CC BY
396
8 ^L ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА Том 17, № 4. 2019
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ
ЛЕКЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
УДК 618.33-007.12-07
М.Е. ЖЕЛЕЗОВА1, Т.П. ЗЕФИРОВА1, С.С. КАНЮКОВ2
1Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань
Задержка роста плода: современные подходы к диагностике и ведению беременности
Контактная информация:
Железова Мария Евгеньевна - доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии Адрес: 420012, г. Казань, ул. Б. Красная, д. 51, тел. (843) 236-34-51, e-mail: gelezovam@gmail.com
Цель работы — провести систематический анализ научных зарубежных и отечественных исследований, посвященных проблемам диагностики, наблюдения, тактики ведения беременности и родов у женщин с синдром задержки внутриутробного роста плода.
Материал и методы. Проведен анализ отечественных и зарубежных научных статей, опубликованных за последние 8 лет на платформе Pubmed, систематических обзоров Cochrane, MEDLINE, относящихся к ЗВУР, маловесным плодам и преэклампсии.
Результаты. Многочисленные исследования показывают, что пренатальная идентификация плодов с задержкой роста статистически значимо снижает частоту неблагоприятных перинатальных исходов и мертворождения. Тем не менее, в настоящее время большинство плодов с ЗРП остаются недиагностированными, не существует единого протокола, регламентирующего сроки и показания к родоразрешению, в том числе, к оперативному абдоминальному (особенно это касается раннего фенотипа задержки внутриутробного роста плода). Учет клинико-анамнестических данных, ряд биохимических маркеров, показатели допплерометрии в маточных артериях, артериях пуповины, средней мозговой артерии, церебро-плацентарное отношение существенно улучшают диагностику синдрома задержки внутриутробного роста плода. С клинической точки зрения, с учетом различных перинатальных исходов, принципиальное значение имеет дифференциальная диагностика ЗРП и плодов, определяемых как малых для гестационного срока (МГС). Долгое время пульсационный индекс в артерии пуповины считался достоверным маркером задержки роста плода, однако последние исследования показали его низкую прогностическую ценность как самостоятельного критерия в дифференциации ЗРП и МГС. В отношении поздней ЗРП, наиболее достоверным параметром, коррелирующим с неблагоприятными перинатальными исходами, является церебро-плацентарное отношение.
Заключение. Ранняя диагностика ЗВУР, своевременное родоразрешение, адекватное наблюдение и коррекция предсказуемых постнатальных осложнений позволит существенно улучшить показатели заболеваемости и смертности новорожденных с синдромом задержки внутриутробного роста.
Ключевые слова: задержка внутриутробного роста плода, маловесный к сроку гестации, фето-плацентарная недостаточность, допплерометрия, преэклампсия.
(Для цитирования: Железова М.Е., Зефирова Т.П., Канюков С.С. Задержка роста плода: современные подходы к диагностике и ведению беременности. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 4, С. 8-14) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-4-8-14
M.E. ZHELEZOVA1, T.P. ZEPHIROVA1, S.S. KANYUKOV2
1Kazan State Medical Academy — Branch Campus of RMACPE MH Russia, Kazan 2Republican Clinical Hospital of the MH of RT, Kazan
Fetal growth retardation: modern approaches to the diagnosis and management of pregnancy
Contact details:
Zhelezova M.E. - MD, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology
Address: 51 B. Krasnaya Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. (843) 236-34-51, e-mail: gelezovam@gmail.com
Objective — to conduct a systematic analysis of scientific foreign and domestic studies on the problems of diagnosis, observation, management of pregnancy and childbirth in women with fetal intrauterine growth retardation syndrome.
Material and methods. The analysis of domestic and foreign scientific articles published over the past 8 years on the Pubmed platform, systematic reviews of Cochrane, MEDLINE, related to IUGR, lightweight fetuses and preeclampsia has been carried out.
Results. Numerous studies show that prenatal identification of fetuses with growth retardation significantly reduces the incidence of adverse perinatal outcomes and stillbirth. However, at present, most fetuses with fetal growth retardation remain undiagnosed, there is no single protocol regulating the timing and indications for delivery, including operative abdominal (especially for the early intrauterine growth retardation phenotype). Accounting for clinical and anamnestic data, a number of biochemical markers, indicators of dopplerometry in the uterine arteries, umbilical arteries, middle cerebral artery, cerebro-placental ratio significantly improve the diagnosis of fetal intrauterine growth syndrome. From a clinical point of view, taking into account the various perinatal outcomes, differential diagnosis of fetal growth retardation and fetuses, defined as small for the gestational period (SGP), is of fundamental importance. For a long time, the pulsation index in the umbilical artery was considered to be a reliable marker of fetal growth retardation, however, recent studies have shown its low prognostic value as an independent criterion in the differentiation of fetal growth retardation and being small for gestational age. Regarding late fetal growth retardation, the most reliable parameter correlating with adverse perinatal outcomes is the cerebral-placental ratio.
