецию лептина, относят похудание (вплоть до кахексии), голодание, катехоламины и другие адреностимуляторы, гормоны щитовидной железы, агонисты рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (РРЛЯ-у),
провоспалительные цитокины (включая фактор некроза опухоли-а - «пролонгированное» влияние) [29-32].
Лептин опосредует свои эффекты, связываясь со специфическими рецепторами в головном мозге и некоторых периферических тканях. Существует несколько изоформ рецепторов лептина. Полагают, что короткая изоформа играет важную роль в транспортировке лептина через гема-тоэнцефалический барьер, а длинная изоформа обеспечивает передачу сигнала и присутствует главным образом в гипоталамусе [29,30].
Гомозиготные мутации гена лептина, приводящие к его полному дефициту, у лиц с ожирением встречаются крайне редко. У большинства больных с ожирением высокий уровень циркулирующего лептина; эти лица устойчивы к эффектам лептина по снижению массы тела. Предполагаемые гипоталамические механизмы, лежащие в основе резистентности к лептину, включают: дефекты рецепторного аппарата, индукцию ингибиторов передачи сигналов лептина и изменения в транспорте лептина через гематоэнцефаличес-кий барьер [29-31,33,34].
Эффекты лептина. Наиболее важные функции лептина включают в себя регуляцию энергетического гомеостаза, нейроэндокринных функций и обмена веществ, однако он дает и множество других эффектов (таблица) [30].
Основные эффекты лептина
Иммунная система Хемоаттрактант для макрофагов
Индуцирование продукции провоспалительных медиаторов макрофагами и Т-лифоцитами
Пролиферация и дифференцировка клеток-предшественников
Сердечно-сосудистая Агрегация тромбоцитов
система Ангиогенез
Заживление ран
Повышение уровня артериального давления
Ускорение частоты сердечных сокращений
Скелетные мышцы Триггер Р-окисления
Ослабление инсулин-опосредованных липогенных эффектов
Печень Ингибирование связывания инсулина
Ингибирование активированной глюкагоном продукции цАМФ
Повышение чувствительности к воспалительным изменениям в печени
Профибротический эффект
Белая жировая ткань Ингибирование связывания инсулина
Ингибирование инсулин-опосредованных влияний на транспорт глюкозы, липогенез
Стимулирование липолиза
Стимулирование синтеза провоспалительных цитокинов
Бурая жировая ткань Увеличение инсулин-стимулированной утилизации глюкозы
Репродуктивная сфера Ингибирование инсулин-индуцированной продукции эстрадиола
Влияние на рост и созревание фолликулов
Головной мозг Нейроэндокринные/нейропротекторные эффекты
Снижение потребления пищи
Повышение расхода энергии
Стимуляция липолиза
Уровень циркулирующего лептина (как индикатор энергетических запасов) регулирует потребление пищи и расход энергии. Воздействуя на головной мозг, лептин оказывает непосредственное влияние на регуляцию аппетита. Связываясь с рецепторами в гипоталамусе, лептин активирует сложную цепь, состоящую из анорексигенных (снижающих аппетит) и орексигенных (стимулирующих аппетит) нейропептидов для контро -ля потребления пищи. Вне гипоталамуса леп-тин взаимодействует с мезолимбической дофаминовой системой, участвующей в мотивации и поощрении питания; ядро одиночного тракта ствола мозга способствует ощущению сытости [29-31,35].
Лептин сигнализирует о снижении потребления пищи и увеличивает расход энергии. В ответ на голодание уровень лептина снижается непропорционально любым изменениям жировой массы, вызывая нейроэндокринный ответ на острую энергетическую недостаточность. Такой ответ включает в себя снижение уровня половых гормонов, что предотвращает, в частности, беременность (процесс, требующий энергии), понижение уровня гормонов щитовидной железы (что замедляет метаболизм), повышение уровня гормона роста (способного мобилизовать запасы энергии) и снижение инсулиноподобного фактора роста-1 (который может замедлять процессы, связанные с ростом) [36-39].
При врожденном дефиците лептина возникают инсулинорезистентность и другие признаки метаболического синдрома. Применение лепти-на у лиц с врожденным его дефицитом уменьшает гиперинсулинемию и нормализует содержание холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов [40]. Лептин снижает инсули-норезистентность, уменьшая массу тела и жировую массу, а также активируя чувствительные к инсулину ткани, включая жировую ткань и ткань печени [41,42].
