CC BY
112измшш ОБЗОР
Загадочная Akkermansia muciniphila. Что мы знаем о ней сегодня?
И.Н. ЗахароваН1, И.В. Бережная1'2, Н.Ф. Дубовец2, Е.В. Скоробогатова2, Е.А. Дубовец3, А.А. Дубовец4
'ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия; 2ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 3ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия; 4ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Аннотация
«Микробы и человек» - тема, которая последнее десятилетие непрерывно изучается. Многочисленные современные работы показывают, что количественные и качественные изменения состава микробиоты желудочно-кишечного тракта оказывают как прямое, так и опосредованное воздействие на развитие метаболических изменений макроорганизма. Во многих странах запущены проекты по изучению микробиома и возможностей влияния на здоровье с помощью изменения среды, введения пробитика, метабиотика или синбиотика в организм. Значительное внимание уделяется метаболическим нарушениям и ожирению, поскольку это проблемы, которые приобретают масштабы глобальной прогрессирующей эпидемии. Более 2 млрд человек страдают избыточной массой тела и ожирением, в связи с чем многие специалисты продолжают искать перспективные методы борьбы с ним. Особую группу высокого риска развития ожирения составляют дети. Статистические данные показывают у детей неуклонный рост ожирения. За последние 10 лет этот рост демонстрировал стремительные темпы: с 6,7%, по данным 2010 г., до 9,1% к 2020 г. В этом контексте среди всех бактерий, населяющих желудочно-кишечный тракт, особое внимание привлекает Akkermansia muciniphila, у которой выявлен потенциал для лечения инсулинорезистентности, ожирения, сахарного диабета. В данной статье представлены обзор новых мировых исследований влияния А. muciniphila на макроорганизм и изучение способов коррекции метаболизма с помощью проботиков.
Ключевые слова: микробиота желудочно-кишечного тракта, Akkermansia muciniphila, ожирение, инсулинорезистентность
Для цитирования: Захарова И.Н., Бережная И.В., Дубовец Н.Ф., Скоробогатова Е.В., Дубовец Е.А., Дубовец А.А. Загадочная Akkermansia muciniphila. Что мы знаем о ней сегодня? Педиатрия. Consilium Medicum. 2023;1:74-80. DOI: 10.26442/26586630.2023.1.202190
© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
REVIEW
Mysterious Akkermansia muciniphila. What do we know about it? A review
Irina N. ZakharovaH1, Irina V. Berezhnaya1,2, Natalia F. Dubovets2, Ekaterina V. Skorobogatova2, Ekaterina A. Dubovets3, Alexandra A. Dubovets4
1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; 2Bashlyaeva Children's City Clinical Hospital, Moscow, Russia; 3Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; 4Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
Abstract
"Microbes and humans" is a topic that has been continuously studied over the past decade. Numerous recent studies show that quantitative and qualitative changes in the composition of the gastrointestinal tract microbiota have direct and indirect effects on metabolic changes in the host. Many countries are researching the microbiome and opportunities to influence health through environmental modification and introducing a probiotic, a metabiotic, or a synbiotic into the body. Considerable attention is paid to metabolic disorders and obesity, as these are issues that are becoming a progressive global epidemic. More than 2 billion people are overweight and obese, and many experts continue to look for promising methods to combat it. A special group of high risk for obesity is children. Statistics show a steady upward trend of obesity in children. Over the past 10 years, this trend has shown a rapid pace: from 6.7%, according to 2010, to 9.1% by 2020. In this context, Akkermansia muciniphila attracts special attention among all bacteria inhabiting the gastrointestinal tract due to its potential to treat insulin resistance, obesity, and diabetes mellitus. This article reviews new research on the A. muciniphila effects on the host and ways to correct metabolism using probiotics.
Keywords: gastrointestinal microbiota, Akkermansia muciniphila, obesity, insulin resistance
For citation: Zakharova IN, Berezhnaya IV, Dubovets NF, Skorobogatova EV, Dubovets EA, Dubovets AA. Mysterious Akkermansia muciniphila. What do we know about it? A review. Pediatrics. Consilium Medicum. 2023;1:74-80. DOI: 10.26442/26586630.2023.1.202190
Информация об авторах / Information about the authors
нЗахарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., засл. врач России, зав. каф. педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-4200-4598
Бережная Ирина Владимировна - канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО, врач-педиатр, гастроэнтеролог ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой». E-mail: berezhnaya-irina26@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-2847-6268
Дубовец Наталья Федоровна - врач-педиатр, зав. приемным отд-нием ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой». E-mail: skorpionka_n@mail.ru
Скоробогатова Екатерина Владимировна - канд. мед. наук, врач-педиатр, гастроэнтеролог, зав. гастроэнтерологическим отд-нием ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой». E-mail: dgkb-bashlyaevoy@zdrav.mos.ru
Hirina N. Zakharova - D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-4200-4598
irina V. Berezhnaya - Cand. Sci. (Med..), Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Bashlyaeva Children's City Clinical Hospital. E-mail: berezhnaya-irina26@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-2847-6268
Natalia F. Dubovets - Pediatrician, Bashlyaeva Children's City Clinical Hospital. E-mail: skorpionka_n@mail.ru
Ekaterina V. Skorobogatova - Cand. Sci. (Med.), Bashlyaeva Children's City Clinical Hospital. E-mail: dgkb-bashlyaevoy@zdrav.mos.ru
Введение
Ожирение и связанные с ним нарушения обмена веществ представляют собой растущую проблему, являющуюся предметом обсуждения в научном сообществе [1]. Негативное влияние ожирения на структуру и функцию важнейших систем органов приводит к высоким финансовым потерям и ранней инвалидизации [2]. У пациентов с ожирением выявлены изменения микробиоты кишечника, низкоактивное воспаление и нарушение кишечного барьера, что в свою очередь усугубляет метаболические нарушения, приводя к добавочному накоплению жировой ткани, нарушению холестеринового обмена, артериальной гипер-тензии, спектру других метаболических изменений [3].
