CC BY
21
Г1Г16НА, ЕКОЛОГ1Я ТА ЕП1ДЕМ1ОЛОГ1Я
DOI 10.29254/2077-4214-2018-1-1-142-84-92 УДК 615.9 + 615.015.11+547.823
*Васецька О. П., *Проданчук М. Г., *Жм 'тько П. Г., **Дульнев П. Г.
ЗАЛЕЖНЮТЬ «СТРУКТУРА - ТОКСИЧН1СТЬ» МЕТИЛЬНИХ ПОХ1ДНИХ
П1РИДИНУ I N-ОКСИД П1РИДИНУ
*ДП «Науковий центр превентивно'!'токсикологи, харчовоГi х1м1чно'Г безпеки iMeHi академ1ка Л. I. Медведя Мш1стерства охорони здоров'я УкраГни» (м. КиГв) **1нститут бюоргашчно'Г х1мГГ та нафтох1мГГ Нацюнально'Г академп наук УкраГни (м. КиГв)
o.vasetska.medved@gmail.com
Зв'язок публ1кацГГ з плановими науково-до-сл1дними роботами. Робота виконана в рамках НДР ДП «Науковий центр превентивно!токсикологи, харчово! i хiмiчноI безпеки iMe^ академiка Л. I. Медведя Мшютерства охорони здоров'я Укра!ни» за темою «Наукове обгрунтування сучасних норма-тивних вимог до застосування пeстицидiв i агрох^ мiкатiв: прогнозування в^алених eфeктiв дИ (канцерогенно!, мутагенно!, тератогенно! активностi, репродуктивно! токсичностi, хроычних штоксика-цiй)» (№ державно! реестраци 0108U007458).
Вступ. На сьогоднi похщы пiридину i N-оксид пiридину знайшли широке застосування у рiзних галузях народного господарства: у стьському - в якост рeгуляторiв росту рослин (РРР), гeрбiцидiв, фунгiцидiв; мeдицинi у якост лiкарських засобiв -антисептиюв, анальгeтикiв, антигiстамiнних, проти-запальних, протитуберкульозних, антималярмних, протипухлинних, проти В1Л шфекцм та iнших; кос-мeтичнiй промисловост - як бактeрициднi i антиперхоты препарати; полiмeрнiй промисловостi - у виробництвi eластомeрiв, полiмeрних плiвок, юно-обмiнних смол та Ыше [8,11,16,28].
В сiльському господарствi Укра!ни в останнi два дeсятилiття широко застосовуються eфeктивнi в^ тчизнянi РРР на основi метильних похiдних N-оксид пiридину, якi синтeзованi в 1нститут бiоорганiчно! хiмi! i нафтохiмi! НАН Укра!ни (iвiн, потeйтiн, капанiн, зеастимулш, агростимулiн, бeтастимулiн, триман-1 та Ышм). Сфера застосування РРР весь час розши-рюеться, оскiльки вони виправдали себе в нових технолопях з виробництва еколопчно чисто! сть-ськогосподарсько! продукци [6,8,13,15].
Для N-оксид тридину, як iндивiдуально! сполуки, в лiтeратурi недостатньо висвiтлeно мeханiзм бюло-пчно! дм на живi органiзми. Показано, що N-оксид rn-ридин не мае рютстимулюючо! дм. Однак, введення в 5-е положення N-оксид тридинового циклу метиль-но! групи призводить до появи у нього, в залежност вщ дози i умов застосування, рютстимулюючо! або фунгщидно! активной. Введення в положення 2 або 2,6 метильно! групи призводить до появи виражених рютрегулюючих властивостей вщносно рослинного органiзму [10,11]. Замiна метильно! групи на амЫну
зменшуе рютстимулюючу активнiсть речовини, але пiдсилюe його фунпциды та антибактерiальнi влас-тивост [25].
РРР на основi 1Ч-оксид-2-метилтридину (три-ман-1) i N-оксид-2,6-диметилпiридину ^вш) та !х комплекси з протонодонорами (оргаычними кислотами) е фiзiологiчно активними сполуками. Рютсти-мулююча активнють вказаних речовин обумовлена фiзико-хiмiчними властивостями (полярнютю молекул, нуклеофiльнiстю ^оксидного кисню, наявнiстю у молекулi гетероатому ароматично! р-системи, ви-сокою рухомютю а-водневих зв'язкiв, вiдносно легкою генеращею електроно-донорних пар) [10,11,27]. На прикладi N-оксид-2,6-диметилпiридину були ви-явлен основнi аспекти механiзму дi! на рослини, що полягають в активацп синтезу РНК i бiлку, тран-скрипцi! клiтинного геному, в змн лiпiдного складу мембран, пiдвищеннi проникливост мембран, ш-тенсифiкацi! транспортних процеЫв i надходження живильних речовин в клггину [7,10,11,14].
За параметрами гостро! токсичностi для лабора-торних тварин ^оксид-2-метилтридин i ^оксид-2,6-диметилпiридин та комплекси !х з органiчними кислотами або солями металiв (зокрема МпС12), що вже зареестрованi в Укра!ы, вiдносяться до помiр-но-, або малотоксичних речовин, !м властива слабка кумулятивна дiя, вони не мають шкiро-резорбтивно! i сенсибiлiзуючо! дi!, видова чутливють не виражена. Бiльшiсть iз них виявляе полiтропну дiю на оргаызм, з переважним гепатотоксичним ефектом i пригы-ченням функцiй центрально! нервово! системи. Для деяких iз них показано мембранотропну активнiсть, яка проявляеться в бтыхмй мiрi у низьких дозах, ыж у високих. За умов тривало! дi! на оргаызм щурiв виявлено iнтенсифiкацiю бток-синтетичних проце-сiв, вплив на як не залежав вiд дози i часу дi!, i був найбтьш виразнiшим при дi! метильних похщних N-оксид пiридину в низьких дозах [2-4,27,30].
