CC BY
12
УДК 616.65-006.6-072.1-089
1Данилець Р. О., 3Гавриш I. Т., 1Григоренко В. М., 2Троф'менко О. В., 2Клепко А. В. ЗАСТОСУВАННЯ % вПСА та % [-2]проПСА ЯК МОЖЛИВИХ Б1ОМАРКЕР1В ПРИ ДИФЕРЕНЦ1ЙН1Й Д1АГНОСТИЦ1 ПУХЛИН ПЕРЕДМ1ХУРОВО1 ЗАЛОЗИ
1ДУ «1нститут урологи НАМН УкраГни» (м. КиГв) 2ДУ «Нацюнальний науковий центр рад1ацшно'Г медицини НАМН УкраГни» (м. КиГв) 3!вано-Франк1вський нац1ональний медичний ушверситет (м. !вано-Франк1вськ)
danylets@yandex.ru
Дослiдження виконано в рамках науково-дослщ-но! роботи лабораторiI радiацiйноI бiохiмiI 1нституту експериментально! радiологiI ДУ «Нацiональний науковий центр радiацiйноI медицини НАМН Укра!ни» «Розробка прогностичних маркерiв оцшки спер-мопродукуючо! функцiI генеративного еттелю за умов дИ iонiзуючоI радiацiI», № державно! реeстрацiI 0115Ш02698.
Вступ. Рак передмiхуровоI залози (РПЗ) в остан-нi десятилiття дуже поширився серед чоловiчого на-селення планети, причому за частотою свое! появи у кра!нах Захщно! бвропи вш поступаеться лише раку шкiри. В США вщ раку передмiхурово! залози поми-рае кожен рiк 27000 чоловЫв. До того ж, приблизно 50% уЫх чоловiкiв вiком 60 роюв i вище страждають на аденому простати, що зумовлена появою добро-якiсного новоутворення в даному орган [10,15]. В Укра!ы в 2012 р. було зареестровано в середньому 36 випадюв виникнення раку передмiхурово! залози на кожн 100 тис. чоловшв. Тому ця хвороба в Укра!ы твердо посiдае перше мюце серед уролого-онколо-гiчних захворювань i друге в перелiку онконозолопй для чоловiкiв [2,3]. Слiд також вщзначити, що проблема РПЗ у нашмй кра!ы ускладнюеться ще й тим, що бiльшiсть населення проживае на територiях, котрi зазнали радiактивно-хiмiчного забруднення.
На жаль, у бтьшост випадкiв чоловiки зверта-ються до урологiв вже при появi виражено! симптоматики захворювання на РПЗ (бть у паху, часте та ко-роткотривале сечовидiлення). Це пов'язано в першу чергу з тим, що, на вщмшу вщ США та розвинутих кра!н свггу, в Укра!ы не впроваджено обов'язкового бютестування чоловiкiв пiсля 50-ти роюв за показни-ком кiлькiсного вмюту простато-специфiчного антигену (ПСА) у плазмi кровi.
Як вiдомо, простатспецифiчний антиген (ПСА) вiдноситься до Ымейства серинових протеаз та продукуеться виключно епiтелiальними клiтинами передмiхурово! залози (ПЗ) [20]. В цьому зв'язку, встановлено, що 30-50% пащетчв з доброякюною гiперплазiею передмiхурово! залози (ДГПЗ) мають пiдвищений рiвень ПСА в сироватц кровi, що голо-вним чином залежить вщ розмiрiв ПЗ та ступеню !! ураження аденомою [21]. ^м того, виявилось, що у 20-90% хворих на рак передмiхурово! залози (РПЗ) теж спостертаеться зростання рiвнiв ПСА, що пев-ним чином пов'язано з патогенезом розвитку аде-нокарциноми та !! об'емом [5].
Застосування вмюту загального ПСА (зПСА) в сироватц кровi в якост дiагностичного маркера РПЗ
надае деюлька вiдчутних переваг порiвняно з паль-цевим ректальним обстеженням (ПРД) та трансрек-тальним ультразвуковим доогмдженням (ТРУЗД) ПЗ, оскiльки результат не залежить вщ досвiду лiкаря, е ктьюсним та об'ективним. До того ж, скриншг зло-якiсних новоутворень за допомогою ПСА е зручною процедурою для самих пацiентiв, а його поеднання з ПРД та ТРУЗД дозволяе значно посилити дiагнос-тичну ефективнють тесту та створити комбшовану бюмаркерну панель [13].
Останым часом для удосконалення ПСА тесту почали використовувати рiзнi форми втьного ПСА (вПСА), котрi разом з комплексним ПСА (кПСА) цир-кулюють в кровi. Це в першу чергу стосуеться [-2] проПСА, що являе собою бток довжиною в 239 амшо-кислотних залишкiв [18]. ^м [-2] проПСА, ще е [-4] проПСА, [-5] проПСА та [-7] проПСА. Цифра в дужках вказуе на довжину лщерного полтептиду, тобто на ктькють амшокислотних залишюв в його структурi. Не вдалось знайти [-1] проПСА, [-3] проПСА та [-6] проПСА, можливо, iз-за !х нестабiльностi. Крiм проПСА до складу вПСА входить штактний ПСА (ПСА) та доброякюний ПСА (дПСА). дПСА знаходиться у над-мiрнiй кiлькостi у хворих з доброякюною гiперплазiею простати. Доведено, що вс форми проПСА, крiм [-2] проПСА, е достатньо нестабтьними i тому схильн до протеолiзу та перетворення у кПСА або у [-2] проПСА [12,17,23]. В свою чергу комплексний ПСА (кПСА) юнуе у виглядi комплексу активного ПСА з рiзними протеазними шпбггорами [24].
Удосконалення та пщвищення чутливост мето-дiв iмунодетекцi! рiзних форм вПСА дало змогу не ттьки визначити ц форми, що зазвичай присутнi в зразках на пкограмовому рiвнi, але й ввести деюлька нових прогностичних критерив. Так, з'явився кон-центрацмний показник [-2] проПСА, а також % [-2] проПСА. Перший визначав концентра^ю [-2] проПСА в плазмi кров^ а другий показував вщсотковий вмiст [-2] проПСА в загальнм кiлькостi вПСА.