Изучение разницы в микробиоте у людей с ожирением и нормальной массой тела показало значимые различия. В процессе сопоставления данных ученые обратили внимание на роль Akkermansia muciniphila в метаболических процессах, что привело к целому ряду работ по ее изучению. Так, L. Zhao (2013 г.), изучая причинно-следственную связь некоторых микробов, способных выделять эндотоксины, и ожирения, обратил внимание на роль A. muciniphila в этом процессе. Автор пришел к выводу: ожирение связано с дисбиозом кишечной микробиоты или даже вызвано им [4]. В этом контексте в нескольких последующих исследованиях выявлены многочисленные способствующие укреплению здоровья эффекты A. muciniphila - симбионта, который в настоящее время рассматривается как полезный микроб и пробиотик следующего поколения [5].
Роль микробиоты в организме человека
Кишечник человека населяют огромное количество микрорганизмов, составляющих его микробиоту. Современные исследования подтверждают связь между обитателями кишечника и рядом заболеваний [6], что вызывает большой интерес у медицинских экспертов. Микробио-та кишечника человека выполняет ключевые функции, такие как переваривание определенных субстратов, выработка витаминов, которые не синтезируются ферментативными системами человека, модификация метаболизма хозяина путем выработки короткоцепочечных жирных кислот или транслокации эндотоксинов [7].
Гомеостаз микробиоты влияет на адекватный иммунный ответ через метаболиты - короткоцепочечные жирные кислоты. Так, например, бутират и пропионат могут напрямую взаимодействовать со специфическими рецепторами, связанными с G-белками, такими как GPR41/43 [8], обогащенными энтероэндокринными L-клетками. Стимуляция этих рецепторов вызывает высвобождение энтеро-эндокринных пептидов, глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и пептида YY, которые функционируют по оси «кишечник-мозг», нормализуя повышенный аппетит.
Воздействие эндотоксинов - это воздействие липополи-сахаридов (ЛПС), которые являются структурными компонентами мембраны грамотрицательных бактерий. В состав эндотоксина входят липид А, полисахаридное ядро и
Информация об авторах / Information about the authors
Дубовец Екатерина Андреевна - студентка ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». E-mail: ekaterinka1501@gmail.com; ORCID: 0000-0002-1830-0357
Дубовец Александра Андреевна - студентка ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: alexa_sascha@mail.ru; ORCID: 0000-0002-9804-4364
О-специфическая цепь. При двух- и трехкратном повышении их уровня развивается метаболическая эндотоксемия, т.е. низкоактивное воспаление. Активация данного процесса происходит на фоне стимуляции мембранного рецептора СБ14 на поверхности иммунных клеток и энтероцитов. Важным моментом является то, что рецептор в сыворотке крови находится в растворенном виде, и ЛПС (эндотоксины) увеличивают сродство к этим рецепторам путем связывания с ЛПС-связывающим белком (ЬБР). Образованный комплекс ЬР8/ЬБР/СБ14 поэтапно взаимодействует с мие-лоидным фактором дифференцировки 2 (МБ-2), что распознается Толл-подобным рецептором 4 (ТЬИ4), и происходит активация каскада провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли а и интерлейкин (ИЛ)-1р, приводя к повышенной кишечной проницаемости [9, 10].
Состав микробиоты у каждого человека индивидуален. Согласно исследованиям кишечная микробиота людей с ожирением отличается от микробиоты худых людей. В популяции с ожирением соотношение Firmicutes и Bacteroidetes выше, чем у худых, однако на данный момент невозможно четко охарактеризовать различия [11]. Сегодня проводятся исследования некоторых перспективных направлений в терапии метаболического нездоровья путем использования пре-, про- и синбиотиков. Среди множества микроорганизмов, оказывающих влияние на здоровье человека, А. muciniphila стала многообещающей перспективой для коррекции избыточной массы тела. Бактерия показала положительные результаты в укреплении целостности кишечника, стимуляции секреции пептидных гормонов, уменьшении метаболического воспаления [3, 12, 13].
Первое упоминание об А. muciniphila опубликовано в работах голландского микробиолога Антуана Аккерман-са [14]. Бактерия относится к типу Verrucomicrobiа [15] и представляет собой овальную неподвижную грамотрица-тельную анаэробную флору. Заселенность А. muciniphila составляет около 3-5% от общего количества микробиоты [16]. В недавней работе [17] доказано, что А. muciniphila способна переносить низкие уровни кислорода, опровергая более ранние представления о строгом анаэробном пути получения энергии [17]. Существуют исследования, основанные на сотнях испытуемых, которые доказывают, что A. muciniphila входит в топ-20 наиболее распространенных видов, обнаруживаемых в кишечнике человека [18]. Максимальное содержание отмечено в толстой кишке с уменьшением количества в дистальном направлении [19]. Нельзя не отметить, что нуклеотидные фрагменты ДНК рода Akkermansia обнаружены и в молоке матери, полости рта, поджелудочной железе, билиарной системе, тонкой кишке и в аппендикулярном отростке [18, 20].
Особенности строения и функционирования
А. тиа'т'рНИа
Для изучения воздействия микробиоты на звенья патогенеза метаболических заболеваний следует обратиться к молекулярно-генетическим аспектам строения бак-
Ekaterina A. Dubovets - Student, Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: ekaterinka1501@gmail.com; ORCID: 0000-0002-1830-0357
Alexandra A. Dubovets - Student, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: alexa_sascha@mail.ru; ORCID: 0000-0002-9804-4364
терий, в частности А. muciniphila. Изучение строения А. muciniphila показало наличие белка наружной мембраны Amuc 1100, который играет ключевую роль в увеличении GLP-1, влияя на уменьшение жировой массы [5]. Периферическое влияние мембранного белка Amuc 1100 оказывает модулирующее действие на межклеточную проницаемость кишечника с помощью белков плотных контактов, таких как окклюдин, клаудин 3 и каннабино-идный рецептор 1 [21]; рис. 1. Интересно, что в недавнем исследовании обнаружен еще один белок - Р9, влияющий на увеличение уровня GLP-1 [22], но уже через центральный механизм, подавляя активность центров жажды и аппетита [23]. Установлено, что у грызунов и центральное и периферическое введение агонистов рецепторов GLP-1 снижало потребление пищи [24].