Рютрегулюючу активнiсть ^оксид-2-метилтридину i N-оксид-2,6-диметилпiридину широко модифкують завдяки !х комплексоутворенню з рiзними органiчними кислотами та солями. Комплексы сполуки з оргаычними кислотами бтыш легко i селективно проникають через плазматичнi мемб-
рани рослинних клггин, а комплекснi сполуки з солями металiв пiсля ïx розпаду в рослинi е додатковим джерелом мiкроелементiв, як поживних речовин [9,12].
На сьогодн в 1нститут бiоорганiчноï xiмiï i на-фтоxiмiï НАН Украïни синтезованi новi комп-лекси N-оксид-2-метилпiридину i Ы-оксид-2,6-диметилтридину з органiчними кислотами. Аналiз залежност гостроï токсичностi метильних поxiдниx N-оксид тридину вiд структури i фiзико-xiмiчниx властивостей дасть можливiсть проводити селек-тивний синтез комплексних РРР i прогнозувати ïx токсичнють.
Мета роботи. Визначити залежнють гостроï токсичностi метильних похщних пiридину i N-оксид тридину та комплексiв N-оксид пiридину з оргаыч-ними кислотами вiд ïx структури i фiзико-xiмiчниx властивостей.
Об'ект i методи дослiджень. В робот викорис-танi метильнi поxiднi N-оксид пiридину, ïx комплекси з оргаычними кислотами, що синтезованi в 1нститут бiоорганiчноï xiмiï та нафтоxiмiï НАН Украши i реко-мендованi в якост РРР. Для порiвняння токсичност метильних поxiдниx N-оксид пiридину i визначення особливостей гостро! токсичноï дм в залежностi вiд ïx структури, доогмджена токсичнiсть пiридину i дея-ких його метильних поxiдниx.
Величини гостро'| токсичностi для щурiв метильних похщних тридину i N-оксид тридину, та ïx комп-лекЫв з органiчними кислотами запозиченi iз даних лiтератури [5,24,26,29] або визначен особисто за загальновизнаними методами в токсикологи (OECD Guideline for Testing of Chemicals). При робот на тва-ринах дотримувались принцитв бюетики та вимог гуманного ставлення до тварин (бвропейська кон-венцiя про захист хребетних тварин, що викорис-товуються для дослщних та Ыших наукових цiлей, Страсбург, 18 березня 1986 р.). Фiзико-xiмiчнi пара-метри - Мм, Тпл, Ткип, 1одРо/ш наведен за даними лiтератури [18,22,29]. Для деяких речовин Тпл, Ткип та константи 1одРо/ш розраховували за програмою EPIWEB 4.1. (The Estimation Programs Interface (EPI) SuiteTM).
Розраховували значення зарядiв на атомi азоту тридину, N-оксид пiридину та деяких ïx метильних поxiдниx i комплекЫв з мурашиною кислотою для з'ясування залежност гостроï токсичностi вiд величини заряду. Для цього структури оптимiзували за допомогою пакета програми GAUSSION-09 [19] у наближенн DFT (B3LYP/6-31+G*) [17,23]. Для пере-вiрки чи е отриманi структури ютинними локальними мiнiмумами енергiï, проводили розрахунок частот коливань аналггичним методом. Для вЫх структур уявнi коливання були вщсуты. Розрахунок зна-чень зарядiв виконувався з використанням метода Natural Bond Orbital (NBO) [20,21].
Результати дослщжень та ïx обговорення. Структура, фiзико-xiмiчнi властивостi та гостра токсичнють для щурiв пiридину та його метильних похщних наведена в таблиц 1, N-оксид тридину, його метильних похщних та ïx комплекЫв з оргаычними кислотами наведен в таблиц 2.
Як видно iз наведених даних в таблиц 1, три-дин i його метильн похiднi е рiдинами. В порiвнян-нi iз пiридином, iз збiльшенням величини Ткип метильних похщних тридину збiльшуеться величина 1одРо/ш. При введеннi в молекулу тридину одно! СНЗ-групи в положення 2, 3 або 4 величини як Ткип, так i 1одРо/ш рiзняться мiж собою незначно. У разi наявностi в структурi пiридину двох СНЗ-груп в по-ложеннях 3,4; 2,5 i 2,6 також не виявлено мiж собою значних вщмшностей у величинах Ткип та 1одРо/ш, за винятком 2,6-диметилпiридину у якого величини Ткип та 1одРо/ш дещо меншi. Так, в порiвняннi з три-дином, у його похщних, що мютять в структурi одну СНЗ-групу Ткип молекул збтышуеться на 14 - 29оС, 1одРо/ш - приблизно у 2 рази. Речовини, що маюты в структурi тридину двi СНЗ-групи в рiзних поло-женнях Ткип молекул збiлышуетыся на 29,4- 48,4оС, 1одРо/ш - приблизно у 3 рази. Як видно з наведених даних, значимо! залежност мiж Мм дослщжених сполук i величинами Тпл, Ткип i 1одРо/ш, а також мiж Тпл, Ткип та 1одРо/ш не виявлено.