Лептин обладает комплексной катаболической активностью, вызывая анорексию и увеличивая скорость метаболизма и температуру тела [43,44].
Лептин вырабатывается преимущественно (но не исключительно) подкожной жировой тканью и в меньшей степени висцеральным жиром вместе с другими адипокинами [45]. Синтез леп-тина стимулируют инсулин, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы и эстрогены, а ин-
гибируют андрогены. Большая часть лептина связана в кровотоке с его растворимым рецептором, меньшая фракция остается в свободной форме. Циркулирующий лептин активирует ге-патопортальные рецепторы, повышающие симпатические и подавляющие парасимпатические влияния [46].
При низком уровне лептина возникает повышенная чувствительность к нему, наряду со снижением липолиза и усиленным окислением жирных кислот; уровень триглицеридов в плазме крови при этом уменьшается [45]. Низкие кон -центрации триглицеридов улучшают транспорт лептина через гематоэнцефалический барьер и активируют действие лептина в гипоталамусе и других структурах мозга. На периферии лептин может влиять на распределение жира в организме, а также на функции жировой ткани. Все эти эффекты обычно меняются в процессе старения [44,45].
Лептин в старческом возрасте. Чувствительность к лептину снижается (с одновременной ги-перлептинемией) в процессе прибавки массы тела с возрастом, а также при ожирении любого происхождения в любом возрасте [47]. Сочетание старения и ожирения (иными словами, связанное с возрастом ожирение) отличается тенденцией к прогрессирующему увеличению массы тела уже в более раннем возрасте и сопровождается прогрессирующей периферической и центральной резистентностью к лептину. Однако у лиц очень преклонного возраста отмечается тенденция к потере массы тела (например, в связи с анорексией и саркопенией), что никак не связано с резистентностью к лептину [44].
Для массы тела и композиционного состава тела человека характерны, как уже было сказано, изменения с возрастом в виде увеличения содержания жировой ткани. Возрастные сдвиги уровня и активности лептина вносят, вероятно, свой вклад в такие изменения. Не исключено, что из-за вызванного возрастом ожирения резистентность к лептину связана нередко с увеличением жировой ткани и постоянно высоким уровнем лептина. Уровень лептина в плазме крови обычно не изменяется или немного снижается с возрастом, но при повышенном индексе массы тела уровень лептина остается увеличенным в любом возрасте [48]. У лиц пожилого возраста с нормальной массой тела уровни лептина в плазме крови ниже, чем у людей среднего возраста, стра-
дающих ожирением; они еще больше уменьшаются (вместе с массой тела) у долгожителей [49]. При низком индексе массы тела уровень лептина не зависит от возраста [44].
Высокие уровни триглицеридов в плазме ин-гибируют транспорт лептина через гематоэнце-фалический барьер. Возникает центральный дефицит лептина, что вызывает снижение симпатической активации, подавление термогенеза бурого жира и низкую общую метаболическую способность (таким образом не избыток, а дефектная функция центрального лептина обусловливает патологические последствия) [44,50].
Лептин и иммунная система. В эксперименте показано, что лептин усиливает фагоцитарную активность макрофагов; способствует выработке провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6 и ин-терлейкина-12; стимулирует хемотаксис полиморфно-ядерных клеток. Лептин содействует выживанию лимфоцитов in vitro, подавляя апоптоз. В целом же лептин способствует дифференци-ровке Thl-лимфоцитов и продукции цитокинов [51-53].
При врожденном дефиците лептина отмечается более высокая частота инфицирования, чем у населения в целом, из-за сниженной пролиферации и функции CD4+ T-лимфоцитов. Эти нарушения снимаются при введении экзогенного лептина [40]. Введение лептина женщинам с ги-поталамической аменореей и хроническим относительным дефицитом лептина сопровождается заметной активацией фактора некроза опухоли-а [29,30].
Лептин и сердечно-сосудистая патология. Повышение уровня циркулирующего лептина при ожирении коррелирует с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями, в частности с артериальной гипертензией, инфарктом миокарда и инсультом. Лептин усиливает и ускоряет атеросклероз, включая агрегацию тромбоцитов, рекрутирование моноцитов интимы, трансформацию макрофагов в пенистые клетки, пролиферацию клеток гладких мышц сосудов и дальнейшую секрецию проатерогенных цитокинов [54].