Вместе с тем интересные выводы сделаны из исследования C. Depommier и соавт.: пастеризованная
A. muciniphila значительно снижает поглощение глюкозы и фруктозы в желудочно-кишечном тракте за счет изменения экспрессии нескольких основных транспортеров углеводов кишечника: мРНК GLUT2, GLUT5 и SGLT1, что оказало влияние на снижение массы тела и инсулиноре-зистентность [25].
Свою деятельность в организме человека A. muciniphila осуществляет при помощи ферментации углеводов и белков. Бактерия продуцирует ацетат, пропионат, пропан-диол, сукцинат, олигосахариды при помощи деградации муцина слизи [19]. Повреждение и разрушение бокаловидных клеток, секретирующих слизь, приводит к снижению целостности и прочности слоев слизи и, следовательно, к возникновению воспалительных заболеваний, например воспалительных заболеваний кишечника, ожирения, рака и аллергии [26-29].
Взаимодействие бактерий кишечника и муциново-го слоя постоянно изучается. Показано, что образование слизистого барьера (муцинового слоя) является необходимым субстратом для защиты энтероцитов от агрессии бактерий патогенов и также питательным субстратом для комменсальной флоры. Слой слизи обеспечивает нишу для бактериальной колонизации, поскольку он содержит места прикрепления, а также является источником углеводов [30, 31]. Изменение доступности гликанов изменяет состав микробиоты [32]. Взаимодействие со слоем слизи важно для колонизации кишечных комменсалов, а также некоторых патогенов, которые эволюционировали, чтобы прикрепляться к слизи и использовать ее [33]. Некоторые патогены также используют компоненты слизи в качестве сигнала для модуляции экспрессии генов вирулентности и, таким образом, адаптации к среде хозяина.
Способность бактерии влиять на деградацию муцина делает A. muciniphila интересным агентом в поддержании функции слизистой оболочки кишечника. Бактерии, которые обладают способностью разлагать муцин, имеют два способа воздействия: обеспечивают энергетическим субстратом комменсальную флору и конкурентно защищают микробиом от патогенов [23].
Также эти низкомолекулярные соединения могут являться источником энергии для энтероцитов кишечника [34]. Метаболизм A. muciniphila способствует активации рецепторов жирных кислот FFAR2/GPR41 и FFAR3/ GPR43, влияя на накопление жира [35]. В исследовании
B. Samuel и соавт. [36] описано, что GPR41 участвует в
Рис. 1. Специфические биомолекулы, продуцируемые A. muciniphila, и механизмы их действия (рис. адаптирован из статьи P. Cani и соавт.) [22].
Fig. 1. Specific biomolecules produced by Akkermansia muciniphila and their mechanisms of action (Fig. adapted from P. Cani, et al) [22].
А. muciniphila
Amuc 1100
Макрофаг Интестинальная эпителиальная
GLP-1
L-cell
АКишечный барьер I Иммунитет
i|r Масса тела
^Количество жира ^ Термогенез
|Гг
люкоза крови
процессе ожирения, связанного с микробиотой: мыши с активированными рецепторами GPR41 имели меньшую массу тела по сравнению с мышами дикого типа, в то время как в безмикробных условиях представленная разница не обнаружена.
Результаты исследований с применением
А. тиа'т'рНИа
Для оценки возможности применения A. muciniphila в лечении метаболических заболеваний, в том числе ожирения, проведен ряд экспериментов с доказанной безопасностью использования как живых, так и пастеризованных штаммов бактерий [25].
Так, по данным М. Бао и соавт., у пациентов с ожирением и более высоким содержанием A. muciniphila наблюдалось улучшение метаболических профилей, таких как уровень общего холестерина и чувствительность к инсулину после ограничения калорий по сравнению с пациентами с низким содержанием этой бактерии [37].
Интересное недавнее исследование показало, что пастеризованная A. muciniphila также может предотвратить ожирение и связанные с ним осложнения, при этом эффективность будет даже лучше, чем у живых бактерий [5].
В исследовании А. Еуега^ и соавт. обнаружено, что введение пребиотиков (олигофруктозы) мышам с генетической предрасположенностью к ожирению увеличило обилие A. muciniphila в ~100 раз [38]. В другом опыте [3] введение пребиотиков мышам, находившимся на диете с повышенным содержанием жиров, предотвратило метаболическую эндотоксемию и нормализовало субпопуляцию макрофагов СБ11с в жировой ткани, которая является основной популяцией при ожирении [39]. Применение пребиотиков также уменьшило общую жировую массу, массу различных жировых прокладок и массу тела. Эти результаты являлись значительными и обратно коррелировали с обилием A. muciniphila.
Н. Рктег и соавт. [5] отметили, что ежедневное лечение 2х108 КОЕ живых клеток A. muciniphila снижает прирост массы тела в 2 раза. Вместе с тем они заметили, что при использовании одной и той же дозы пастеризованная A. muciniphila дает более высокий эффект, чем живая культура. Кроме того, средний диаметр адипоцитов нормали-
зуется, а плазменный лептин становится значительно ниже у мышей, обработанных пастеризованной A. muciniphila. То же исследование показало, что мыши, получавшие пастеризованную A. muciniphila, имели более высокое содержание фекальных калорий, чем другие группы мышей.