За параметрами гостро! пероралыно! токсичнос-т для щурiв пiридин i вс дослiдженi його метилынi похiднi е помiрно токсичними речовинами згiдно П-гiенiчно! класифiкацi! пестицидiв за ступенем небез-печностi ДСанПiН 8.8.1.002-98. Найменш токсичними е пiридин i 2,6-диметил пiридину, !х величини ЛД50 - 1500 i 1150 мг/кг вщповщно. Iншi метилынi похiднi приблизно у 2-2,5 рази бтыш токсичы, нiж пiридин. 1х величини ЛД50 коливаютыся вiд 677 мг/кг до 800 мг/кг. Виходячи з наведених даних видно, що в порiвняннi з тридином у метильних похщних три-дину iз збiлышенням величини 1одРо/ш в 2-3 рази !х токсичнiсты пiдвищуетыся пропорцiйно. В залежнос-тi вiд положення одно! або двох СН3-груп в структурi тридину токсичнiсты молекул практично не змшю-етыся. Отже значимо! вiдмiнностi гостро! токсичнос-тi мiж дослiдженими похщними пiридину, а також за-лежност «структура-токсичнiсты» не виявлено, але простежуетыся взаемозв'язок мiж ЛД50 i 1одРо/ш, а саме: зi збiлышенням величини 1одРо/ш пщвищуеть-ся гостра токсичнють метильних похщних тридину для щурiв.
Ранiше було показано [5], що для похщних т-ридину (з рiзними замiсниками в структурi триди-нового кiлыця) iснуе середнiй кореляцмний зв'язок лише мiж 1одРо/ш i ЛД50 для мишей (Я = 0,547, р = 0,26). Отже можна вважати, що вщ лтофшьност доогмджених речовин токсичнiсты може залежати ттьки в певнiй мiрi. Осктьки швидкiсты проходжен-ня речовин через бюсередовища приблизно пропо-рцiйна 1одРо/ш [1], то закономiрним е той факт, що зi збiлышенням 1одРо/ш збiлышуетыся i токсичнiсты метильних похщних тридину.
Як видно iз таблиц 2, N1-оксид тридин, його метильн похiднi та комплекси N1-оксид тридиыв з органiчними кислотами е кристалiчними речовинами. Фiзико-хiмiчнi параметри (Мм, Тпл, Ткип) Ы-оксид пiридину вище, нiж пiридину, за винятком коефщента розподiлення октанол/вода, який зна-чно знижуеться. У метильних похщних Ы-оксид т-ридину величини Тпл, Ткип i 1одРо/ш, в порiвняннi з Ы-оксид пiридином, знижуються, за винятком
Таблиця 1.
Структура, фiзико-хiмiчнi властивостi i гостра токсичнiсть для щурiв метильних похщних пiридину
XiMi4Ha назва Структурна формула Агрегат-ний стан Мм Т , пл' •с Т кип, •с log Kow ЛД50 (мг/кг) для щурiв
^ридин Г"4! рщ 79,1 -42[29] 115,6[29] 0,65 [22] 1500
2-метил пiридин (T^i N рiд 93,12 -70 [291 128-129[29] 1,11[22] 790[29]
3-метил тридин н3с N рiд 93,12 -17,7[18] 144[18] 1,20[22] 710[26]
4-метил пiридин СНз рiд 93,12 2,4[18] 145[18] 1,22[22] 700[26]
3.4-диметил-пiридин СНз Н3с ' рiд 107,2 -12[!8) 163 -164[18] 1,90 677 [24]
2,5-диметил-пiридин Н3с N СНз рщ 107,2 -15П8] 157[18] 1,90 800[29]
2,6-диметил пiридин СН3 рiд 107,2 -6,1[18] 143 - 145PÜ] 1,68[22] 1150
Ы-оксид-4-метил пiридину, у якого Тпл збiльшуeться в 2,9 рази. При введены в молекулу Ы-оксид триди-ну одно! СН3-групи в положення 2 Ткип знижуеться на 10оС, в положення 3 або 4 - на 120 i 118оС вщпо-вiдно. За наявност двох метильних груп в положены 2,6 Ткип молекули знижуеться на 160-164оС. Неза-лежно вiд положення СН3-групи в молекулi Ы-оксид тридину величина !одРо/ш мало змiнюеться i нижча нiж у Ы-оксид тридину в 1,5 рази. В разi наявностi в структурi Ы-оксид тридину двох СН3-груп в положены 2,6 величина !одРо/ш, в порiвняннi з Ы-оксид пiридином, знижуеться в 5 разiв. Отже iз зменшен-ням величини Ткип дослiджених метильних похщних Ы-оксид ыридину, за винятком Ы-оксид-4-метил ыридину, зменшуеться величина Тпл i !одРо/ш. Значимо! залежност мiж Мм i величинами Тпл, Ткип i !одРо/ш не виявлено.
За параметрами гостро! токсичностi для щурiв Ы-оксид пiридин i дослщжеы його метильнi похщ-нi вщносяться до малотоксичних речовин (згiдно ДСанПН 8.8.1.002-98). По вiдношенню до Ы-оксид ыридину, гостра токсичнiсть дослiджених метильних похщних Ы-оксид ыридину (Ы-оксид-2-метил ыри-
дину, Ы-оксид-3-метил пiридину, Ы-оксид-4-метил ыридину, Ы-оксид-2,6-диметил пiридину), в за-лежност вiд положення метильно! групи в структурi Ы-оксид пiридину, збiльшуеться в 2,7-3,1 рази. В за-лежност вiд положення метильно! групи в структурi Ы-оксид пiридину суттевих вщмЫностей в !х токсич-ностi не спостеркаеться. (х величини токсичностi (ЛД50) знаходяться в межах 1000-1500 мг/кг
Як видно iз таблиц! 2, Ткип комплекЫв Ы-оксид пiридину з оргаычними кислотами вище за Ткип Ы-оксид ыридину (в залежностi вщ органiчно! кис-лоти) в 1,27-1,76 рази, за винятком комплекЫв з мурашиною кислотою. Мiж Ткип i Тпл простежу-еться чiткий взаемозв'язок, а саме iз збiльшенням Ткип збтышуеться i Тпл. Чiтко! залежност !одРо/ш вiд Мм, Ткип i Тпл не виявлено. Слiд вщмггити що величини !одРо/ш, в порiвняннi з висхiдною молекулою - комплекЫв Ы-оксид пiридину з оргаычни-ми кислотами вище приблизно в 5 разiв, Ы-оксид-2-метилыридину з органiчними кислотами - в 5-8 разiв, Ы-оксид- 2,6-диметилпiридину з оргаычними кислотами - в 12-23 рази. Це свщчить про те, що комплекси з оргаычними кислотами е бтыш гщро-
фiльними речовинами, ыж метильнi поxiднi N-оксид тридину.