Лептин способен также стимулировать агрегацию тромбоцитов и артериальный тромбоз, однако только его высокая концентрация оказывает протромботическое действие [55]. Кроме того, лептин участвует в ангиогенезе, модулирует воспалительные и иммунологические реак-
ции, нарушает растяжимость стенки артерий и индуцирует пролиферацию и миграцию гладко-мышечных клеток сосудов. Как известно, все эти патологические процессы участвуют в развитии и прогрессировании атеросклероза [54,56-59].
Лептин: другие эффекты. В единичных исследованиях обнаружена взаимосвязь между содержанием лептина и выраженностью старческой астении. Продемонстрирована прямая корреляция между содержанием лептина и проявлениями старческой астении, особенно мышечной слабостью и истощением, вероятность которого повышалась более чем вдвое при увеличении концентрации лептина [60].
В исследовании с участием здоровых людей выявлена отрицательная корреляция между длиной теломер (показателя биологического возраста) и уровнем лептина - косвенное доказательство максимальной продолжительности жизни лиц с низким содержанием лептина [61], что подтверждают результаты других научных работ, свидетельствующие о более низком уровне леп-тина у долгожителей и об обратной корреляции между концентрацией лептина в крови и возрастом больных [49,62].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленные результаты исследований свидетельствуют об увеличении доли жировой ткани у лиц старческого возраста и долгожителей, даже при неизмененной массе тела. Этот феномен обусловлен замещением мышечных волокон, утраченных вследствие возрастной саркопе-нии. Наряду с этим для лиц старших возрастных групп характерно перераспределение жировой ткани по висцеральному типу. Ключевым адипо-кином, секретируемым жировой тканью, считают лептин. Несмотря на большой интерес к леп-тину и его роли при различных заболеваниях в последние годы, клинических исследований по изучению этого адипокина у лиц старческого возраста и долгожителей мало. Большинство научных работ проведено с участием лиц среднего и пожилого возраста и посвящено анализу эффектов лептина при ожирении, сахарном диабете и других метаболических нарушениях. Необходимы дальнейшие исследования по изучению роли различных адипокинов при разных возраст-ассоциированных патологических состояниях у лиц старческого возраста и долгожителей.
^HTEPATYPA/REFERENCES
1. Chapman IM. Obesity paradox during aging. Interdiscip. Top Gerontol. 2010; 37: 20-36. Doi: 10.1159/000319992
2. Peter RS, Mayer B, Concin H, et al. The effect of age on the shape of the BMI-mortality relation and BMI associated with minimum all-cause mortality in a large Austrian cohort. Int J Obes. 2015; 39 (3): 530-534. Doi: 10.1038/ ijo.2014.168
3. Winter JE, Maclnnis RJ, Wattanapenpaiboon N, et al. BMI and all-cause mortality in older adults: A meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2014; 99 (4): 875-890. Doi: 10.3945/ ajcn.113.068122
4. Ahmadi S-F, Streja E, Zahmatkesh G, et al. Reverse epidemiology of traditional cardiovascular risk factors in the geriatric population. J Am Med Dir Assoc. 2015; 16 (11): 933-939. Doi: 10.1016/j.jamda.2015.07.014
5. Yamazaki K, Suzuki E, Yorifuji T, et al. Is there an obesity paradox in the Japanese elderly population? A community-based cohort study of 13 280 men and women. Geriatr Gerontol Int. 2017; 17 (9): 1257-1264. Doi: 10.1111/ ggi.12851
6. Wang S, Ren J. Obesity paradox in aging: from prevalence to pathophysiology. Prog Cardiovasc Dis. 2018; 61 (2): 182-189. Doi: 10.1016/j.pcad.2018.07.011
7. Santoro A, Bazzocchi A, Guidarelli G, et al. A cross-sectional analysis of body composition among healthy elderly from the European NU-AGE study: Sex and country specific features. Front Physiol. 2019; 9: 1693. Doi: 10.3389/ fphys.2018.01693