На вщмшу вщ сво!х попередникiв, таких як зПСА, % вПСА, ПСА-швидюсть, ПСА-густина, [-2] проПСА та його похщы за нашими попереднiми даними ви-явили достатньо високий потен^ал, щоб пiдвищити дiагностичну точнiсть ПСА-тестування [1].
Мета дослщження - визначити % [-2]проПСА та % вПСА в кровi пацiентiв з групи хворих на рак пе-редмiхурово! залози, з доброякiсною гiперплазiею передмiхурово! залози та умовно здорових чоло-вiкiв, а також порiвняти !х прогностичнi властивостi
щодо диференцмно! дiагностики рiзних станiв пе-редммхурово! залози.
Об'ект i методи дослщження. У доотджен-нi прийняло участь 246 чоловiкiв вiком вiд 49 до 79 роюв, якi проходили планове комплексне обстежен-ня в ДУ «1нститут урологiI НАМН Укра!ни» в 20132016 рр. Вщ усiх пацieнтiв була отримана письмова згода на участь у доотджены, а сам протокол дослщження був схвалений комiсieю з питань етики при ДУ «1нститут урологи НАМН Укра'ши». Па^енти з простатитом та наявнютю урогенiтальних iнфекцiй участ у дослiдженнi не приймали.
Серед пащетчв умовно здоровими, тобто такими, як не мали будь-яких ознак РПЗ, ДГПЗ та простатиту, було визнано 68 пащетчв, що склало 34% загально! ктькост обстежених осiб. Пацiентiв цiеI групи вважали умовно здоровими (УЗ) чоловками. Наступних 107 пащетчв було вщнесено до катего-рИ онкохворих на РПЗ, причому 45 з них вважались ноЫями агресивних пухлин з рахунком Глюона у бю-псмному матерiалi в межах 7-9, а шип 62 пацiенти мали пухлини з рахунком Глiсона рiвним 5 або 6. Не зважаючи на це, 11 па^етчв з друго! групи онкохворих не пройшли тестування на вiдповiднiсть вимо-гам бвропейського онкологiчного товариства щодо довготривалого спостереження за неагресивними злоякюними пухлинами, осюльки мали бiльше двох бюпсмних проб iз загально! суми 18-24, що були з ознаками онкотрасформацп, при цьому принайми одна бюпсмна проба була уражена пухлиною бтыш, нiж на 50% довжини бюпсмного цилiндра [25]. Чет-верта частина пащен^в загально! когорти вщноси-лась до категорп хворих на ДГПЗ. Таких пащетчв було 71.
У вЫх пацiентiв брали на аналiз кров з метою ви-значення рiвня загального i вiльного ПСА, а також [-2]проПСА в сироватц кровi, а також проводили пальцеве ректальне дослiдження та трансректальне ультразвукове дослщження передмiхурово! залози.
Вiдбiр кровi на аналiз проводили напередоднi ПРД та ТРУЗД або не ранше, ыж за 2 тижнi пюля ПРД чи ТРУЗД, оскiльки ц манiпуляцi! можуть сприяти пщ-вищенню рiвня ПСА в кровi [6,13].
Для визначення концентраци зПСА, вПСА та [-2] проПСА протягом 3-х годин пюля забору кровi отри-мували сироватку, а потiм !! тримали при 2-8оС до моменту аналiзу, якщо вiн мав проводитись в най-
ближчi 24 години. 1накше сироватку KpoBi заморо-жували i зберiгали протягом 1 мюяця при -20оС або при -70оС бiльш довгi термiни. Визначення ПСА та його iзоформ проводили за допомогою iмунофер-ментного аналiзу (ELISA) з використанням наборiв виробництва фiрми DLDevelop (Шанхай). Bei вим^ рювання проводили на автоматичному iмунофер-ментному аналiзаторi CHEM WELL (США).
Пщрахунок % вПСА проводили за наступною формулою [6]:
% вПСА = зПСА/вПСА Ч 100% Визначення % [-2]проПСА здмснювали таким шляхом [12]:
% [-2]проПСА = [-2]проПСА / вПСА Ч 100% Пащенти, що мали рiвень зПСА кровi >4,0 нг/мл, направлялись на проведення бюпсп ПЗ. Крiм того, бюпЫю також проводили особам, що потрапили до категорп з пщозрою на РПЗ пюля ПРД та ТРУЗД [2].
БюпЫю ПЗ виконували пщ контролем ТРУЗД з 12-24 точок за допомогою бюпсмно! голки G18. Патоморфолопчне дослщження здiйснювали вщпо-вiдно до класифiкацi! Глiсона [7]. Класифка^ю зло-якiсних пухлин за кглычними стадiями проводили у вщповщност до системи TNM (2002) [11].
Статистичну обробку результатiв аналiзу проводили непараметричними методами варiацiйного аналiзу Манна-Уiтнi та Крюскала-Bаллiса. Попарне порiвняння 3-х та бiльше груп здмснювали з ураху-ванням поправки Бонферон при а=0,05. Biдмiнностi мiж трупами вважали статистично значимими при р<0,05. Довiрчi iнтервали середнiх значень визнача-ли за допомогою стандартно! похибки при р=95%, а середнi значення вибiрок даних представляли у ви-глядi медiани [4].
Результати дослщжень та Ух обговорення. В таблицi 1 наведенi кiлькiснi данi щодо результа^в диференцiйно! дiагностики пацiентiв з РПЗ в за-лежностi вщ вмiсту зПСА в кровi та !х вiку. З пред-ставлених даних видно, що iмовiрнiсть появи РПЗ у
пащен^в зростала як зi збiльшенням вмiсту зПСА в кров^ так i з вком.
До того ж, якщо в дiапазонi низьких значень зПСА (0 - 4,0 нг/мл) превалювали шдоленты пухлини, котрi за ктьюстю значно перевищували злоякiснi пухлини, то в дiапазонi середнiх значень зПСА (4,1 -10 нг/мл) стввщношення шдолентних до злоякiсних пухлин передмiхурово! залози помiтно зменшилось,
Таблиця 1.