За параметрами гостроï токсичностi для щурiв, дослiдженi комплекси N-оксид тридину i його метильних похщних з оргаычними кислотами вщно-сяться до малотоксичних речовин (згщно ДСан^Н 8.8.1.002-98).
Згiдно даних [5] для похщних N-оксид тридину з рiзними замiсниками в структурi пiридинового юльця встановлено високий кореляцiйний взаемозв'язок лише мiж Ткип i ЛД50 для щурiв i мишей. Мiж величинами ЛД i logРо/w похщних N-оксид тридину
виявлено слабкий кореляцмний взаемозв'язок. Отриманi данi свiдчать, що у його метильних похщних i комплекЫв з оргаычними кислотами чггко'| за-лежностi мiж величинами ЬдРо/w i токсичнiстю не спостер^аеться.
Оскiльки величини logРо/w N-оксид тридину та його метильних поxiдниx значно меншм, нiж для три-дину i його метильних похщних, то це свщчить про те, що N^0 сприяе зменшенню лiпофiльностi моле-кули N-оксид тридину та його метильних похщних, тобто робить ïx бтыш гщрофтьними, що можливо i характеризуе ïx меншу токсичнiсть.
Таблиця 2.
Структура, ф1зико-х1м1чн1 властивост1 i гостра токсичшсть для щур1в метильних похщних N-оксид шридину та Ух комплексiв з органiчними кислотами
Продовження Таблиц 2.
Хiмiчна назва Структурна формула Агрегатний стан Мм Т пл Т кип Ро/в ЛД50 (мг/кг) для самок щурiв
N-оксид 2-метил пiридину з щавелевою кислотою jD- О тв 199 130 356 -5.99 1725[5]
N-оксид 2,6-диметил тридину з щавелевою кислотою но/ о. .он ГП О о тв 213 140 368 -5.44 1350[5]
N-оксид 2,6-диметил з малешовою кислотою О О тв 239 157 395 -3.65 2000
N-оксид-2-метил пiридину з бурштиновою кислотою н3сХР о о тв 227 146 380 -5.00 5000
Ди-^оксид-2-метил пiридину з бурштиновою кислотою JQ -i? / \п г-\ X ОН о о тв 336 176 452 -3.89 10948
N-оксид 2,6-диметил тридину з бурштиновою кислотою Л II О О тв 241 156 391 -4.46 2300
Ди-^оксид 2,6-диметил тридину з бурштиновою кислотою 1-1 Н3С N^ СН3 3 \ Л II О О тв 364 197 475 -2.80 >2000
Комплекси N-оксид тридину з мурашиною i ща-велевою кислотами були в 2 рази бтыш токсичы, ыж N-оксид пiридин; комплекси N-оксид-2-метил тридину з мурашиною i щавелевою кислотами проявляли дещо вищу токсичнiсть, нiж N-оксид три-дин, вiдповiдно в 2,9 i 2,4 рази, а по вщношенню до токсичност N-оксид-2-метил пiридину залишались практично на тому ж рiвнi.
Токсичнiсть комплексiв N-оксид-2,6-диметил пiридину з мурашиною, щавелевою, малешовою кислотами, в порiвняннi з N-оксид пiридином, пщ-вищувалась вiдповiдно в 2,4; 3,0; 2,0 рази, а по вщношенню до ^оксид-2,6-диметил тридину, ïx токсичнють незначно знижувалась, або залишалась на тому ж рiвнi (1,3; 1,0; 1,5 рази вщповщно).
Гостра токсичнiсть комплексiв N-оксид-2-метил тридину i Ди-N-оксид-2-метил пiридину з бурш-тиновою кислотою, по вiдношенню до токсичност
N-оксид пiридину, знижувалась вщповщно в 1,2 i 2,7 разiв, а по вщношенню до N-оксид^-метил триди-ну - в 3,3 i в 7,3 рази вщповщно.
Гостра токсичнють комплекЫв ^оксид-2,6-диметил тридину i Ди-N-оксид-2,6-диметил т-ридину з бурштиновою кислотою, по вщношенню до токсичност N-оксид тридину i ^оксид-2,6-диметил пiридину зменшувалась в 1,8 рази.
Отриман данi свщчать, що пiридин у 2,7 рази бтыш токсичний нiж N-оксид тридину. Введення в молекулу пiридину або N-оксид тридину метильних груп, незалежно вщ ïx положення, збiльшуе ïx токсичнють.
Токсичнють комплекЫв N-оксид тридину i його метильних похщних з оргаычними кислотами за-лежить вщ протонодонорiв. Мурашина i щавелева кислоти в комплексах з N-оксид тридином та з ме-тильними похщними N-оксид пiридину пiдвищують
токсичнiсть висхщних молекул, за винятком бурш-тиново! кислоти у комплексi з Ы-оксид-2-метил ы-ридином. Комплекси Ы-оксид-2-метил ыридину та Ы-оксид-2,6-диметил пiридину з бурштиновою кислотою, в порiвняннi з вщповщними комплексами метильних Ы-оксид пiридинiв з оргаычними кислотами, виявились найменш токсичними.