Помимо этого для демонстрации преимуществ А. Everard и соавт. оценили эффект введения A. muciniphila и обнаружили, что данный микроб нормализует метаболическую эндотоксемию, вызвавшую нарушение нутритив-ного статуса. Важно отметить, что лечение A. muciniphila уменьшило массу тела и улучшило состав тела без изменения калорийности потребляемой пищи [3].
В исследовании C. Depommier и соавт. [40] показано влияние A. muciniphila на снижение массы тела, даже при диете, богатой жирами. В экспериментах на мышиной модели с использованием метаболических камер и косвенной калориметрии авторы обнаружили, что А. muciniphila предотвращает диетическое ожирение. Мыши меньше набирали массу тела, имели более низкий процент жировых отложений и сниженный индекс массы тела (ИМТ). Помимо этого у мышей повысились потребление энергии, кислорода и физическая активность, что оказало позитивный эффект на снижение массы тела и объема жировой ткани.
Стоит отметить цифровые наглядные показатели из экспериментов Q. Zhou и соавт. Результаты показали, что увеличение потребления A. muciniphila на 10% снижает риск ожирения в среднем примерно на 26% [41].
Возраст и A. muciniphila
Интересным аспектом, связанным с изучением перспектив применения микробиоты в лечении метаболических заболеваний, является фактор возраста. В 2020 г. опубликованы данные по перспективам использования метаболических особенностей A. muciniphila в лечении ожирения у взрослых в рамках американского проекта по изучению микробиоты кишечника (American Gut Project). Авторы исследования включили в работу взрослых в возрасте от 20 до 99 лет из США и Великобритании, страдающих избыточной массой тела, с ИМТ>30 кг/м2. Относительную численность A. muciniphila оценивали на основании данных секвенирования 16S рРНК. Риски ожирения сравнивали по квинтилям A. muciniphila в логистических моделях с поправкой на распространенные искажающие факторы. Ограниченные кубические сплайны использовались для изучения эффектов доза-эффект между A. muciniphila, ожирением и возрастом. Алгоритм на основе скользящих окон использован для исследования влияния возраста на A. muciniphila - ассоциации ожирения. Оказалось, что ИМТ и количество A. muciniphila в кишечнике имели положительную корреляцию с возрастом. Защитный эффект A. muciniphila против ожирения оказался значительно выше в группе до 40 лет, чем после 40 лет [41]. Эти данные позволяют судить о том, что возраст - это еще один фактор, который следует учитывать при использовании A. muciniphila в борьбе с ожирением.
Грудное молоко, микробиота и A. muciniphila
Особое внимание следует уделить вопросу микробио-ты детей, который активно обсуждается в педиатрической практике. Заселение микрофлоры в организм начинается внутриутробно и продолжается на протяжении
всей жизни, с наибольшей активностью в первые 3 года. В ряде исследований показано, что микробиота грудного молока у каждой женщины индивидуальна, похожий состав определяется географическим положением, питанием, национальностью, способом родоразрешения и многими другими факторами [42]. Исследования показали, что состав микробиоты у младенцев также отличается в зависимости от грудного и искусственного вскармливания [43]. Удивительным оказалось, что у здоровых младенцев на грудном вскармливании а-разнообразие микробиоты оказалось значительно меньше в возрасте 40 дней жизни. Bifidobacterium представляли преобладающий род, а Enterobacteriaceae - второй во всех группах. Род Bifidobacterium обладает многочисленными преимуществами, такими как модуляция иммунной системы, выработка витаминов, ремиссия симптомов атопическо-го дерматита у младенцев и снижение частоты ротави-русных инфекций и непереносимости лактозы у детей и взрослых [44, 45]. Сообщается, что бифидобактерии связаны со сниженным риском аллергических заболеваний [46] и чрезмерным увеличением массы тела [47]. Более высокий уровень бифидобактерий также указывает на лучший иммунный ответ на вакцины [48]. К 1,5 мес жизни уровень Bifidobacterium и Bacteroides оказался значительно выше, в то время как Streptococcus, Enterococcus, Veillonella, Lachnospiraceae и Clostridioides - значительно ниже в группе на грудном вскармливании, чем в группе на искусственном вскармливании. К 3-месячному возрасту в группе грудного вскармливания сохранялось более низкое содержание Lachnospiraceae и Clostridioides, чем в группе искусственного вскармливания. Отмечены также значительные различия в микробиоте между группами, получавшими разные искусственные формулы [43].
Изучение микробиома младенцев показало, что присутствие муцин-деградирующей бактерии A. muciniphila нарастает в течение 1-го месяца жизни человека, у здоровых взрослых она находится внутри слизистой оболочки [15]. В опытах I. Kostopoulos и соавт. [49] доказано, что A. muciniphila способна расти на грудном молоке и разлагает олигосахариды молока, тем самым способствуя росту и количественному увеличению бактерий в кишечнике ребенка. Способность A. muciniphila использовать грудное молоко позволяет колонизировать слизистый слой в раннем возрасте, тем самым защищая слизистую и предотвращая некоторые метаболические нарушения.
Грудное вскармливание помогает A. muciniphila выжить и организовать сообщество с другими полезными бактериями, способствуя микробной экологической сети в кишечнике.
Влияние продуктов питания и лекарств на содержание A. muciniphila
Механизм ожирения во многом связан с дисбалансом между потреблением и расходом калорий, что диктует необходимость коррекции диеты. Предложены диетические вмешательства для снижения ожирения, суть которых заключается в ограничении калорий и применении диеты, богатой пребиотиками, в особенности длинноцепочечными арабиноксиланами и инулином [50], все из которых ассоциированы с повышенным уровнем A. muciniphila [51]. Вместе с тем прямые пробиотические добавки способствовали увеличению уровня A. muciniphila более чем в 100 раз [52].