Кшькюш дан1 щодо захворюваност1 на РПЗ серед пац1ент1в р1зних за в1ком та вм1стом зПСА в кров1
№ групи Вк (роки) Ктьюсть осiб (% загально! ктькостО Вмют зПСА в кровi (нг/мл)
0-2,0 2,1-4,0 4,1-10,0 10,1-20,0
Ктьюсть осiб (% вщ загально! чисельностi в групi)
РПЗ (-) РПЗ (+) РПЗ (-) РПЗ (+) РПЗ (-) РПЗ (+) РПЗ (-) РПЗ (+)
1 45-54 31 (13) 11 (35) 0 (0) 16 (52) 0 (0) 2 (6) 1 (3) 0 (0) 1 (3)
2 55-64 119 (48) 4 (3) 0 (0) 28(23) 11 (9) 35 (29) 22 (18) 3 (2) 16 (13)
3 67-74 88 (36) 1 (1) 2 (2) 2 (2) 6 (7) 24 (27) 19 (21) 12 (14) 22 (25)
4 75-84 8 (3) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (25) 1 (12) 3 (4) 0 (0) 2 (25)
Загалом 246 16 2 46 19 62 45 15 40
а згодом при переходi у дiапазон високих значень зПСА майже наблизилось до одиниц (табл. 2).
Таблиця 2.
Характеристика пухлин за даними патоморфолопчного аналiзу бiопсiй в залежностi вщ рiвня зПСА в кровi пацieнтiв
В таблицi 3 наведенi результати кшькюного ви-значення % [-2]проПСА та % вПСА в залежност вiд вмiсту зПСА в кровi пацieнтiв та вiд морфофункцю-нального стану Тх ПЗ.
Таблиця 3.
Кiлькiснi змiни вмiсту % вПСА, % [-2] проПСА у пащен^в рiзного вiку з рiвнем зПСА в кровi вiд 0 до 20,0 нг/мл
Прим1тка. * - наявнють однакових л1тер над мед1аною параметра у двох р1зних групах вказуе на наявн1сть статистично значущих в1дм1нностей за цим параметром при р<0,05.
В цьому дослiдженнi всiх пацieнтiв було подiлено не на вiковi групи, а в залежност вiд Тх приналеж-ностi до певного дiапазону значень зПСА в кровк В результатi виявилось, що у нижньому дiапазонi, який знаходився в межах 0-2,0 нг/мл, спостер^ались статистично значущi вiдмiнностi у величинах середшх значень % [-2]проПСА мiж групою умовно здорових,
з одного боку, та групами пащен^в з ДГПЗ та РПЗ, з шшого боку. При цьому, статистично значущих вщ-мшностей у величин % [-2]проПСА мiж групою пащ-eнтiв з ДГПЗ та РПЗ не встановлено.
В дiапазонi зПСА, що дорiвнював 2,1 - 4,0 нг/мл, картина змшилася на зворотню. При цьому % [-2] проПСА виявив юнування статистично значущих вщ-мшностей для кожноТ з трьох груп, тодi як у випад-ку % вПСА вiдмiнностi мали мюце для групи умовно здорових чолов^в порiвняно з пацieнтами з ДГПЗ та РПЗ, причому останш двi групи статистично до-стовiрних вiдмiнностей за вказаними показниками не проявили.
Прогностична сила % [-2]проПСА ще бшьше зросла при переходi в дiапазон зПСА 4,1 - 10,0 нг/ мл та 10,1 - 20,0 нг/мл. На вщмшу, % вПСА взагалi втратив свм прогностичний потенщал, а в передос-танньому дiапазонi виявився придатним лише для визначення РПЗ. В той же час застосування % вПСА для диференцмноТ' дiагностики ДГПЗ виявилось не ефективним.
В таблиц 4 наведет дат щодо кшькюного вмюту зПСА, вПСА та [-2]проПСА в кровi онкохворих на РПЗ та па^енлв без РПЗ, а також проаналiзовано дiагнос-тичнi властивостi % вПСА та % [-2]проПСА. Як виявилось, в широкому дiапазонi значень зПСА (0-20,0 нг/ мл) ч™ вщмЫност спостерiгались мiж обома групами па^енлв за такими критерiями, як [-2]проПСА, вПСА, % [-2]проПСА та % вПСА. В той же час вiк та зПСА високоТ дискримiнацiйноТ сили не мали.
В дiапазонi зПСА 2,0-20,0 нг/мл вщмшносл за вмiстом вПСА в кровi мiж групами пащенлв з РПЗ та без РПЗ стали незначними, а при подальшому звуженш дiапазону до величини 4,0-20,0 нг/мл вщ-мiнностi знову з'явились. В той же час [-2]проПСА, % [-2]проПСА та % вПСА збер^али своТ вiдмiнностi мiж двома групами па^енлв i в наступних двох дiа-пазонах.
% [-2]проПСА показав суттeвi вiдмiнностi при порiвняннi груп пацieнтiв з РПЗ та без РПЗ. До того ж, аналопчш вщмшносл мали мiсце i при порiвняннi пiдгруп онкохворих з агресивними та неагресивни-ми пухлинами.
В цьому зв'язку % [-2]проПСА виявив швидке зростання в iнтервалi значень рахунку Глiсона вiд 5 до 7, що вщобразилось у появi майже лiнiйноТ за-
5,0 6.0 7,0 8,0 9,0 Рахунок Пгмсона
Рис. Вплив ступеня агресивностi пухлин за рахунком Глiсона на вщповщну величину % [-2]проПСА.