Виходячи з цього можна припустити, що менш виражена токсичнють Ы-оксид ыридину, нiж ыри-дину, окрiм !х лiпофiльних, або гщрофтьних влас-тивостей, обумовлена наявнiстю кисню бiля атому азоту i змшою заряду на атомi азоту. Не виключено, що токсичнiсть дослiджених комплекЫв Ы-оксид пiридину з органiчними кислотами може бути обумовлена змЫами стану водневих зв'язюв з киснем Ы+—i воднем в результатi !х взаемодi!.
Для пщтвердження цього були розрахованi зна-чення зарядiв на атомi азоту ыридину i Ы-оксид ыри-дину, !х метильних похiдних та комплекЫв Ы-оксид пiридину з мурашиною кислотою. Результати на-веденi на рисунку. Як видно iз рисунка, найбтьша змiна заряду на атомi азоту вщбуваеться при пере-ходi вщ пiридину (серiя 1, -046 - -0,48) до ыридин-Ы-оксидiв (серiя 2, +0,05 - +0,07). Вплив зам^
-0.455 1а
щення в положеннi 2 i 6 на сумарний заряд атому азоту м^мальний як для ыридину, так i ыридин-Ы-оксиду. Так само незначно змшюеться значення заряду при взаемодп пiридин-Ы-оксиду з мурашиною кислотою (серiя 3). В останньому випадку молекула кислоти утворюе комплекси з молекулою замщено-го ыридин-Ы-оксиду за рахунок водневих зв'язюв з киснем Ы+—О i воднем в положены 2 (6) (структури 3а i 3в) або з воднем метильно! групи (структура 3с). Найбтьший заряд (або найменший позитивний заряд) спостеркаеться для диметилзамiщених похщних, а найменший (або найбтьший позитивний заряд) - для незамщених ыридинових структур.
Отже, виходячи з наведених даних, можна вважа-ти, що iз збтьшенням негативного заряду на атомi азоту в молекулах метильних похщних ыридину токсичнють збiльшуеться, iз зменшенням позитивного заряду на атомi азоту в молекулах метильних похщних Ы-оксид ыридину токсичнють також збтьшу-еться. Осктьки вплив замiщення в положеннi 2 i 6, та комплексоутворення з мурашиною кислотою на сумарний заряд на атомi азоту Ы-оксид ыридину не-значний, то i токсичнють для щурiв практично мало змшюеться.
N СНз
-0.465
Нчс-
fT^i
N СН3
-0.475
1Ъ
1с
N СНз
-0.465
1Ъ
гГ^
N
I +0.066
О"
2а
N ^СНз
1 +0.061
о"
2 Ъ
НоС'
"N СН3
| +0.053
О"
2с
гГ^
+0.059
и
I
о—н
\J
I
| +0.051 V О"
о—н
N "СН3
+0.036
о—н
Рис. Розрахован значення заряд1в на атом1 азоту у пох1дних шридину: Сер1я 1 (а,Ь,с) — тридин та його метильж пох1дн1; Сер1я 2 (а,Ь,с) — М-оксид тридин та його метильш похщш; Сер1я 3 (а,Ь,с) — комплекс М-оксид шридину з мурашиною кислотою та його метильш похщш.
зь
Зс
Висновки
1. Незалежно вiд положення метильноï групи в молек^ пiридину токсичнiсть збтьшуеться практично в однаковiй мiрi. Значимоï залежностi мiж фiзико-xiмiчними властивостями (Мм, Тпл, Ткип i ^Ро/w) метильних похщних тридину, а також вщ-мшностей у ïx гострм токсичностi не виявлено. 1з збтьшенням величини Ткип метильних поxiдниx тридину збтьшуеться величина logРо/w. Порiвня-но з тридином, у метильних похщних тридину iз збтьшенням величини ^Ро/w ïx токсичнють пщ-вищуеться пропорцмно. За параметрами гостроï пероральноï токсичност для щурiв пiридин i його дослщжеы метильнi поxiднi е помiрно токсичними речовинами.
2. По вiдношенню до N-оксид тридину, гостра токсичнють його метильних похщних, в залежност вщ положення метильно'| групи в структурi N-оксид пiридину, збiльшуеться в 2,7-3,1 рази. Мiж Мм i величинами Тпл, Ткип i ^Ро/w у дослщжених метильних поxiдниx N-оксид тридину значимо'! за-лежностi не виявлено. В порiвняннi з N-оксид т-ридином, у його метильних похщних величини Тпл, Ткип i logРо/w знижуються, за винятком N-оксид-4-метил пiридину, у якого Тпл, збтьшуеться в 2,9 рази. 1з зменшенням величини Ткип доотджених метильних похщних N-оксид тридину, за винятком N-оксид- 4- метил тридину, зменшуються величини Тпл i ^Ро/w. За параметрами гостроï токсичност для щурiв, N-оксид тридину i його метильн похщы вiдносяться до малотоксичних речовин.
3. У комплекЫв N-оксид пiридину з оргаычними кислотами, в порiвняннi з N-оксид тридином, Ткип збтьшуеться в залежност вщ органiчноï кислоти в 1,27-1,76 рази, за винятком комплекЫв з мурашиною кислотою. 1з збтьшення Ткип збiльшуеться i Тпл, чiткоï залежностi logРо/w вiд Мм, Ткип i Тпл не виявлено. Комплекси з оргаычними кислотами е бтьш гщрофтьними речовинами, нiж метильн по-xiднi N-оксид пiридину. За параметрами гастро^ ток-сичностi для щурiв, комплекси N-оксид пiридину з оргатчними кислотами вiдносяться до малотоксичних речовин.
4. N-оксид тридин в 2,7 рази менш токсичний ыж пiридин, що обумовлено наявнютю в молекулi пiридину кисню бтя атому азоту, величиною заряду на атомi азоту, меншою лiпофiльнiстю.