8. Tchkonia T, Morbeck DE, Von Zglinicki N, et al. Fat tissue, aging, and cellular senescence. Aging Cell. 2010; 9 (5): 667-684. Doi: 10.1111/j.1474-9726.2010.00608.x
9. Mantovani G. Cachexia and wasting: a modern approach. Springer, Milan; 2006. Doi: 10.1007/978-88-470-0552-5
10. Cheng FW, Gao X, Jensen GL. Weight change and all-cause mortality in older adults: a meta-analysis. J Nutr Gerontol Geriatr. 2015; 34 (4): 343-368. Doi: 10.1080/ 21551197.2015.1090362
11. Murphy RA, Patel KV, Kritchevsky SB, et al. Weight change, body composition, and risk of mobility disability and mortality in older adults: A population-based cohort study. J Am Geriatr Soc. 2014; 62 (8): 1476-1483. Doi: 10.1111/jgs.12954
12. Bazzocchi A, Diano D, Ponti F, et al. Health and ageing: A cross-sectional study of body composition. Clin Nutr. 2013; 32 (4): 569-578. Doi: 10.1016/j.clnu.2012.10.004
13. Jackson AS, Janssen, Sui X, et al. Longitudinal changes in body composition associated with healthy ageing: men, aged 20-96 years. Br J Nutr 2012; 107 (7): 1085-1091. Doi: 10.1017/S0007114511003886
14. Kyle UG, Genton L, Hans D, et al. Age-related differences in fat-free mass, skeletal muscle, body cell mass and fat mass between 18 and 94 years. Eur J Clin Nutr. 2001; 55 (8): 663-672. doi: 10.1038/sj.ejcn.1601198
15. Hughes VA, Frontera WR, Roubenoff R, et al. Longitudinal changes in body composition in older men and women: Role of body weight change and physical activity. Am J Clin Nutr. 2002; 76 (2): 473-481. Doi: 10.1093/ajcn/ 76.2.473
16. Pararasa C, Bailey CJ, Griffiths HR. Ageing, adipose tissue, fatty acids and inflammation. Biogerontology. 2015; 16 (2): 235-248. Doi: 10.1007/s10522-014-9536-x
17. Mancuso P, Bouchard B. The impact of aging on adipose function and adipokine synthesis. Frontiers in Endocrinology (Lausanne). 2019; 10: 137. Doi: 10.3389/fen-do.2019.00137.
18. Lara-Castro C, Garvey WT. Intracellular lipid accumulation in liver and muscle and the insulin resistance syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008; 37 (4): 841-856. Doi: 10.1016/j.ecl.2008.09.002
19. Musleh AR, Al-Kassas W, Haider KhH. Fatty acid escape hypothesis: the pathway to type-2 diabetes. Diabetes Res Open J. 2019; 5 (1): 8-17. Doi: 10.17140/DR0J-5-140
20. Rost S, Freuer D, Peters A, et al. New indexes of body fat distribution and sex-specific risk of total and cause-specific mortality: A prospective cohort study. BMC Public Health 2018; 18 (1): 427. Doi: 10.1186/s12889-018-5350-8
21. Santos VR, Christofaro DGD, Gomes IC, et al. Relationship between obesity, sarcopenia, sarcopenic obesity, and bone mineral density in elderly subjects aged 80 years and over. Rev Bras Ortop. 2018; 53 (3): 300-305. Doi: 10.1016/j.rboe.2017.09.002
22. Ray I, Mahata SK, De RK. Obesity: an immunometabolic perspective. Front Endocrinol (Lausanne). 2016; 7: 157. Doi: 10.3389/fendo.2016.00157
23. Tchkonia T, Thomou T, Zhu Y, et al. Mechanisms and metabolic implications of regional differences among fat depots. Cell Metabolism. 2013; 17 (5): 644-656. Doi: 10.1016/j.cmet.2013.03.008
24. Hunter GR, Gower BA, Kane BL. Age related shift in visceral fat. Int. J. Body Compos Res. 2010; 8 (3): 103-108.
25. Henche SA, Torres RR, Pellico LG. An evaluation of patterns of change in total and regional body fat mass in healthy Spanish subjects using dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). Eu. J Clin Nutr. 2008; 62 (12): 1440-1448. Doi: 10.1038/sj.ejcn.1602883
26. Divella R, De Luca R, Abbate I, et al. Obesity and cancer: The role of adipose tissue and adipo-cytokines-induced chronic inflammation. J Cancer 2016; 7 (15): 2346-2359. Doi: 10.7150/jca.16884.