Концентрац1я зПСА (нг/мл) Рахунок Глюона
5 6 7 8 9
0-2 1 1 - - -
2-4 2 11 5 0 1
4-10 7 19 12 4 3
10-20 4 17 8 5 7
Загалом 14 48 25 9 11
Параметр Д1апазони к1льк1сних зм1н зПСА (нг/мл)
0 - 2,0
УЗ ДГПЗ РПЗ
% [-2]проПСА* (%) (мш.-макс.) 1,2аб (1,0-1,7) 1,9а (1,8-2,0) 2,2б (2,1-2,3)
% вПСА* (%) (мш.-макс.) 67,6аб (60-78) 33,7ас (31-33,8) 23,7бс (23,5-24)
2,1 - 4,0
% [-2]проПСА* (%) (мш.-макс.) 1,1аб (0,8-1,5) 1,8ас (1,5-2,2) 2,0бс (1,7-4,8)
% вПСА* (%) (мш.-макс.) 32,0аб (17-59) 25,0а (5-31) 17,0б (12-20)
4,1 - 10,0
% [-2]проПСА* (%) (мш.-макс.) 0,9аб (0,7-1,4) 1,4ас (1,2-1,8) 1,9бс (1,1-5,2)
% вПСА* (%) (мш.-макс.) 22а (17-38) 21б (12-37) 13аб (9-14)
10,1 - 20,0
% [-2]проПСА* (%) (мш.-макс.) - 1,0а (0,8-1,3) 1,3а (0,7-2,3)
% вПСА* (%) (м1н.-макс.) - 23 (11-33) 18 (12,3-21)
Таблиця 4.
Кшьюсш змiни [-2]проПСА, вПСА, % [-2]проПСА та % вПСА у пащен^в рiзного вiку в залежностi вiд величини дiапазону коливання з ПСА в кровi
№ Параметр Д1апазон к1льк1сних зм1н зПСА (нг/мл) в кров1 пац1ент1в
0-20 2-20 4-20
РПЗ(-) РПЗ(+) РПЗ(-) РПЗ(+) РПЗ(-) РПЗ(+)
1 В1к** (роки) (мш.-макс.) 62 (45-76) 64 (51-79) 65 (45-76) 67 (51-79) 68 (50-76) 69 (51-79)
2 зПСА** (нг/мл) (мш.-макс.) 5,2 (0,5-19,1) 6,9 (1,9-20,0) 5,6 (2,1-19,1) 7,8 (2,0-20,0) 7,2 (4,0-19,1) 9,1 (4,2-20,0)
3 [-2]проПСА ** (пг/мл) (м1н.-макс.) 14* (3-83) 20* (4-140) 15* (3-83) 20* (4-140) 23* (5-83) 37* (10-140)
4 вПСА** (нг/мл) (мш.-макс.) 1,4* (0,2-6,4) 0,8* (0,4-4,2) 1,6 (0,2-6,4) 1,1 (0,4-4,2) 1,9* (0,7-6,4) 1,2* (0,4-4,2)
5 % [-2]проПСА ** (%) (м1н.-макс.) 1,0* (0,7-2,2) 2,5* (0,7-5,2) 0,9* (0,7-2,2) 1,8* (0,7-5,2) 1,2* (0,7-1,8) 3,1* (0,7-5,2)
6 % вПСА** (%) (мш.-макс.) 27* (5-78) 12* (9-24) 29* (5-59) 14* (9-21) 26* (11-38) 13* (9-21)
Примiтка. * - статистично значущi вiдмiнностi млж групами при р< 0,05. ** - середне значення параметру подано у виглядi медiани.
лежност1 м1ж п1двищенням % [-2]проПСА та зрос-танням рахунку Гл1сона (рис.). Згодом збтьшення величини % [-2]проПСА значно уповтьнилось I при рахунку Глюона 9 набуло максимального значення р1вного 2,6. Так1 особливост1 поведшки % [-2] проПСА в залежност1 в1д величини рахунку Гл1сона дають змогу ч1тко розр1зняти пац1ент1в з1 злояюсни-ми пухлинами агресивного типу вщ пац1ент1в з не-агресивними пухлинами.
Проведеними досл1дженнями знайдено суттев1 в1дм1нност1 у значенн1 % вПСА м1ж групами онкох-ворих на РПЗ та шшими пац1ентами, що не мали ц1е! патологИ. У пац1ент1в з РПЗ показник % вПСА зсувався у бк невеликих значень I становив лише 10-17% в штеркварттьному д1апазон1 (25-75%). Натомють у пац1ент1в з в1дсутн1стю РПЗ аналопчний показник знаходився у межах 17-35%. В той же час, при пор1внянн1 двох груп онкохворих на РПЗ з пухлинами агресивного генезу та неагресивного ге-незу, статистично значущих вщмшностей м1ж цими групами виявити не вдалось.
Якщо згадати, що показник % вПСА являе собою процентне сп1ввщношення втьного ПСА до зПСА, то слщ припустити, що посилення тенденцИ до роз-витку пухлинного процесу супроводжуеться зазви-чай не ттьки зростанням зПСА, але й зменшенням концентрацИ вПСА в кров1 пац1ент1в.
Прогностичн1 властивост1 % [-2]проПСА також оцшили Оиаиоп 1з сп1вавторами [9], що провели проспективне досл1дження серед 268 чоловшв, як1 не виявили якихось вад при ПРД, але на пщстав1 пщвищеного вм1сту зПСА у кров1 були направлен! на проведення бюпси простати. З них у 107 було д1-агностовано наявнють раку простати (РП). До того ж, виявилось, що пац1енти з РП мали значно вищ1 показники [-2]проПСА та % [-2]проПСА пор1вняно з рештою пац1ент1в, у кого РПЗ не було пстолопчно пщтверджено у майбутньому.
В Ышому досл1дженн1, що проводилось на баз1 дек1лькох медичних центр1в 1з залученням 756 пац1-
ент1в, також було досягнуто аналопчного зростання прогностично! вагомост1 ПСА тестування 1з засто-суванням % [-2]проПСА. Так, при 90% чутливост1, специф1чн1сть % [-2]проПСА сягала 33%, тод1 як для зПСА специф1чнють була на р1вн1 10%, а для % вПСА становила 11% [14].
Також багатообщяюч1 результати на користь % [-2]проПСА були отриман I в Ыших проспективних досл1дженнях [8,19,22], де р1вень зПСА у пац1ент1в перевищував межу в 10 нг/мл.