5. 1з зменшенням заряду на атомi азоту в молекулах метильних похщних тридину i N-оксид тридину токсичнють збтьшуеться. Метильн групи збтьшу-ють гостру токсичнiсть пiридину i N-оксид тридину.
6. Токсичнють комплекЫв N-оксид тридину i його метильних похщних з оргатчними кислотами змЫюеться в залежност вiд структури протонодо-норiв. Мурашина, щавелева i малешова кислоти пщ-вищують токсичнiсть N-оксид тридину та метильних похщних N-оксид тридину, бурштинова кислота -знижуе токсичнють. Токсичнють комплекЫв N-оксид тридину з оргаычними кислотами може бути обу-мовлена змшами стану водневих зв'язюв з киснем N+^O i воднем в результат ïx взаемоди.
.iTepaTypa
1. Al'bert A. Izbiratel'naya toksichnost'. Fiziko-khimicheskiye osnovy terapii. M.: Meditsina; 1989. Tom 2; s. 370-3. [in Russian].
2. Vasetskaya OP. «Paradoksal'nyye» effekty v toksikologii, mekhanizmy i metodicheskiye podkhody k ikh prognozirovaniyu (po dannym literatury i sobstvennykh issledovaniy). Suchasní problemi toksikologíí, kharchovoí' ta khímíchnoí bezpeki. 2015;1/2(68/69):54-66. [in Russian].
3. Zhmin'ko OP. Vliyaniye nekotorykh proizvodnykh N-oksid piridina na membrany mitokhondriy pecheni krys pri subkhronicheskom peroral'nom vozdeystvii. Sovremenyye problemy toksikologi. 2003;1(21):50-4. [in Russian].
4. Zhmín'ko OP, Nadtochíy OP, Prodanchuk MG. Vpliv ívínu na bílkoviy obmín shchurív pri subkhroníchnomu nadkhodzhenní do organízmu. Sovremenyye problemy toksikologi. 2003;2(22):85-90. [in Ukrainian].
5. Zhmin'ko PG, Lepeshkin IV, Zhmin'ko OP. Prognozirovaniye ostroy toksichnosti proizvodnykh piridina i N-oksidpiridina. Materíali nauk.-prakt. konf. Aktual'ní problemi yekogígíéni í toksikologíí; 1998 Trav 28-29; Kiív. Kiív: Ínstitut yekogígíéni í toksikologíí ím. L.Í. Medvedya; 1998. Chastina 2; s. 109-18. [in Russian].
6. lutinskaya GA, Ponomarenko SP, redaktory. Bioregulyatsiya mikrobno-rastitel'nykh sistem: Monografiya. Kiív: «NÍCHLAVA»; 2010. 472 s. [in Russian].
7. Kolesnikov VA, Troyan VM, Zelenin AV. Issledovaniye soderzhaniya DNK i dostupnosti khromatina k krasitelyam v yadrakh kletok kornevoy meristemy prorastayushchikh semyan gorokha. Kletochnyy tsikl rasteniy. Kiív: Naukova dumka; 1983. s. 32-43. [in Russian].
8. Perelík pestitsidív í agrokhímíkatív, dozvolenikh do vikoristannya v Ukraín í. Spetsíal'niy vipusk zhurnalu «Propozitsíya». Kiív: Yunívest Medía; 2017. 528 s. [in Ukrainian].
9. Ponomarenko SP, Borovikov YuYa, Borovikova GS. Issledovaniye kompleksoobrazovaniya N-okislennykh proizvodnykh piridina s protonodonorami. Zhurnal obshchey khimii. 1991;63(8):1872-6. [in Russian].
10. Ponomarenko SP, Nikolayenko TK, Troyan VM. Regulyatory rosta rasteniy na osnove N-oksidov proizvodnykh piridina. Fiziko-khimicheskiye svoystva i mekhanizm deystviya. Regulyatory rosta rasteniy. Kiyev: RDENTP; 1992. s. 28-52. [in Russian].
11. Ponomarenko SP. Regulyatory rosta rasteniy na osnove N-oksidov proizvodnykh piridina (fiziko-khimicheskiye svoystva i biologicheskaya aktivnost'). Kiyev: Tekhnika; 1999. 272 s. [in Russian].
12. Ponomarenko SP, Dul'nev PG, Borovikov YuYa. Fiziko-khimicheskiye svoystva kompleksov yodida tsinka s N-oksidami piridina. Zhurnal obshchey khimii. 2001;71(11):1694-700. [in Russian].
13. Ponomarenko SP. Bíotekhnologíí v roslinnitství - rezerv vrozhayu 2010. Zerno. 2009;9:96-7. [in Ukrainian].
14. Ponomarenko SP, Tsigankova VA, Blyum YaB, Galkín AP. Noviy napryamok u roslinnitství - zastosuvannya prirodnikh polí komponentnikh regulyatorív rostu roslin z bíozakhisnim yefektom. Nauka ta ínnovatsíí. 2013;9(5):69-77. [in Ukrainian].
15. Titov VN, Smyslov DG, Dmitriyeva GA, Bolotova VI. Regulyatory rosta rasteniy kak biologicheskiy faktor snizheniya urovnya tyazhelykh metallov v rastenii. Vestnik OrelGAU. 2011;4(31):4-7. [in Russian].
16. Balzarini J, Stevens M, De Clercq E, Schols D, Pannecouque C. Pyridine N-oxide derivatives: unusual anti-HIV compounds with multiple mechanisms of antiviral action. J. of Antimicrobial Chemotherapy. 2005;55(2):135-8.