В ряде исследований выявлены продукты, которые приводят к росту числа A. muciniphila. Вещества, являющиеся полифенольными соединениями, экстракт клюквы, виноград, куркума и галлат эпигаллокатехина (содержится в больших количествах в листьях зеленого чая), предотвращают увеличение массы тела и связанные с ожирением метаболические нарушения [53-55]. Аналогичное влияние на увеличение популяции A. muciniphila в кишечнике имеют пищевые волокна, полученные из морских водорослей Enteromorpha Clathrata [56]. В исследованиях S. Fukizawa и соавт. говорится о флавоноидах из яблока (процианидин) и хмеля (пренилфлавоноиды), которые стимулируют рост A. muciniphila и ведут к нормализации метаболических нарушений [57]. Диетические вмешательства, содержащие капсаицин, пуэрарин из корня Пуэрарии дольчатой и проантоцианидины дикой черники [57-59] оказывают влияние на низкоактивное воспаление и модуляцию слоя слизи, способствуют увеличению пула A. muciniphila.
Диета с низким содержанием углеводов, кетогенная диета изменяют микробный состав кишечника, с увеличением A. muciniphila у мышей [43]. Данный феномен, по-видимому, связан с возникающим дефицитом углеводного компонента и повышенным использованием муцина в качестве питательного субстрата A. muciniphila. Данный вариант питания часто используется у пациентов с тяжелыми формами метаболического синдрома. Метфор-мин - лекарственный препарат, наиболее часто используемый в терапии метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа и приводящий к снижению жировой массы, также имеет положительное влияние на увеличение роста A. muciniphila [60].
Коррекция диеты и особое внимание к пребиотиче-ским добавкам и определенным продуктам питания могут стать эффективным способом борьбы с метаболическими заболеваниями. Однако данный набор продуктов невозможно использовать для детей раннего возраста и младенцев. Однако в комплексной диетотерапии взрослых с ожирением использование пищевого субстрата с положительным влиянием на рост A. muciniphila в сочетании с мультиштаммовым пробиотиком имеет большие перспективы.
Регуляция воспалительного ответа при ожирении
Современные исследования показывают, что у людей с избыточной массой тела, ожирением неблагоприятные изменения состава микробиоты сопровождаются эффектом стойкого низкоактивного воспаления [61]. Хотя многочисленные исследования продемонстрировали взаимосвязь между воспалением и инфильтрацией макрофагов в органы (например, жировую ткань, мышцы и печень), точная роль макрофагов, а также источник и тип запускающих факторов, активирующих иммунную систему, остаются предметом дискуссий. Учитывая множество воспалительных маркеров, причинно связанных с развитием инсулинорезистентности, исследования сосредоточены на кишечной микробиоте в качестве предполагаемого агента влияния. В одной из работ доказано, что численность A. muciniphila имеет ассоциацию с уровнем воспалительных маркеров и гомеостазом жировой ткани, а также с уровнем инсулина и гликемии в начале возникновения ожирения [62]. Исследования на
грызунах показали значимое положительное влияние A. muciniphila на иммунные реакции для снижения низкоактивного воспаления. В одной из работ в течение 4 нед кормление грызунов пищей, богатой жирами, привело к развитию ожирения, а введение A. muciniphila оказало положительный эффект. Показано, что увеличение доли регуляторных Т-клеток в общей популяции CD4 T-кле-ток значительно уменьшило экспрессию ИЛ-6 и ИЛ-1Р в висцеральной жировой ткани, что привело к уменьшению воспаления [13]. Учитывая, что секреция ИЛ-6 и ИЛ-1Р способствует воспалению жировой ткани и связана с ожирением и резистентностью к инсулину, высказано предположение, что эта противовоспалительная активность A. muciniphila может быть механизмом, с помощью которого эти нарушения обмена веществ могут быть устранены [13, 63]. Есть исследования, в которых выяснено, что A. muciniphila и Faecalibacterium prausnitzii, совместно встречающиеся в слизистой оболочке, имели синтрофические отношения друг с другом и что оба вида оказались уменьшены при воспалительных заболеваниях кишечника [64].
Альтернатива A. muciniphila с положительным влиянием на обмен жиров
Представленные исследования показывают положительное влияние A. muciniphila на течение метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа, нарушение обмена липидов. Для улучшения структуры микробиоты кишечника, особенно у людей с метаболическими нарушениями, возможно использовать живые и инактивиро-ванные формы A. muciniphila, а также некоторые другие пребиотики, пробиотики и мультиштаммовые синбиоти-ки. В своей работе P. Llevenes и соавт. [65] изучали использование комбинации различных пробиотических штаммов вместе с пребиотиком (синбиотиком) в коммерчески доступном Prodefen® Plus (в Российской Федерации препарат под коммерческим названием Бак-Сет).
Метаболический синдром индуцировался высокожировым питанием (45%) у самцов крыс линии Вистар [65]. Через 12 нед исследователи наблюдали увеличение массы тела вместе с наличием резистентности к инсулину, стеа-тоза печени, гипертриглицеридемии и гипертонии у крыс с ожирением. Животных с метаболическими нарушениями разделили на 2 группы, в основной дополнительно в питание вводили синбиотик Prodefen® Plus (Бак-Сет) в течение 4 нед, 2-я группа контроля оказалась без синбио-тической коррекции. Добавка Prodefen® Plus (Бак-Сет) не повлияла на увеличение массы тела, но улучшала метаболизм липидов. Отмечено положительное влияние на снижение уровня триглицеридов, общего холестерина, липо-протеидов низкой плотности при отсутствии влияния на массу тела грызунов. Гипертензия у грызунов, вызванная высококалорийной диетой, связана со снижением функциональной роли и высвобождения оксида азота (NO), из-за снижения активации нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) путем протеинкиназы A (PKA). Prodefen® в течение 4 нед восстановила функцию и высвобождение NO, в результате чего систолическое артериальное давление вернулось к нормотензивным значениям [66]. В целом добавление Prodefen® Plus (Бак-Сет) вызвало высокий интерес экспертов к немедикаментозному подходу в коррекции метаболических нарушений.