Conclusion. Early diagnosis of IUGR, timely delivery, adequate observation and correction of predictable postnatal complications will significantly improve the morbidity and mortality rates of newborns with intrauterine growth retardation syndrome.
Key words: intrauterine growth retardation, low-weight to the period of gestation, feto-placental insufficiency, dopplerometry, preeclampsia.
(For citation: Zhelezova M.E., Zephirova T.P., Kanyukov S.S. Fetal growth retardation: modern approaches to the diagnosis and management of pregnancy. Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 4, P. 8-14)
Задержка внутриутробного роста плода (ЗВУР, ЗРП; в англоязычной литературе — intrauterine growth restriction и, соответствующая ему аббревиатура IUGR) — неспецифическое состояние, при котором плод не может реализовать свой генети-чески-обусловленный потенциал роста, что фе-нотипически проявляется массой плода меньшей, чем обычная к такому же сроку гестации у плодов этой же расы и пола [1]. Плоды с ЗВУР подвержены высокому риску перинатальной заболеваемости и смертности, а также неблагоприятным долгосрочным последствиям для здоровья, таким как нарушения неврологического и когнитивного развития, высоким (для популяции) риском сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний в зрелом возрасте.
Причинами ЗВУР могут выступать самые разнообразные факторы, но их всех объединяет одно — на одном из этапов внутриутробного развития они вызывают «страдание» плода (одномоментное или длительное), что, в конечном счете, и приводит к потере темпов набора массы. Исключением из данной категории являются плоды, вес которых так же не соответствует сроку гестации (обычному для данной популяции), но и, одновременно, не является следствием внутриутробного страдания. Эти плоды входят в гетерогенную категорию «малых к сроку гестации» (МГС). Критериям МГС соответствуют новорожденные, чей вес менее 10-го перцентиля для конкретной расы и пола (без учета динамики внутриутробного роста). Учитывая высокие показатели заболеваемости и смертности в группе плодов с задержкой роста, дородовая диагностика синдрома ЗвУр чрезвычайна актуальна. Интенсивное наблюдения за плодом с ЗВУР во время беременности одновременно с оптимизацией сроков и методов ро-доразрешения позволяет снизить неблагоприятные перинатальные исходы в 4 раза [2].
По оценкам экспертов, примерно 13,7 миллиона младенцев рождаются каждый год с низким весом (менее 2500 г — определение ВОЗ). В развивающихся странах до 11% от всех новорожденных, составляют дети с низкой массой тела, что в шесть раз выше по сравнению с развитыми странами. Частота ЗВУР варьирует в зависимости от страны, социаль-
ной группы, расы и увеличивается с уменьшением гестационного возраста, суммарно составляя приблизительно 30 миллионов новорожденных в год (23,8% от всех новорожденных в мире). Основное количество новорожденных, перенесших ЗВУР, в Азии; за ней следуют Африка и Латинская Америка.
Частота новорожденных с ЗВУР в России колеблется в достаточно широких пределах: частота рождения детей с ЗВУР составляет 67,4 на 1000 родившихся живыми доношенных новорожденных, что составляет 6,74% [3]. В 2017 году, по данным официальной статистика, в РФ с диагнозом «замедленный рост и недостаточность питания» родилось 11,6 тыс. детей; это состояние занимает второе место в структуре заболеваемости новорожденных после неонатальной желтухи (у новорожденных родившихся с массой тела более 1000 г.) [4].
Задержка роста плода может быть обусловлена материнскими, плацентарными, фетальными или генетическими факторами. К факторам, увеличивающим риск формирования задержки роста плода в среднем в 6 раз, относятся антифосфолипидный синдром (ОР=6,22 95% ДИ 2,43-16), сахарный диабет (0Ш=6 95% ДИ 1,5-2,3), заболевания почек (ОШ 5,3 95% ДИ 2,8-10) и мертворождение в анамнезе (ОШ=6,4 95% ДИ 0,78-52,66) [4]. Ключевую роль играет и образ жизни матери, показано, что курение снижает вес при рождении в среднем, на 150-200 г. К1пап^ и др. оценили влияние табачного дыма на не благоприятный исход беременности. Они обнаружили линейный дозозависимый эффект уровня никотина на средний вес и средний рост новорожденных. Механизм неблагоприятного эффекта курения у матерей обусловлен увеличением уровня окиси углерода в материнской крови, что приводит к вторичной гипоксемии в тканях плода, которая усугубляется дополнительным вазоконстриктор-ным эффектом никотина [5]. Возраст матери старше 40 лет, а также небольшой интергенетический интервал являются независимыми факторами риска задержки роста плода (ОШ=3,2, 95% ДИ 1,9 - 5,4, ОШ=2,7, 95% ДИ 1 - 4,5 соответственно). Ведущие профессиональные сообщества рекомендуют проводить УЗИ-мониторинг каждые 2-3 недели с 28 недель гестации, у женщин с 2 — кратным и более
высоким риском ЗРП с учетом данных анамнеза и течения настоящей беременности [6].
