CC BY
5
Гигиена атмосферного воздуха
© В. Н. ПАВЛОВ, С. Л. АВАЛИАНИ. 1994 УДК 613.632.4:547.5321-07-092.9
В. Н. Павлов, С. Л. Авалиани
ЗАВИСИМОСТЬ КОНЦЕНТРАЦИИ —ВРЕМЯ — ЭФФЕКТ ПРИ ИНГАЛЯЦИОННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ БЕНЗОЛА НА ОРГАНИЗМ В ОСТРОМ И ПОДОСТРОМ ЭКСПЕРИМЕНТЕ
НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А. Н. Сысина РАМН, Москва
Н. В. Лазарев «еще на заре развития советской промышленности токсикологии требовал количественного подхода к результатам исследований, справедливо считая, что даже очень приблизительный расчет позволяет познать гораздо больше в наблюдаемом явлении, чем его чисто качественное описание» [2]. В наши дни количественный подход, который возможен лишь на основе фундаментальных дисциплин, становится совершенно необходимым [10].
В работах [3—9] были получены уравнения зависимости эффекта в виде логарифмической функции 1§(1—Е) от концентрации и времени непрерывного ингаляционного воздействия на постоянном уровне, в частности уравнение
1п(1 -Е)=кР"-Сп-1,
где Е—величина эффекта в относительных единицах, причем 1; С—концентрация ксенобиотика; г — время ингаляционного воздействия; к, /?, Р—константы. Уравнение позволяет более глубоко проанализировать экспериментальные данные, полученные на теплокровных животных при ингаляционном воздействии различных ксенобиотиков.
Любая математическая модель правильно отражает лишь некоторые наиболее существенные черты изучаемого явления. Сопоставление свойств математической модели с данными эксперимента служит необходимым условием проверки исходных гипотез, лежащих в основе модели [2, 11, 12].
В данной работе сделана попытка теоретически проанализировать с использованием уравнения экспериментальные данные по бензолу. Ингаляционное действие бензола на организм лабораторных животных изучалось неоднократно, но не проводилось сопоставления экспериментальных данных и зависимостей концентрация — время — эффект, полученных теоретически на основе закономерностей биокинетики.
На рис. 1 приведена зависимость величины альтернативного эффекта (гибель белых мышей), выраженного в виде функции 1§(1—Е), в остром эксперименте от концентрации бензола при его ингаляции на постоянном уровне в течение 1 — 6 ч. Как видно из рис. 1, экспериментальные точки ложатся на прямую в соответствии с уравнением, разброс точек наблюдается лишь в области больших эффектов, близких к 100% (т. е. £=1). Для достижения точности при Е, стремящемся к единице пришлось бы использовать тысячи животных, что в обычном токсикологическом эксперименте практически неосуществимо.
Напомним, что уравнение действительно, а зависимость 1п(1—Е) представляет прямую лишь при условии выполнения следующих ограничений [3, 4, 6, 7]: отсутствие процессов компенсации вредного эффекта, необратимое взаимодействие ксенобиотика с одним рецептором, скорость такого взаимодействия ниже скорости поступления ксенобиотика в организм, существование 1 области быстрого обмена (1 компартмента).
Прямолинейность графика, представленного на рис. 1 (здесь и далее вместо натурального логарифма использован десятичный), показывает, что все перечисленные условия в данном случае выполняются.
Отсутствие процессов компенсации при использовании столь больших концентраций бензола (от 25 до 75 г/м3) очевидно. 2-е условие также автоматически выполняется в остром эксперименте, так как по законам химической кинетики в случае многократного избытка одного из исходных реагентов скорость прямой реакции на порядок и более превышает скорость обратной реакции, так что скоростью обратной реакции можно пренебречь и весь процесс практически необратим.
3-е условие отчасти определяется режимом острого эксперимента, так как градиент концентраций на границе раздела организм/среда достаточно велик и скорость поступления высока. Однако но мере насыщения критического органа ксенобиотиком градиент концентраций заметно падает и данное условие выполняется за счет того, что скорость образования комплекса бензол — рецептор не слишком высока, другими словами, бензол
25000
50000
75000
Рис. 1. Зависимость летальности белых мышей от концентрации бензола.
I — продолжительность воздействия I ч; 2—2 ч: —4 ч: 4—6 ч. По оси абсцисс — концентрации бензола, мг м3: но оси ординат—функция эффекта. ^ (1 —Е).
не является очень сильным ядом. Скорость установления равновесия достаточно высока, что свойственно веществам, имеющим не очень большое значение коэффициента распределения организм/среда.
Последнее, 4-е условие позволяет предположить, что единственным компар гментом и одновременно областью быстрого обмена в данном случае можно считать именно кровь, которая по [9] является наиболее вероятной областью быстрого обмена.