Заключение
Можно отметить, что использование симбиотиков показывает хорошую стратегию в профилактике и лечении метаболических нарушений, регулировании липидно-го гомеостаза в группе людей с избыточной массой тела, ожирением, метаболическим нездоровьем. Изолированное стремление к снижению массы недостаточно; син-биотик Бак-Сет показывает положительное влияние на уровень обмена липидов (снижение уровня общего холестерина и триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, нормализацию артериального давления), что в итоге при соблюдении диетической коррекции может привести к нормализации массы тела. Ранее эффект про-биотиков, снижающих уровень холестерина, связывался с усилением оттока желчных кислот и влияния на усвоение холестерина в кишечнике. Тем не менее последние исследования сосредоточены на антиоксидантной активности и взаимодействии с липопротеинами, гормонами и всей микробиотой. Изменение метаболической активности в просвете кишки и дополнительный прием пре-биотика вместе с мультиштаммовой коллекцией пробио-тических штаммов показывает возможность влияния на конкретные необходимые виды нормофлоры, в том числе A. muciniphila, с последующим благоприятным влиянием на состояние здоровья. Признание того, что микро-биота кишечника является одним из ключевых факторов, участвующим в развитии ожирения, повышает перспективу изучения отдельных кишечных микроорганизмов и их сочетаний с потенциальной пользой для здоровья.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Литература/References
1. O'Neill S, O'Driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies. Obes Rev. 2015;16(1):1-12. D0l:10.1111/obr.12229
2. Malik VS, Willett WC, Hu FB. Global obesity: trends, risk factors and policy implications. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(1):13-27. D0I:10.1038/nrendo.2012.199
3. Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;28;110(22):9066-71. D0I:10.1073/pnas.1219451110
4. Zhao L. The gut microbiota and obesity: from correlation to causality. Nat Rev Microbiol. 2013;11(9):639-47. D0l:10.1038/nrmicro3089
5. Plovier H, Everard A, Druart C, et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat Med. 2017;23(1):107-13. D0I:10.1038/nm.4236
6. Liang D, Leung RKK, Guan W, Au WW. Involvement of gut microbiome in human health and disease: Brief overview, knowledge gaps and research opportunities. GutPathog. 2018;10:3. D0I:10.1186/s13099-018-0230-4
7. Gao Z, Yin J, Zhang J, et al. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes. 2009;58(7):1509-17. D0I:10.2337/db08-1637
8. Cani PD, Everard A, Duparc T. Gut microbiota, enteroendocrine functions and metabolism. CurrOpin Pharmacol. 2013;13(6):935-40. D0I:10.1016/j.coph.2013.09.008
9. Gnauck A, Lentle RG, Kruger MC. The Characteristics and Function of Bacterial Lipopolysaccharides and Their Endotoxic Potential in Humans. Int Rev Immunol. 2015;35(3):189-218. D0I:10.3109/08830185.2015.1087518
10. De Santis S, Ecavalcanti E, Emastronardi M, et al. Nutritional keys for intestinal barrier modulation. Front Immunol. 2015;6:612. D0I:10.3389/fimmu.2015.00612
11. Jumpertz R, Le DS, Turnbaugh PJ, et al. Energy-balance studies reveal associations between gut microbes, caloric load, and nutrient absorption in humans. Am J Clin Nutr. 2011 ;94(1):58-65. D01:10.3945/ajcn.110.010132
12. Yoon HS, Cho CH, Yun MS, et al. Akkermansia muciniphila secretes a glucagon-like peptide-1-inducing protein that improves glucose homeostasis and ameliorates metabolic disease in mice. Nat Microbiol. 2021;6(5):563-73. D0I:10.1038/s41564-021-00880-5
13. Shin NR, Lee JC, Lee HY, et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice. Gut. 2014;63(5):727-35. D0I:10.1136/gutjnl-2012-303839
14. Derrien M, Vaughan EE, Plugge CM, De Vos WM. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-de- grading bacterium. Int J Syst Evol Microbiol. 2004;54(Pt. 5):1469-76. D01:10.1099/ijs.0.02873-0
15. Collado MC, Derrien M, Isolauri E, et al. Intestinal integrity and Akkermansia muciniphila, a mucin-degrad- ing member of the intestinal microbiota present in infants, adults, and the elderly. Appl Environ Microbiol. 2007;73(23):7767-70. D0I:10.1128/AEM.01477-07
16. Derrien M, Collado MC, Ben-Amor K, et al. The Mucin degrader Akkermansia muciniphila is an abundant resident of the human intestinal tract. Appl Environ Microbiol. 2008;74(5):1646-8. D0I:10.1128/AEM.01226-07
17. 0uwerkerk JP, Van der Ark KCH, Davids M, et al. Adaptation of Akkermansia muciniphila to the 0xic-Anoxic Interface of the Mucus Layer. Appl Environ Microbiol. 2016;82(23):6983-93. D0I:10.1128/AEM.01641-16
18. Zhang T, Li Q, Cheng L, et al. Akkermansia muciniphila is a promising probiotic. Microb Biotechnol. 2019;12(1):1-17. D0I:10.1111/1751-7915.13410
19. 0ttman N, Geerlings SY, Aalvink S, et al. Action and function of Akkermansia muciniphila in microbiome ecology, health and disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2017;31(6):637-42. D01:10.1016/j.bpg.2017.10.001
20. Geerlings SY, Kostopoulos I, de Vos WM, Belzer C. Akkermansia muciniphila in the Human Gastrointestinal Tract: When, Where, and How? Microorganisms. 2018;6(3):75. D0I:10.3390/ microorganisms6030075