Наиболее распространенная классификация синдрома ЗВУР плода, основана на пропорциональности соответствия нескольких антропометрических параметров плода сроку гестации; в соответствии с этим выделяют: асимметричный (тип I), симметричный (тип II) и смешанный (тип III). Асимметричный (тип I): на него приходится около 70-80% случаев ЗВУР. Данное состояние наиболее часто реализуется в третьем триместре. Самой распространенной причиной является маточно-плацентарная недостаточность. Эти плоды имеют нормальную динамику роста до третьего триместра, после чего происходит ее замедление. К ультразвуковым критериям асси-метричной ЗВУР относят: уменьшенную окружность брюшной полости и соответствующие сроку гестации бипариетальный размер головки плода (БПР), окружность головы и длину бедренной кости.
Симметричный (тип II): составляет около 20-30% от общего числа случаев ЗВУР. Эта модель роста манифестирует на ранних этапах беременности за счет уменьшения абсолютного количества клеток плода. Наиболее частой причиной является генетическое расстройство, внутриутробная инфекция, преэклампсия. Ультразвуковое исследование этих плодов позволяет выявить пропорциональное снижение БПР, окружностей головы и брюшной полости, длины бедренной кости.
Смешанный (тип III) — более распространен в развивающихся странах и характеризуется как уменьшением числа, так и размера клеток. Имеет клинические признаки как симметричного, так и асимметричного типов ЗВУР. Такое состояние имеет место в том случае, когда плод, изначально имеющий раннюю задержку роста, на более поздних сроках гестации подвергается действию плацентарных механизмов образования поздней ЗВУР [7]. Прогноз в отношении смертности и заболеваемости существенно хуже для тех, кто родился с симметричной формой ЗВУР, по сравнению с аналогичными показателями для ее асимметричной формы [1].
С точки зрения практического акушерства более целесообразным и удобным является выделение двух фенотипов ЗВУР: ранней и поздней (Р-ЗВУР и П-ЗВУР соответственно), границей манифестации которых является гестационный срок 32 недели.
Ранние и отсроченные осложнения у плодов, подвергшихся ЗВУР
Ранние осложнения. Плоды, перенесшие тяжелую ЗВУР, в условиях дефицита кислорода и питательных веществ, могут иметь трудный сердечно-легочный переход, сопряженный с перинатальной асфиксией, аспирацией меконием или персистирую-щей легочной артериальной гипертензией новорожденных (ПЛАГН) [8]. Непосредственные и наиболее частые осложнения новорожденных включают в себя гипотермию, гипогликемию, гипергликемию, гипокальциемию, полицитемию, желтуху, трудности с кормлением, пищевую непереносимость, некротический энтероколит, поздний сепсис, легочное кровотечение [8]. Иммунодефицит, наблюдаемый у детей с задержкой роста, делает их более склонными к постнатальной инфекции. Основным патогенетическим механизмом иммунодефицита является иммунологическая незрелость, ассоциированная с недостатком внутриутробного питания, врожденная инфекция и снижение уровня Т- и В-периферических лимфоцитов [9]. Перинатальная
смертность таких новорожденных гораздо выше по сравнению с аналогичной у плодов без ЗРП. Она обусловлена неблагоприятными эффектами длительно текущей внутриутробной гипоксии, асфиксии при рождении и некоторых анте- и интранатальных осложнений, таких как преждевременная отслойка плаценты [10] и др. Риск неонатальной смертности максимальный в группе маловесных детей, родившихся преждевременно (в сравнении с маловесными детьми, рожденными в срок, или недоношенными нормовесными новорожденными) [8].
Отсроченные осложнения. Существует много факторов, определяющих постнатальный рост ребенка, перенесшего ЗВУР, таких как сам конкретный вид задержки роста (наиболее важный), послеродовое потребления пищи, экономическое положение родителей и окружающая социальная среда. Младенцы с симметричным типом ЗВУР обладают плохой динамикой постнатального роста и остаются маленькими в течение всей жизни, поскольку на момент рождения общее количество клеток у них уже было уже было снижено. По сравнению с симметричной ЗВУР, асимметричный тип ЗВУР имеет лучший прогноз — у них хороший постнатальный рост, так как общее количество клеток не затронуто, и дефект заключается лишь в размере клеток; в такой ситуации рост зависит от оптимальной среды и адекватного постнатального потребления калорий [11].