27. Mobbs CV, Hof PR. Body composition and aging. Karger, Basel; 2010. Doi: 10.1159/isbn.978-3-8055-9522-3
28. Lavie CJ, Milani R, Ventura H. Obesity and cardiovascular disease. risk factor, paradox, and impact of weight loss. J Am Coll Cardiol. 2009; 53 (21): 1925-1932. Doi: 10.1016/ j.jacc.2008.12.068
29. Kelesidis T, Kelesidis I, Chou S, et al. Narrative review: the role of leptin in human physiology: emerging clinical applications. Ann Intern Med. 2010; 152 (2): 93-100. Doi: 10.7326/0003-4819-152-2-201001190-00008
30. Dardeno TA, Chou SH, Moon H-S, et al. Leptin in human physiology and therapeutics. Front Neuroendocrinol. 2010; 31 (3): 377-393. Doi: 10.1016/j.yfrne.2010.06.002
31. Myers MG, Greenwald-Yarnell M. Leptin. Handbook of biologically active peptides. Elsevier Inc; 2013: 1129-1134.
32. Blüher S, Mantzoros CS. Leptin in humans: Lessons from translational research. Am J Clin Nutr. 2009; 89 (3): 991S-997S. Doi: 10.3945/ajcn.2008.26788E
33. Myers MG, Cowley MA, Münzberg H. Mechanisms of leptin action and leptin resistance. Annu Rev Physiol. 2008; 70 (1): 537-556. Doi: 10.1146/annurev.physi-ol.70.113006.100707
34. Münzberg H. Differential leptin access into the brain -A hierarchical organization of hypothalamic leptin target sites? PhysiolBehav. 2008; 94 (5): 664-669. Doi: 10.1016/ j.physbeh.2008.04.020
35. Robertson SA, Leinninger GM, Myers MG. Molecular and neural mediators of leptin action. Physiol Behav. 2008; 94 (5): 637-642. Doi: 10.1016/j.physbeh.2008.04.005
36. Mantzoros CS, Magkos F, Brinkoetter M, et al. Leptin in human physiology and pathophysiology. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011; 301 (4): E567-E584. Doi: 10.1152/ ajpendo.00315.2011
37. Chan JL, Heist K, DePaoli AM, et al. The role of falling leptin levels in the neuroendocrine and metabolic adaptation to short-term starvation in healthy men. J Clin Invest. 2003; 111 (9): 1409-1421. Doi: 10.1172/JCI17490
38. Chan JL, Matarese G, Shetty GK, et al. Differential regulation of metabolic, neuroendocrine, and immune function by leptin in humans. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2006; 103 (22): 8481-8486. Doi: 10.1073/pnas.0505429103
39. Chan JL, Williams C, Raciti P, et al. Leptin does not mediate short-term fasting-induced changes in growth hormone pulsatility but increases IGF-I in leptin deficiency states. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 (7): 2819-2827. Doi: 10.1210/jc.2008-0056
40. Paz-Filho G, Wong M-L, Licinio J. Ten years of leptin replacement therapy. Obesity Reviews. 2011; 12: e315-e.323. Doi: 10.1111/j.1467-789X.2010.00840.x
41. Izquierdo AG, Crujeiras AB, Casanueva FF, et al. Leptin, obesity, and leptin resistance: where are we 25 years later? Nutrients. 2019; 11 (11): 2704. Doi: 10.3390/nu11112704
42. Seoane-Collazo P, Martinez-Sanchez N, Milbank E, et al. Incendiary leptin. Nutrients. 2020; 12 (2): 472. Doi: 10.3390/nu12020472
43. Berglund ED, Vianna CR, Jr JD, et al. Direct leptin action on POMC neurons regulates glucose homeostasis and hepatic insulin sensitivity in mice. J Clin. Invest. 2012; 122 (3): 1000-1009. Doi: 10.1172/JCI59816
44. Balasky M, et al. Leptin and aging: Review and questions with particular emphasis on its role in the central regulation of energy balance. J Chem Neuroanat. 2014; 61-62: 248-255. Doi: 10.1016/j.jchemneu.2014.08.006
45. Carter S, Caron A, Richard D, et al. Role of leptin resistance in the development of obesity in older patients. Clin Interv Aging. 2013; 8: 829-844. Doi: 10.2147/CIA.S36367
46. Niijima A. Hepatoportal leptin sensors and their reflex effects on autonomic outflow in the rat. J Obes. 2011; 516842. Doi: 10.1155/2011/516842
47. Myers MG, Heymsfield SB, Haft C, et al. Challenges and opportunities of defining clinical leptin resistance. Cell Metab. 2012; 15 (2): 150-156. Doi: 10.1016/ j.cmet.2012.01.002
48. Isidori AM, Strollo E, More M, et al. Leptin and aging: Correlation with endocrine changes in male and female healthy adult populations of different body weights. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (5): 1954-1962. Doi: 10.1210/ jcem.85.5.6572
49. Baranowska B, Bik W, Baranowska-Bik A, et al. Neuroendocrine control of metabolic homeostasis in polish centenarians. J Physiol Pharmacol. 2006; 57 (Suppl. 6): 55-61.