21. Li J, Lin S, Vanhoutte PM, et al. Akkermansia Muciniphila Protects Against Atherosclerosis by Preventing Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in Apoe-/-Mice. Circulation. 2016;133(24):2434-46. D0I:10.1161/CIRCULATI0NAHA.115.019645
22. Cani PD, Knauf C. A newly identified protein from Akkermansia muciniphila stimulates GLP-1 secretion. Cell Metabolism. 2021;33(1):1073-75. D0I:10.1016/j.cmet.2021.05.004
23. Бабенко А.Ю., Красильникова Е.И., Лихоносов Н.П., и др. Влияние различных групп сахароснижающих препаратов на вариабельность гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2014;17(4):72-80 [Babenko AIu, Krasilnikova EI, Likhonosov NP, et al. Different antihyperglycaemic drug effects on glycaemic variability in Type 2 diabetic patients. Diabetes mellitus. 2014;17(4):72-80 (in Russian)]. D0I:10.14341/DM2014472-80
24. Rodriquez de Fonseca F, Navarro M, Alvarez E, et al. Peripheral versus central effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on satiety and body weight loss in Zucker obese rats. Metabolism. 2000;49(6):709-17. D0I:10.1053/мета.2000.6251
25. Depommier C, Everard A, Druart C, et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat Med. 2019;25(7):1096-103. D0I:10.1038/s41591-019-0495-2
26. Derrien M, van Passel MW, van de Bovenkamp JH, et al. Mucin-bacterial interactions in the human oral cavity and digestive tract. Gut Microbes. 2010;1(4):254-68. D0I:10.4161/gmic.1.4.12778
27. Jian H, Liu Y, Wang X, et al. Akkermansia muciniphila as a Next-Generation Probiotic in Modulating Human Metabolic Homeostasis and Disease Progression: A Role Mediated by Gut-Liver-Brain Axes? Int J Mol Sci. 2023;24(3900):1-32. D0I:10.3390/ijms24043900
28. Caruso R, Lo BC, Nunez G. Host-microbiota interactions in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):411-26. D0I:10.1038/s41577-019-0268-7
29. Kamitani Y, Kurumi H, Kanda T, et al. Comparative study between histochemical mucus volume, histopathological findings, and endocytoscopic scores in patients with ulcerative colitis. Medicine (Baltimore). 2023;102(9):e33033. D0I:10.1097/MD.0000000000033033
30. Harel J, Fairbrother J, Forget K, et al. Virulence factors associated with F165-positive strains of Escherichia coli isolated from piglets and calves. Vet Microbiol. 1993;38(1-2):139-55. DOI:10.1016/0378-1135(93)90081-h
31. Ouwerkerk JP, de Vos WM, Belzer K. Glycobiome: bacteria and mucus on the surface of the epithelium interface. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013;27(1):25-38. D0I:10.1016/j.bpg.2013.03.001
32. Martens EK, Chang HK, Gordon JI. The search for mucosal glycans improves the fitness and transmission of the human gut saccharolytic bacterial symbiont. Cellular Host Microbe. 2008;4(5):447-57. D0I:10.1016/j.chom.2008.09.007
33. Jonker N, Skrypek N, Frenoy F, Van Seningen I. Membrane-associated modular mucin domains: from structure to function. Biochemistry. 2013;95(6):1077-86. D0I:10.1016/j .biochi.2012.11.005
34. Shreiner AB, Kao JY, Young V. The gut microbiome in health and in disease. Curr Opin Gastroenterol. 2015;31(1):69-75. D0I:10.1097/M0G.0000000000000139
35. Le Poul E, Loison C, Struyf S, et al. Functional characterization of human receptors for short chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation. J Biol Chem. 2003;278(28):25481-9. D0I:10.1074/jbc.M301403200
36. Samuel BS, Shaito A, Motoike T, et al. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc Natl Acad Sci U SA. 2008;105(43):16767-72. D0I:10.1073/pnas.0808567105
37. Dao MC, Everard A, Aron-Wisnewsky J, et al. Akkermansia Muciniphila and Improved Metabolic Health During a Dietary Intervention in 0besity: Relationship With Gut Microbiome Richness and Ecology. Gut. 2016;65(3):426-36. D0I:10.1136/gutjnl-2014-308778
38. Everard A, Lazarevic V, Derrien M, et al. Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced leptin-resistant mice. Diabetes. 2011;60(11):2775-86. D0I:10.2337/db11-0227
39. 0sborn 0, 0lefsky JM. The cellular and signaling networks linking the immune system and metabolism in disease. Nat med. 2012;18(3):363-74. D0I:10.1038/nm.2627
40. Depommier C, Van Hul M, Everarda A, et al. Pasteurized Akkermansia muciniphila increases whole-body energy expenditure and fecal energy excretion in diet-induced obese mice. Gut Microbes. 2020;11(5):1231-45. D0I:10.1080/19490976.2020.1737307
41. Zhou Q, Zhang Y, Wang X, et al. Gut bacteria Akkermansia is associated with reduced risk of obesity: evidence from the American Gut Project. Nutr Metab (Lond). 2020;17:90. D0I:10.1186/s12986-020-00516-1
42. Boix-Amorosa A, Puente-Sänchezhttps F, Du Toitd E, et al. Mycobiome Profiles in Breast Milk from Healthy Women Depend on Mode of Delivery, Geographic Location, and Interaction with Bacteria. Microbial Ecology. 2019;85(9):e02994-18. D0I:10.1128/AEM.02994-18
43. Ma J, Li Z, Zhang W, et al. Comparison of gut microbiota in exclusively breast-fed and formula-fed babies: a study of 91 term infants. Sci Rep. 2020;10(1):15792. D0I:10.1038/s41598-020-72635-x
44. Roger LS, Costabile A, Holland DT, et al. The study of fecal populations of bifidobacteria in children who are breastfed and artificially fed during the first 18 months of life. Microbiology (Reading). 2010;156(Pt. 11):3329-41. D0I:10.1099/mic.0.043224-0