Такое утверждение вовсе не означает, что вредное влияние бензола на организм обусловлено лишь взаимодействием бензола с кровью; это утверждение говорит лишь о том, что взаимодействие с кровью определяет общетоксический эффект бензола на уровне организма в остром эксперименте.
На рис. 2 приведена зависимость величины эффекта (в тех же координатах) от времени воздействия при различных концентрациях бензола по функциональным сдвигам: лейкопения, лимфопе-ния, сдвиг влево в лейкоцитарной формуле. Кривые соответствуют: 1—4 — лейкопения, концентрация бензола 800, 100, 50, 20 мг/м3 соответственно; 5—7—лимфопения, концентрация бензола соответственно 100, 50, 20 мг/м3; 8 — сдвиг влево в лейкоцитарной формуле, концентрация бензола 100 мг/м3 [1].
Как видно из рис. 2, наиболее хорошо точки укладываются на прямую в случае больших концентраций бензола и достаточно продолжительном воздействии; отсюда можно сделать вывод, что при воздействии концентраций бензола около 800 г/м3 в течение достаточного времени все перечисленные условия выполняются. При воздействии меньших концентраций и небольшой продолжительности эксперимента возможно несоблюдение прежде всего 1-го ограничения, так как возникает возможность компенсации вредного эффекта, что наиболее четко видно на рис. 3, где приведена зависимость выраженности градированного эффекта (лейкопения) от времени у крыс при непрерывной ингаляции бензола (800 мг/м3). Отклонение от контроля учитывали по абсолютной величине. Как видно из рис. 3, точки, отражающие величину эффекта, в условиях не очень длительного эксперимента (около 100—200 ч) расположены хаотически, но при увеличении про-
-о,7
-о,з -о,ч -0,5 -0,6 -0,7 -О,в
-о,э
о,о
J_
_L
I
J_
_L
300 600 300 1200 1500 1800 2100 2400
Рис. 2. Зависимость изменения гематологических показателей от продолжительности непрерывной ингаляции бензола.
Здесь и на рис. 3 но оси абсцисс—продолжительность воздействия, ч; но оси ординат—функция эффекта. (1—Е). I—4—лейкопения, концентрация бензола 800, 100, 50. 20 мг м1 соответственно; 5—7—лимфопения, концентрации бензола 100, 50. 20 мг/м3 соответственно; 8—сдвиг лейкоцитарной формулы влево, концентрация бензола 100 мг/м .
юо
200
300
Рис. 3. Зависимость выраженности лейкопении у крыс от продолжительности непрерывной ингаляции бензола. Показана область, в которой наблюдаемый эффект уменьшен в результате процессов компенсации.
/ — зависимость время—эффект при отсутствии компенсации; 2—то же при наличии компенсации.
должительности эксперимента они постепенно укладываются на прямую в соответствии с уравнением. Очевидно, что при увеличении продолжительности воздействия ксенобиотика на организм компенсационные возможности организма уменьшаются и в результате постепенно создаются условия для выполнения 1-го ограничения — зависимость величины эффекта от времени при данной концентрации в конце концоз подчиняется уравнению.
По углу наклона прямых, представленных на рис. 1—3, можно определить численное значение константы скорости взаимодействия ксенобиотика, в данном случае бензола и ксенорецепгора, несмотря на то, что последний в данном случае мы не идентифицировали.
Литература
1. Авалиаии С. Л. // Гигиенические аспекты охраны окружающей среды.— М., 1979.— Вып. 7.— С. 34.
2. Голубев A.A., Люблина Е. И., Толоконцев H.A., Филов
B. Ä. Количественная токсикология.— М.; JI., 1973.
3. Павлов В. Я.//Гиг. и сан,—1990.—№ 1.—С. 10—12.
4. Павлов В. Н. I/ Профилактическая медицина. Состояние и перспективы.—Л., 1991.— С. 39.
5. Павлов В. Н., Бунин В. И.//Вопросы гигиены в условиях ускорения научно-технического прогресса.— Уфа. 1988.—
C. 26—27.
6. Павлов В. Н. II Методология фундаментальных исследований в гигиене окружающей среды.— М., 1989.— С. 94—99.
7. Павлов В. Н.//Гигиена окружающей среды.— М., 1990.— С. 149—153.
8. Павлов В. П., Бунин В. И., Караваев В. Б. //Там же.— С. 154—157.
9. Пиотровски Е. Использование кинетики метаболизма и выведения токсических веществ в решении проблем промышленной токсикологии.— М., 1976.
10. Сидоренко Г. И., Захарченко М. П.ЦГиг. и сан.— 1990.— № 6,—С. 94.
11. Современные проблемы биокинетики / Под ред. С. Д. Варфоломесва.— М., 1987.
12. Соловьев В. Н., Фирсов А. А., Филов В. А. Фармакокинети-ка,—М„ 1980.
Поступила 10.06.94
Summary. Relationships between «concentration-time-effect» during inhalation exposure to benzol in acute and subacute experiments were determined. Experimental and theoretical data were in good correlation.