Прогностичний потенц1ал % [-2]проПСА, що був спочатку перев1рений на результатах первинних б1опс1й, згодом вдалось вериф1кувати I на повтор-них б1опс1ях. В досл1дженн1, де приймало участь 222 патента, направлених на повторну бюпс1ю, РП був д1агностований у 71 особи (31,9%), у яких значення %[-2]проПСА було значно вищим, н1ж у пац1ент1в з негативною повторною б1опс1ею. До того ж, д1агнос-тична вага вказаного показника суттево перевищу-вала можливост зПСА, вПСА, %вПСА та [-2]проПСА щодо правильного визначення РПЗ [16].
Важливою та нев1д'емною рисою оптимального б1омаркера для проведення скриынгу РПЗ е його висока чутливють у поеднанн1 з такою специф1чню-тю, щоб можна було без вщчутних насл1дк1в уник-нути проведення зайвих та непотр1бних б1опс1й. У тепершнм час висновок про доцтьнють проводити б1опс1ю ПЗ головним чином базуеться на результатах визначення зПСА у плазм1 кров1 та ПРД. Врахо-вуючи недостатню д1агностичну спроможн1сть вка-заних двох критерпв, у багатьох медичних центрах продовжуеться пошук нових б1омаркер1в, щоб пев-ним чином покращити доб1опс1йне визначення РПЗ, хоча бюпс1я, безумовно, залишаеться у вс1х випад-ках тим обов'язковим золотим стандартом, котрий зрештою I дае беззаперечне право обирати страте-пю л1кування або шляхом радикального х1рурпчного втручання, або активного довготривалого спостере-ження за патентом на п1дстав1 щор1чних ПСА тест1в, ПРД та б1опс1й.
Висновки
1. Вивчали прогностичн властивостi % [-2]про-ПСА та % вПСА з метою ix застосування в раннм ди-ференцiйнiй дiагностицi патологiчниx стаыв перед-MixypoBoi залози, пов'язаних з виникненням ДГПЗ, РПЗ неагресивного та агресивного типу.
2. Встановлено, що прогностичн властивост % вПСА були бтьш вираженi порiвняно з % [-2]проПСА лише у дiапазонi невеликих значень зПСА в iнтервалi 0 - 2,0 нг/мл. В той же час, пщвищення вмюту зПСА в кровi пацieнтiв супроводжувалось поступовою втра-тою прогностичного потенцiалу % вПСА, котрий в дiапазонi зПСА 4,1 - 10,0 нг/мл був уже непридатний для визначення ДГПЗ, а в дiапазонi зПСА 10,1 - 20,0 нг/мл ставав неефективним i при визначенн РПЗ.
3. Виявлено посилення прогностичних власти-востей % [-2]проПСА зi збiльшенням концентраци зПСА в кровi пацieнтiв. При цьому % [-2]проПСА ви-явився залежним вщ рахунку Глiсона, що дало змогу його ефективно застосувати при диференцмнм дiа-гностицi злояюсних пухлин.
Перспективи подальших дослiджень. В подал ьш их дослiдженняx плануеться використати отриманi данi для визначення Ыдексу здоров'я про-стати, котрий являе собою добуток % [-2]проПСА та кореня квадратного iз зПСА, що дасть змогу визна-чити прогностичн якостi цього показника та можли-вiсть його застосування при раннм дiагностицi раку передмixуровоi залози. Також буде оцшено дiапазо-ни варiацii iндексу здоров'я передмixуровоi залози для чоловЫв рiзного вiку, що проживають в Украiнi.
Лiтература
1. Григоренко В.М. Бюмаркери ранньоУ та диференцмноУ дiагностики раку передмixуровоi залози / В.М. Григоренко, Р. О. Данилець, М.В. Вкарчук [та ¡н.] // КлЫчна xiрургiя. - 2017. - № 1. - С. 54-57.
2. Григоренко В.М. Особливост демографпних показниюв населения Укра'ши в аспект поширення раку передмixуровоi залози / В.М. Григоренко, Н.О. Сайдакова, Р.О. Данилець, Н.В. Бровко // Науковий журнал МОЗ Укра'ши. - 2014. - № 1. - С. 85-92.
3. Стаховский А.Э. Скрининг рака предстательной железы / А.Э. Стаховский, З.П. Федоренко, Ю.В. Витрук [и др.] // Клиническая онкология. - 2016. - Т 21, № 1. - С. 50-53.
4. Altman D.G. Practical statistics for medical research / D.G. Altman. — 1st ed. Chapman and Hall/CRC, 1990. — 624 p.
5. Carlson G.D. An algorithm combining age, total prostate-specific antigen (PSA), and percent free PSA to predict prostate cancer: results on 4298 cases / G.D. Carlson, C.B. Calvanese, A.W. Partin // Urology. - 1998. - Vol. 52, № 3. - P. 455-561.
6. Catalona W.J. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer / W.J. Catalona, D.S. Smith, TL. Ratlife [et al.] // The New J. Med. - 1991. - Vol. 324, № 17. - P. 1156-1161.
7. Epstein J.I. The 2005 international society of urological pathology (ISUP) consensus conference on Gleason grading of prostate carcinoma / J.I. Epstein, W.C. Allsbrook, M.B. Amin [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2005. - Vol. 29, № 9. - P. 1228-1242.
8. Filella X. Clinical utility of % p2PSA and prostate health index in the detection of prostate cancer / X. Filella, L. Foj, J.M. Augй [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2014. - Vol. 52. - P. 1347-1355.
9. Guazzoni G. Prostate-specific antigen (PSA) isoform p2PSA significantly improves the prediction of prostate cancer at initial extended prostate biopsies in patients with total PSA between 2.0 and 10 ng/ml: results of a prospective study in a clinical setting / G. Guazzoni, L. Nava, M. Lazzeri // Eur. Urol. - 2011. - Vol. 60. - P. 214-222.