17. Becke AD. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange. J. Chem. Phys. 1993;98:5648-53.
18. Chemical Book Inc. Catalog [Internet]. Available from: https://www.chemicalbook.com
19. Frisch MJ, Trucks GW, Schlegel HB, Scuseria GE, Robb MA, Cheeseman JR, et al. Gaussian development version. J. Revision h, 1. 2010.
20. Glendening ED, Reed AE, Carpenter JE, Weinhold F. NBO Version 3.1. Theoretical Chemistry Institute, University of Wisconsin, Madison, 1996.
21. Glendening ED, Landis CR, Weinhold F. Natural bond orbital methods. Wiley interdisciplinary Rev.: Comput. Mol. Sci. 2012;2(1):1-42.
22. Hansch CH, Leo A, Hoekman DH. Exploring QSAR: Hydrophobic, Electronic, and Steric Constraints. Washington, DC: American Chemical Society; 1995. Volume 1; p. 32.
23. Lee C, Weitao Y, Parr RG. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density. Phys. Rev. B. 1998;37:785-9.
24. 3,4-Lutidine. Safety Data Sheet. [Internet]. Available from: http://www.jubl.com/uploads/files/95msds_msds-3,4-Lutidine.pdf
25. Nowick K, Nowick W, Korobov A. Laser stimulated modification of plant growth regulators. Workshop-Thesis, Bystra, Slowakei, Juni 1999.
26. Opinion of the Scientific Panel on Food Additives, Flavourings, Processing Aids and Materials in contact with Food (AFC) on a request from the Commission related to Flavouring Group Evaluation 24: Pyridine, pyrrole, indole and quinoline derivatives from chemical group 28 (Commission Regulation (EC) No 1565/2000 of 18 July 2000). EFSA Journal. 2006 AUG;4(8)372:1-63.
27. Ponomarenko SP, Iutynska HO, editors. New plant growth regulators: basic research and technologyes of application. Kyiv: Nichlava; 2011. 210 р.
28. Prachayasittikul S, Treeratanapiboon L, Ruchirawat S, Prachayasittikul V. Novel activities of 1-adamantylthiopyridines as antibacterial, antimalarials and anticancers. EXCLI J. 2009;8:121-9.
29. Sigma-Aldrich Chemie GmbH catalog MSDS [Internet]. Available from: https://www.sigmaaldrich.com
30. Vasetska OP, Prodanchuk MG, Zhminko PG. Acute toxicity of the new plant growth regulators - Derivatives of pyridine N-oxide. Abstracts of the 52th Congers of the European Societies of Toxicology (EUROTOX); 2016 Sept 04-07; Seville, Spain. Elsevier: Toxicology Letters; 2016; 258S: p. 199.
ЗАЛЕЖНЮТЬ «СТРУКТУРА - ТОКСИЧНЮТЬ» МЕТИЛЬНИХ ПОХ1ДНИХ П1РИДИНУ I N-ОКСИД П1РИ-ДИНУ
Васецька О. П., Проданчук М. Г., Жмшько П. Г., Дульнев П. Г.
Резюме. Доотджена залежнють гостро! токсичност вщ xiMi4H0i структури та фiзико-хiмiчних властивос-тей ыридину, N-оксид ыридину та !х метильних похщних, комплекЫв N-оксид ыридину з оргаычними кислотами (всього 23 речовини). Показано, що вони е помiрно-, або малотоксичними речовинами. Токсичнють метильних похщних ыридину i N-оксид ыридину, в залежност вщ фiзико-хiмiчних властивостей, змшюеться незначно. Метильы групи в структурi ыридину i N-оксид ыридину, незалежно вщ !х положення в молекуж, пщвищують !х токсичнють в 2-3 рази. N-оксид ыридину в 2,7 рази менш токсичний ыж тридин, що обумов-лено наявнютю в ыридиы кисню бтя атому азоту, величиною заряду на атомi азоту, меншою лшофтьнютю. 1з зменшенням заряду на атомi азоту в молекулах метильних похщних ыридину i N-оксид ыридину !х ток-сичнiсть збiльшуеться. Токсичнють комплекЫв N-оксид пiридину i його метильних похщних з оргаычними кислотами змшюеться в залежност вщ структури протонодонорiв. Мурашина, щавелева i малешова кислоти пiдвищують токсичнiсть N-оксид ыридину та його метильних похiдних, бурштинова кислота - знижуе токсичнють. Токсичнiсть комплексiв N-оксид пiридину з оргаычними кислотами може бути обумовлена змшами стану водневих зв'язюв з киснем N+^O i воднем в результат !х взаемодiI.
Ключовi слова: ыридин, N-оксид пiридину, метильнi похщы, гостра токсичнiсть, залежнiсть «структура-токсичнють».
ЗАВИСИМОСТЬ «СТРУКТУРА - ТОКСИЧНОСТЬ» МЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА И N-ОКСИДПИРИДИНА
Васецкая О. П., Проданчук Н. Г., Жминько П. Г., Дульнев П. Г.
Резюме. Исследована зависимость острой токсичности от химической структуры и физико-химических свойств пиридина, N-оксид пиридина, их метильных производных и комплексов N-оксид пиридина с органическими кислотами (всего 23 вещества). Показано, что они являются умеренно или малотоксичными веществами. Токсичность метильных производных пиридина и N-оксид пиридина, в зависимости от физико-химических свойств, изменяется незначительно. Метильные группы в структуре пиридина и N-оксид пиридина, независимо от их положения в молекуле, повышают их токсичность в 2-3 раза. N-оксид пиридин в 2,7 раза менее токсичен, чем пиридин, что обусловлено наличием в пиридине кислорода у атома азота, величиной заряда на атоме азота, меньшей липофильностью. С уменьшением заряда на атоме азота в молекулах метильных производных пиридина и N-оксид пиридина их токсичность увеличивается. Токсичность комплексов N-оксид пиридина и его метильных производных с органическими кислотами меняется в зависимости от структуры протонодоноров. Муравьиная, щавелевая и малеиновая кислоты повышают токсичность N-оксид пиридина и его метильных производных, янтарная кислота - снижает. Токсичность комплексов N-оксид пиридина с органическими кислотами может быть обусловлена изменениями состояния водородных связей с кислородом N+^O и водородом в результате их взаимодействия.