45. Lewis ZT. Fecal microbial community of infants from Armenia and Georgia. Sci Rep. 2017;7:40932. D0I:10.1038/srep40932
46. Björksten B, Sepp E, Julge K, et al. Allergy development and gut microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(4):516-20. D0I:10.10 67/mai.2001.118130
47. Dogra S, Sakwinska 0, Ngom-Bru C, et al. Infant gut microbiota dynamics are influenced by mode of delivery and duration of pregnancy, which is associated with subsequent obesity. mBio. 2015;6(1):e02419-2514. DOI:10.1128/mBio.02419-14
48. Huda MNM, Lewis Z, Kalanetra KM, et al. Stool microbiota and infant response to vaccine. Pediatrics. 2014;134(2):e362-72. D0I:10.1542/ peds.2013-3937
49. Kostopoulos I, Elzinga J, Ottman N, et al. Akkermansia muciniphila uses human milk oligosaccharides to thrive in the early life conditions in vitro. Sci Rep. 2020;10(1):14330. D0I:10.1038/s41598-020-71113-8
50. Van den Abbeele P, Gérard P, Rabot S, et al. Arabinoxylans and inulin differentially modulate the mucosal and luminal gut microbiota and mucin-degradation in humanized rats. Environ Microbiol. 2011;13(10):2667-80. D0I:10.1111/j.1462-2920.2011.02533.x
51. Anhe FF, Pilon G, Roy D, et al. Triggering Akkermansia with dietary polyphenols: a new weapon to combat the metabolic syndrome? Gut Microbes. 2016;7(2):146-53. D0I:10.1080/19490976.2016.1142036
52. Zhao S, Liu W, Wang J, et al. Akkermansia muciniphila improves metabolic profiles by reducing inflammation in chow diet-fed mice. J Mol Endocrinol. 2017;58(1):1-14. D0I:10.1530/jme-16-0054
53. Wang Y, Xu Y, Liu Q, et al. Myosin IIA-related actomyosin contractility mediates oxidative stress-induced neuronal apoptosis. Front Mol Neurosci. 2017;10:75. D0I:10.3389/fnmol.2017.00075
54. Hanninen A, Toivonen R, Poysti S, et al. Akkermansia muciniphila induces gut microbiota remodelling and controls islet autoimmunity in N0D mice. Gut. 2017;67(8):1445-53. D01:10.1136/gutjnl-2017-314508
55. Etxeberria U, Arias N, Boque N, et al. Reshaping faecal gut microbiota composition by the intake of trans-resveratrol and quercetin in high-fat sucrose diet-fed rats. J NutrBiochem. 2015;26(6):651-60. D01:10.1016/j.jnutbio.2015.01.002
56. Shang Q, Wang Y, Pan L, et al. Dietary Polysaccharide from Enteromorpha Clathrata Modulates Gut Microbiota and Promotes the Growth of Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium spp. and Lactobacillus spp. Mar Drugs. 2018;16(5):167. D0I:10.3390/md16050167
57. Fukizawa S, Yamashita M, Wakabayashi KI, et al. Anti-obesity effect of a hop-derived prenylflavonoid isoxanthohumol in a high-fat diet-induced obese mouse model. Biosci Microbiota Food Health. 2020;39(3):175-82. D0I:10.12938/bmfh.2019-040
58. Hamm AK, Manter DK, Kirkwood JS, et al. The effect of hops (Humulus lupulus L.) extract supplementation on weight gain, adiposity and intestinal function in ovariectomized mice. Nutrients. 2019;11(12):3004. D0I:10.3390/nu11123004
59. Masumoto S, Terao A, Yamamoto Y, et al. Non-absorbable apple procyanidins prevent obesity associated with gut microbial. Sci Rep. 2016;6:31208. D0I:10.1038/srep31208
60. De La Cuesta-Zuluaga J, Mueller NT, Corrales-Agudelo V, et al. Metformin is associated with higher relative abundance of mucin-degrading Akkermansia muciniphila and several short-chain fatty acid-producing microbiota in the gut. Diabetes Care. 2017;40(1):54-62. D0I:10.2337/dc16-1324
61. Xu Y, Wang N, Tan HY, et al. Function of Akkermansia muciniphila in 0besity: Interactions With Lipid Metabolism, Immune Response and Gut Systems. Front Microbiol. 202011:219. D0I:10.3389/fmicb.2020.00219
62. Schneeberger M, Everard A, Gomez-Valadés AG, et al. Akkermansia muciniphila inversely correlates with the onset of inflammation, altered adipose tissue metabolism and metabolic disorders during obesity in mice. Sci Rep. 2015;13(5):16643. D0I:10.1038/srep16643
63. Han MS, White A, Perry RJ, et al. Regulation of adipose tissue inflammation by interleukin 6. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(6):2751-60. D0I:10.1073/pnas.1920004117
64. Lopez-Siles M, Enrich-Capo N, Aldeguer X, et al. Alterations in the Abundance and Co-occurrence of Akkermansia muciniphila and Faecalibacterium prausnitzii in the Colonic Mucosa of Inflammatory Bowel Disease Subjects. Front Cell Infect Microbiol. 2018;7(8):281. D0I:10.3389/fcimb.2018.00281
65. Llevenes P, Rodriguez-Dies R, Kros-Bruns L, et al. Beneficial effect of the multi-layered synbiotic Prodefen® Plus on systemic and vascular changes associated with metabolic syndrome in rats: the role of neuronal nitric oxide synthase and protein kinase A. Nutrients. 2020;1;12(1):117. D0I:10.3390/nu12010117
66. Blanco-Rivero J. Beneficial effects of Prodefen® Plus multilayer synbiotic on systemic and vascular changes associated with metabolic syndrome in rats: the role of neuronal nitric oxide synthase and protein kinase A. Nutrients. 2020;12(1):117. D0I:10.3390/nu12010117
Статья поступила в редакцию / The article received: 22.02.2023 Статья принята к печати / The article approved for publication: 15.04.2023