10. Haas G.P. The worldwide epidemiology of prostate cancer: perspectives from autopsy studies / G.P. Haas, N. Delongchamps, O.W. Brawley [et al.] // Can. J. Urol. - 2008. - Vol. 15, № 1. - P. 3866-3871.
11. Heidenreich A. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and treatment of clinically localized disease / A. Heidenreich, J. Bellmunt, M. Bolla [et al.] // Europ. Urol. - 2011. - Vol. 59. - P. 61-71.
12. Huang YQ. Clinical performance of serum [-2]proPSA derivatives, % p2PSA and PHI, in the detection and management of prostate cancer / YQ. Huang, T. Sun, W.D. Zhong, C.L. Wu // Am. J. Clin. Exp. Urol. - 2014. - Vol. 2 (4). - P. 343-350.
13. Hudson M.A. Clinical use of prostate specific antigen in patients with prostate cancer / M.A. Hudson, R.R. Bahnson, W.J. Catalona // J. Urol. - 1989. - Vol. 145. - P. 1011-1017.
14. Jansen FH. Prostate-specific antigen (PSA) isoform p2PSA in combination with total PSA and free PSA improves diagnostic accuracy in prostate cancer detection / FH. Jansen, R.H. van Schaik, J. Kurstjens // Eur. Urol. - 2010. - Vol. 57. - P. 921-927.
15. Jemal A. Cancer statistics, 2010 / A. Jemal, R. Siegel, J. Xu [et al.] // Cancer J. Clin. - 2010. - Vol. 60, № 5. - P. 277-300.
16. Lazzeri M. Serum index test %[-2]proPSA and Prostate Health Index are more accurate than prostate specific antigen and % fPSA in predicting a positive repeat prostate biopsy / M. Lazzeri, A. Briganti, V. Scattoni [et al.] // J. Urol. - 2012. - Vol. 188. - P. 1137-1143.
17. Mikolajczyk S.D. A precursor form of prostate-specific antigen is more highly elevated in prostate cancer compared with benign transition zone prostate tissue / S.D. Mikolajczyk, L.S. Millar, TG. Wang [et al.] // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 756-759.
18. Mikolajczyk S.D. Free prostate-specific antigen in serum is becoming more complex / S.D. Mikolajczyk, L.S. Marks, A.W. Partin [et al.] // Urology. - 2002. - Vol. 59. - P. 797-802.
19. Na R. Performance of serum prostate-specific antigen isoform [-2]proPSA (p2PSA) and the prostate health index (PHI) in a Chinese hospital-based biopsy population / R. Na, D. Ye, F Liu [et al.] // Prostate. - 2014. - Vol. 74. - P. 1569-1575.
20. Neischlag E. Andrology. Male reproductive health and dysfunction / E. Neischlag, H.M. Behre, S. Neischlag. — 3rd ed. Springer: Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010. — 685 p.
21. Partin A.W. Prostate specific antigen in the staging of localized prostate cancer: influence of tumor differentiation, tumor volume and benign hyperplasia / A.W. Partin, H.B. Carter, D.W. Chan [et al.] // J. Urol. - 1990. - Vol. 143. - P. 747-752.
22. Perdona S. Prostate health index (phi) and prostate cancer antigen 3 (PCA3) significantly improve diagnostic accuracy in patients undergoing prostate biopsy / S. Perdona, D. Bruzzese, M. Ferro [et al.] // Prostate. - 2013. — Vol 73. - P. 227-235.
23. Semjonow A. Pre-analytical in-vitro stability of [-2]proPSA in blood and serum / A. Semjonow, T. Kopke, E. Eltze [et al.] // Clin. Biochem. - 2010. - Vol. 43. - P. 926-928.
24. Stenman U-H. A complex between prostate-specific antigen and □l-antichymotrypsin is the major form of prostate-specific antigen in serum of patients with prostatic cancer: assay of the complex improves clinical sensitivity for cancer / U-H. Stenman, J. Leinonen, H. Alfthan [et al.] // Cancer Res. - 1991. - Vol. 51. - P. 222-226.
25. Van den Bergh R.C.N. Short-term outcomes of the prospective multicentre «Prostate cancer research International: Active surveillance» study / R.C.N. van den Bergh, H. Vasarainen, H.G. van der Poel [et al.] // BJU International. - 2009. - Vol. 105. - P. 956-962.
УДК 616.65-006.6-072.1-089
ЗАСТОСУВАННЯ % вПСА та % [-2]проПСА ЯК МОЖЛИВИХ Б1ОМАРКЕР1В ПРИ ДИФЕРЕНЦ1ЙН1Й Д1АГНОСТИЦ1 ПУХЛИН ПЕРЕДМ1ХУРОВО1'ЗАЛОЗИ
Данилець Р. О., Гавриш I. Т., Григоренко В. М., Трофiменко О. В., Клепко А. В.
Резюме. Проведено вивчення прогностичних властивостей % втьного простатоспецифiчного антигену (% вПСА) та % [-2]проПСА для використання ix при проведены диференцмно'| дiагностики раку перед-мнхурово! залози (РПЗ) серед 246 пащетчв рiзного вiку (49-79 рокiв) без будь-яких ознак урогеытальних iнфекцiй. Проведен дослiдження встановили наявнiсть бiльш високого прогностичного потен^алу у % [-2] проПСА порiвняно з % вПСА в дiапазонi загального ПСА (зПСА) в кровi пацiентiв в межах 2,1 - 20,0 нг/мл. ^м того, % [-2]проПСА, на вщмшу вiд % вПСА, був придатним не ттьки для визначення РПЗ, а також виявив ефективнють для дискримшацп агресивних злоякiсниx пухлин вщ iндолентниx пухлин, оскiльки абсолютна величина % [-2]проПСА прямим чином залежала вщ величини рахунку Глiсона.
Ключовi слова: рак передмixуровоi залози, доброякiсна гiперплазiя передмixуровоi залози, прогнос-тичн бiомаркери, % вiльного ПСА, % [-2]проПСА.