Ключевые слова: пиридин, N-оксид пиридина, метильные производные, острая токсичность, зависимость «структура-токсичность».
DEPENDENCE «STRUCTURE - TOXICITY» OF THE METHYL DERIVATIVES OF PYRIDINE AND PYRIDINE-N-OXIDE
Vasetstka O. P., Prodanchuk M. G., Zhminko P. G., Dulnev P. G.
Abstract. The purpose of the work. Determine the dependence of acute toxicity of methyl derivatives of pyridine and pyridine-N-oxide and complexes pyridine-N-oxide with organic acids on their structure and physico-chemical properties.
Methods. Toxicological methods - acute toxicity (LD50), physico-chemical methods - calculation of the constants log Ro/w by the program EPIWEB 4.1 and the values of charges on the nitrogen atom of pyridine and N-oxide of pyridine using the Natural Bond Orbital (NBO) method.
Results and conclusions. The dependence of acute toxicity on the chemical structure and physical-chemical properties for pyridine, pyridine-N-oxide, their methyl derivatives and pyridine-N-oxide complexes with organic acids (total 23 substances) was studied. It is shown that they are moderately or low-toxic substances. The toxicity of methyl derivatives of pyridine and pyridine N-oxide depending on the physical and chemical properties varies slightly.
Methyl groups in the structure of pyridine and pyridine-N-oxide irrespective of the position in the molecule increase their toxicity by 2-3 times. Pyridine- N-oxide is 2.7 times less toxic than pyridine, which is due to the presence of oxygen near the nitrogen atom of the pyridine ring, the magnitude of the nitrogen atom charge and less lipophilicity. With decreasing charge on the nitrogen atom in molecules of methyl derivatives of pyridine and pyri-dine-N-oxide, their toxicity increases. The toxicity of complexes of pyridine-N-oxide and its methyl derivatives with organic acids varies depending on the structure of the proton donors. Formic, oxalic and maleic acids increase the toxicity of pyridine-N-oxide and its methyl derivatives, and succinic acid reduces it.
The toxicity of complexes of pyridine N-oxide with organic acids can be due to changes in the state of hydrogen bonds with oxygen N+^O and hydrogen as a result of their interaction.
Key words: pyridine, pyridine N-oxide, methyl derivatives, acute toxicity, structure-toxicity dependence.
Рецензент - проф. Катрушов О. В.
Стаття надшшла 20.01.2018 року
DOI 10.29254/2077-4214-2018-1-1-142-92-97
УДК 578.7:579.61
Попова I. С., Гаврилюк В. Г.
ПОР1ВНЯЛЬНИЙ АНАЛ1З ЧАСТОТИ ВИЯВЛЕННЯ ГЕРПЕСВ1РУС1В 13 Р1ЗНИХ Б1ОТОП1В ЛЮДИНИ
Днтровський нацюнальний ушверситет iM. Олеся Гончара (м. Дшпро)
i.lepukamp@gmail.com
Зв'язок публшацм з плановими науково-до-слщними роботами. Робота виконана у рамках держбюджетно! теми № 1-294-15 «Структурно-функцюнальы особливост природних мiкробiо-ценозiв та мехаызми бюлопчно! дм антимiкробних препаратв», № державно! реестраци 011511002385.
Вступ. Герпесвiруснi шфекцм вважаються най-поширеншими в свт. За даними ВООЗ понад 90% населення планети шфковано рiзними видами вiрусiв родини Herpesviridae та за здатнютю викликати летальний ефект вони займають друге мюце пюля вiрусiв грипу. Особливютю патогенезу герпесвiрусних шфекцм виявляеться висока вiро-гщнють ураження майже вЫх оргаыв макроорга-ызму, що й визначае рiзноманiття кл^чних форм: вщ латентно! або рецидивуючо! персистенци до формування iмунодефiцитiв i розвитку пухлинних процеЫв. У якост онкогеыв будь-який iз видiв родини герпесвiрусiв може виступати збудником злояюсних новоутворень, але фактично провщне значення належить вiрусу Епштейна-Барр, хоча i розповсюдження вiрусу герпеса людини 6-го типу, що е етюлопчним агентом деяких карцином шийки
матки, назофаршгеальних карцином, рiзних лiмфо-пролiферативних i iмуносупресивних захворювань, в останн роки набувае загрозливого значення. При внутршньоутробному iнфiкуваннi герпесвiруси спричинюють до 30% леталыностi новонароджених та викликають понад 20% випадкiв уражень нерво-во! системи або шших вад розвитку дiтей пiсля на-родження. I в цьому сенс питання про частоту пер-систування рiзних герпесвiрусiв у репродуктивнiй системi жiнок та оцiнка можливих наслщюв викли-каних ними iнфекцiй або дисбютичних порушень набувають значно! актуальной.
Мета дослiдження - монiторинг виявлення маркерiв герпесвiрусних iнфекцiй iз рiзних бю-топiв пацiентiв та визначення складу мiкрофлори репродуктивного тракту жшок iнфiкованих герпес вiрусами.
Об'ект i методи дослiдження. Етапи лабо-раторно! дiагностики герпесвiрусно! iнфекцi! за-сновувались на виявленнi у дослiдному матерiалi безпосередньо вiрусно! ДНК за допомогою методу полiмеразно! ланцюгово! реакцi!. Матерiалом для видiлення маркерiв вiрусiв були кров, слина, з^