50. Banks WA, Farr SA, Salameh TS, et al. Triglycerides cross the blood-brain barrier and induce central leptin and insuline resistance. Int. Obes (Lond). 2018; 42 (3): 397-397. Doi: 10.1038/ijo.2017.231
51. Caldefie-Chezet F, Poulin A, Vasson MP. Leptin regulates functional capacities of polymorphonuclear neutrophils. Free Radic. Res. 2003; 37 (8): 809-814. Doi: 10.1080/ 107157603100009752
52. Brennan AM, Mantzoros CS. Drug insight: The role of leptin in human physiology and pathophysiology - Emerging clinical applications. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006; 2 (6): 318-327. Doi: 10.1038/ncpendmet0196
53. La Cava A. Leptin in inflammation and autoimmunitym-munology. Cytokine. 2017; 98: 51-58. Doi: 10.1016/j.cy-to.2016.10.011
54. Chai SB, Sun F, Nie X-L, et al. Leptin and coronary heart disease: A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2014; 233 (1): 3-10. Doi: 10.1016/j.atherosclero-sis.2013.11.069
55. Bigalke B, Stellos K, Geisler T, et al. High plasma levels of adipocytokines are associated with platelet activation in patients with coronary artery disease. Platelets. 2010; 21
(1): 11-19. Doi: 10.3109/09537100903377584
56. Zahner GJ, Ramirez JL, Spaulding KA, et al. Leptinemia is associated with peripheral artery disease J. Surg. Res. 2019; 238: 48-56. Doi: 10.1016/j.jss.2019.01.023
57. Huang F, Xiong X, Wang H, et al. Leptin-induced vascular smooth muscle cell proliferation via regulating cell cycle, activating ERK1/2 and NF- B. Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai). 2010; 42 (5): 325-331. Doi: 10.1093/abbs/ gmq025
58. Jun JY, Ma Z, Pyla R, et al. Leptin treatment inhibits the progression of atherosclerosis by attenuating hypercholes-terolemia in type 1 diabetic Ins2+/Akita:apoE-/-mice. Atherosclerosis. 2012; 225 (2): 341-347. Doi: 10.1016/ j.atherosclerosis.2012.10.031
59. Xie Y, Potter CM, Le Bras A, et al. Leptin induces sca-1+ progenitor cell migration enhancing neointimal lesions in vessel-injury mouse models. Arterioscler Thromb Vasc Biology. 2017; 37 (11): 2114-2127. Doi: 10.1161/ATVBA-HA.117.309852
60. Lana A, Valdes-Becares A, Buno A, et al. Serum leptin concentration is associated with incident frailty in older adults. Aging Dis. 2017; 8 (2): 240-249. Doi: 10.14336/ AD.2016.0819
61. Rana KS, Arif M, Hill EJ, et al. Plasma irisin levels predict telomere length in healthy adults. Age (Dordr). 2014: 36
(2): 995-1001. Doi: 10.1007/s11357-014-9620-9
62. Roszkowska-Gancarz M, Jonas M, Owczarz M, et al. Age-related changes of leptin and leptin receptor variants in healthy elderly and long-lived adults. Geriatr Gerontol Int. 2015; 15 (3): 365-371. Doi: 10.1111/ggi.12267
Поступила 09.04.2020 Принята к опубликованию 11.06.2020 Received 09.04.2020 Accepted 11.06.2020
Сведения об авторе
Тополянская Светлана Викторовна - к. м. н., доцент кафедры госпитальной терапии № 2 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 1. Тел.: 8 (916) 031-51-88. E-mail: [email protected]. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-4131-8432.
About the author
Svetlana V. Topolyanskaya - Ph.D. in Medicine, Associate Professor, Hospital Therapy Department No. 2, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russia, Moscow. Tel.: +7 (916) 031-51-88, e-mail: [email protected], ORCID: http://orcid.org/0000-0002-4131-8432.