УДК 616.65-006.6-072.1-089
ПРИМЕНЕНИЕ % сПСА и % [-2]проПСА КАК ВОЗМОЖНЫХ БИОМАРКЕРОВ ПРИ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИАГНОСТИКЕ ОПУХОЛЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Данилец Р. О., Гавриш И. Т., Григоренко В. Н., Трофименко Е. В., Клепко А. В.
Резюме. Изучено прогностические свойства % свободного ПСА (% сПСА) и % [-2]проПСА для использования в дифференциальной диагностике различных патологических состояний предстательной железы (ПЖ), а именно рак ПЖ (РПЖ) агрессивного и неагрессивного генеза, а также доброкачественной гиперплазии ПЖ. Исследования были проведены среди 246 пациентов в возрасте 49-79 лет, которые характеризовались отсутствием каких-либо признаков урогенитальных инфекций. Проведенные исследования установили наличие более высокого прогностического потенциала у % [-2]проПСА в сравнении с % сПСА в диапазоне концентраций общего ПСА (оПСА) в крови пациентов в пределах 2,1 - 20 нг/мл. Кроме этого, % [-2]проПСА, в отличии от % сПСА, оказался эффективным не только при определении РПЖ, а также обладал дискриминационными возможностями для выявления агрессивных злокачественных опухолей ПЖ, поскольку абсолютная величина % [-2]проПСА прямым образом зависела от значения счета Глисона.
Ключевые слова: рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, прогностические биомаркеры, % свободного ПСА, % [-2]проПСА.
UDC 616.65-006.6-072.1-089
APLICATION OF % fPSA AND % [-2]proPSA AS POSSIBLE BIOMARKERS FOR DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS OF PROSTATIC TUMORS
Danylets R. О., Gavrysh I. T., Grygorenko V. M., Trofimenko O. V., Klepko А. V.
Abstract. Prostate specific antigen (PSA) is a serum marker that is widely used as an aid in the detection of prostate cancer. However, since many prostate cancers progress slowly, there is also an urgent need for better markers to identify prostatic tumors of high malignancy. Poorly differentiated prostate cancers and those that have the potential to spread beyond the prostatic capsule are of particular concern. [-2]proPSA is a constituent of the free PSA (fPSA) which is secreted mainly by prostatic epithelial tissue after malignant transformation. In view of this its specificity for cancer emerging is anticipated. Admittedly, fPSA exists in uncomplexed state without protease inhibitors. It is secreted by epithelial prostate cells of both peripheral and central zone. A research was devoted to studying prognostic patterns of % [-2]proPSA for the discrimination of benign and malignant tumors of prostate in human males in the age interval of 49-79 years. [-2]proPSA was identified in the blood sera of 246 patients by the aid of immunochemical analyzer Chem Well (USA) using ELISA kits of DL Develop with double antibodies against the analyte. Tumor aggressiveness was classified by Gleason grading of biopsies. Then % [-2]proPSA was calculated according to the formula: % [-2]proPSA = [-2]proPSA / fPSA Ч 100%. fPSA and tPSA were also identified immunochemically. % fPSA was estimated as following: % fPSA = fPSA / tPSA Ч 100%. Statistical evaluation of raw data was done by the non-parametric methods of Mann-Whitney and Kruskal-Wallis.
The determination of % [-2]proPSA and % fPSA in three groups of patients with malignant tumors of prostate (PCa) (107 patients), with benign hyperplasia of prostate (BPH) (71 patients) and without any evidence of prostate pathology (EPP) - 68 persons was executed. The statistically meaningful differences in % [-2]proPSA contents were elucidated between all three groups of patients for the wide range of total prostate specific antigen (tPSA) concentrations (0-20 ng/ml). Incidentally mean value of % [-2]proPSA was shown to be dependent of tPSA concentration and prostate pathology. Thus, in EPP group blood contents of [-2]proPSA equaled 5 pg/ml, BPH - 9 pg/ml and PCa - 10,5 pg/ml in 0-2 ng/ml tPSA range whereas the elevation of tPSA in the blood simultaneously increased [-2]proPSA mean values for all three groups of patients. In this connection, for tPSA range 4-10 ng/ml [-2]proPSA mean achieved 14 pg/ml, 21 pg/ml and 23,5 pg/ml in EPP, BPH and PCa patients, respectively. In the last diapason of tPSA (10,1-20,0 ng/ml) [-2]proPSA mean was 28 pg/ml for BPH and 43 pg/ml for PCa. Furthermore, analysis of discriminative qualities of % [-2]proPSA as to the differential diagnostics between malignant and non-malignant states revealed a high prognostic potential for prostate tumor risk assessment. Apart from this, % [-2] proPSA of PCa patients was shown to correlate highly with Gleason score. In PCA patients having malignancies with Gleason score >7 [-2]proPSA mean values significantly surpassed this index in PCa patients with indolent tumors (Gleason score 6 or less). Moreover, in the Gleason score span 5-7% [-2]proPSA linearly increased and then
reached its maximum at Gleason score 9. Thus, % [-2]proPSA may be proposed for further application in medical practice as independent biomarker or in conjunction with PSA test for strengthening its specificity, the latter being warranted by the peculiarities of [-2]proPSA, a stable component of free PSA (fPSA), which is directly related to malignant transformation of prostate.
Further investigations will be dealt with the evaluation of prognostic qualities of other [-2]proPSA derivative, namely prostate health index, which is a product of ratio [-2]proPSA to fPSA an d VtPSA. The prognostic characteristics of aforementioned indices will be compared and assessed.
Keywords: prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, prognostic biomarkers, % free PSA, % [-2]proPSA.
Рецензент — проф. Саричев Л. П.
Стаття надшшла 20.03.2017 року
УДК 616.831-005.4-005.1 Дельва М. Ю.
ОСОБЛИВОСТ1 КОГН1ТИВНОГО СТАТУСУ У ПАЦ1СНТ1В З ТРАНЗИТОРНИМИ
1ШЕМ1ЧНИМИ АТАКАМИ ТА МАЛИМИ 1НСУЛЬТАМИ
ВДНЗУ «Укра'Гнська медична стоматолопчна академ1я» (м. Полтава)
delwa@mail.ru
Робота виконана в рамках науково-дослщно'| ро-боти кафедри нервових хвороб з нейрохiрургiею та медичною генетикою ВДНЗУ «Украшська медична стоматолопчна академiя» «Клшко-патогенетична оптимiзацiя дiагностики, прогнозування, л^вання та профiлактики ускладнених розладiв центрально'! нервово'| системи, а також невролопчних порушень при соматичнiй патологи» (№ державно'| реестраци 0116U004190).
Вступ. Постiнсультнi когнiтивнi порушення ста-новлять надзвичайно актуальну соцiально-медичну проблему, так як вони е незалежним предиктором швалщизацп, подальших випадкiв госпiталiзацiï та показниюв смертностi у довготривалiй перспективi [8]. Майже у двох третин пащенпв протягом перших трьох мюя^в пiсля iнсульту виявляються когнiтивнi порушення [3]. Приблизно у 10% па^енпв з первин-ними iнсультами рано чи тзно розвиваеться демен-щя, а при повторних iнсультах цей показник досягае вже 30% [10].
Разом з тим, до сьогодышнього часу залишають-ся практично не вивченими розповсюдженють та характеристики когытивних порушень у пащен^в з транзиторними iшемiчними атаками (Т1А) та малими шсультами. Як наслiдок, в рутиннм клiнiчнiй практицi когнiтивним порушенням у пащенпв з Т1А та малими шсультами не придтяеться практично ыяко'| уваги. Виходячи з вищесказаного, на сьогодышнм день досить актуальною е потреба у вивченн когнiтивних розладiв саме у пацiентiв з «легкими» формами го-стрих порушень мозкового кровооб^ (Т1А та малими шсультами).
Мета дослщження — вивчити характеристики когытивного статусу, а також його динам^ у пацiентiв з TIA i малими iнсультами.
Об'ект i методи дослiдження. В дослiдження включалися пацiенти, госпiталiзованi з приводу TIA або малого шсульту (на момент госпiталiзацiï важ-кiсть невролопчного дефiциту за шкалою NIHSS становила не бтьше 3-х балiв [14]) протягом першо'| доби вiд початку захворювання. Умовами включення були вщсутнють в анамнезi гострих порушень моз-
кового KpoBooöiry, a TaKox tux craHiB, iio MoxyTb noTeH^MHo Bn/iMBaTM Ha KorHiTMBHi 0yHK^Ï - 3.no-BXMBaHH^ a.Koro.eM, geKOMneHCoBaHa coMaTMH-Ha naTO/iorm, nepegmcy/ibTHi KorHiTMBHi nopynieHHH (3rigH0 MegMHHoÏ goKyMeHTa^i'), npuMoM npenapaTiB, iio 3HMxyoTb KorHiTMBHMM noTeH^a. (трмцмк.iннi aH-TMgenpecaHTM, cHogioHi, cegaTMBHi, 6eH3o,gia3eniHM, Toio), TpMBoXHi Ta genpecMBHi po3.agM, nopynieHHH MOBM Ta (aöo) nucbMa.
OöcTexeHo 67 пaцieнтiв y вiцi Big 46 go 63 poKiB (cepegHiM BiK 57,6±4,5 poKiB). y 38 (56,7%) na^eHTiB giarHocTyBa.Mca TIA, y 29 (43,3%) — Ma.MM iHcy.bT. Cepeg oöcTexeHux 6y.o 36 (53,7%) Ho.oBiKiB Ta 31 (46,3%) xiHKa. 24 (35,8%) пaцieнтa Ma.M BMiiy ocBiTy, 43 (64,2%) — cepegHo ocBiTy.
HeMponcMxo.oriHHe TecTyBaHHH npoBogM.ocb 3a niKa/ioo Mini-Mental State Examination (MMSE) Ta niKa-.oo Montreal Cognitive Assessment (MoCA) npoT^roM nepuioï Ta hioctoï giö nepeöyBaHHH b cra^oHapi, Ha MoMeHT BMnucKM 3i cra^oHapy Ta aMÖynaTopHo Hepe3 1 Ta 3 Mic^i Big po3BMTKy rocTpux nopynieHb Mo3KoBoro KpoBooöiry. BignoBigHo go niKa/iu MMSE .erra KorHiTMBHi nopynieHHH ^iKcyBa.Mca npu 3HaHeHH^x 27-24 öa.iB, geMeH^a .erKoro cryneHH — 23-20 öa.iB [7]. 3a niKa-.oo MoCA KorHiTMBHi nopynieHHH fliamocTyBajiMCH y BMnagKax, ko.m ïï 3HaHeHHH cTaHoBM.M MeHine 26 öa.iB [12]. KpiM Toro, Ha niocTy goöy nepeöyBaHHH b cra^o-Hapi npoBogu.M oöcTexeHHH пaцieнтiв 3a rocnrra/ibHoo niKa/ioo TpMBoru Ta genpeciï (Ha^BHicTb tpmboxhmx Ta genpecMBHMX po3.agiB ^iKcyBa.acb npu 3HaHeHH^x oöox cyömKa. öi.bme 10 öa.iB [15]).
MarHiTHo-pe3oHaHCHe TOMorpa^iHHe (MPT) oö-cTexeHH^ ro.oBHoro Mo3Ky npoBogu.oca Ha anapaTi Siemens MAGNETOM Avanto (HanpyxeHicTb MarHiTHoro no/ia 1,5 Tec.u) aöo Signa Profile HD GE (0,2 Tec.u). ro-cTpe ^peöpa.bHe ypaxeHHH po3^HOBa/iM ak Ha^BHicTb rinepiHTeHCMBHoro BorHMia Ha gu0y3Ho-3BaxeHMX MPT 3o6paxeHHflx. CTyniHb BMpaxeHocTi .eMKoapeo3y o^HOBa.M 3a niKa/ioo Fazekas Ha MPT 3o6paxeHH^x b pexMMi FLAIR: npoBogu.M Ki.bKicHy Bi3ya.bHy o^H-Ky (Big 0 go 3 öa.iB) cTyneHH ypaxeHHH ôi.oï peHoBMHM