Новорожденные с задержкой внутриутробного роста имеют высокую вероятность наличия как незначительных, так и серьезных нарушений когнитивных функций и развития нервной системы в целом по сравнению с детьми аналогичного гестаци-онного возраста, но не перенесших ЗВУР [8]. Общие неврологические проблемы, наблюдаемые у этих детей, включают: 1) более низкие оценки по когнитивному тестированию; 2) проблемы в школе или потребность в специальном образовании; 3) грубая двигательная и незначительная неврологическая дисфункция; 4) поведенческие проблемы (синдром дефицита внимания и гиперактивности); 5) плохой рост; 6) плохая работоспособность и слабая выносливость; 7) церебральный паралич; 8) низкая социальная компетентность; 9) плохая успеваемость; 10) низкий интеллект [8].
В 1986 г. профессор университета Саутгемпто-на (Великобритания) D.J. Barker опубликовал серию работ, посвященных связи заболеваний взрослых с особенностями внутриутробного развития. Он обнаружил, что у детей, родившихся в 1920-х и 1930-х годах и имевших низкий вес при рождении, в возрасте 50-70 лет были отмечены необычно высокие показатели ишемической болезни сердца, сахарного диабета, гиперинсулинемии и гиперхо-лестеринемии [12]. Аналогичные результаты были обнаружены другими исследователями, после чего было высказано предположение, что внутриутробное страдание плода является одной из непосредственных причин данной группы заболеваний [21]. Для объяснения этого явления были предложены три разные гипотезы, а именно: 1) гипотеза фе-тального инсулина и сахарный диабет взрослого типа у молодых (MODY-диабет, от англ. — maturity onset diabetes of the young), 2) экономный генотип и 3) экономный фенотип (гипотеза Баркера) [13].
Гипотеза фетального инсулина и гены MODY. Hattersley A.T. и Tooke J.E. предположили возможность существования генов, обуславливаю-
щих одновременно как низкий вес при рождении, так и повышенный риск развития диабета 2 типа. Они считали, что генетически детерминированная резистентность к инсулину приводит к нарушению инсулин-опосредованного роста у плода, а также отвечает за резистентность к инсулину в последующей взрослой жизни, что приводит к предрасположенности к диабету 2 типа. Эта резистентность так же опосредует аномальный ангиогенез во время внутриутробного развития и в раннем детстве, что, в конечном счете, обуславливает повышенный риск развития гипертонии и сосудистых заболеваний. Ученые пришли к выводу, что предрасположенность к диабету 2 типа и сосудистым заболеваниям является общим результатом как генетических, так факторов внешней среды. Подтверждением этой гипотезы являются больные, страдающие диабетом MODY типа 2. У этих людей есть мутации в гене глю-кокиназы, которые приводят к снижению секреции инсулина, задержке роста плода и диабету MODY тип 2 [14].
«Экономный генотип». Эта теория была разработана Джеймсом Нилом в 1962 году. Исследователь заявил, что гены, ответственные за развитие диабета, были сохранены в геноме всех людей в результате естественного отбора, ввиду их ценности для как для внутриутробного развития плода, так и для взрослых. По его мнению, определенный комплекс генов в организме человека обеспечивает уменьшение утилизации энергии при избыточном поступлении в организм питательных веществ, и, наоборот, поддерживает достаточный уровень энергообмена при недостатке питания или голоде. Как следствие, с изменением образа жизни в современном обществе (избыточное питание, гиподинамия) у многих популяций в настоящее время отмечается высокая степень предрасположенности к ожирению, сахарному диабету II типа и сердечно-сосудистым заболеваниям [15].
«<Экономный фенотип», или гипотеза Бар-кера. Это наиболее приемлемая гипотеза, объясняющая внутриутробное происхождения заболеваний у взрослых. При возникновении неблагоприятных внутриутробных условий плод начинает «расставлять» метаболитические приоритеты, жертвуя тканями мышц и печени ради питания и роста мозга плода. Это достигается путем снижения чувствительности «жертвуемых» тканей к фетальному инсулину и инсулиноподобному фактору роста-1; частично это реализуется через вмешательство в регуляцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой оси. Метаболические изменения, внесенные путем эпигенетической модификации, становятся перманентными. Эти изменения спасают плод в критические моменты внутриутробного развития; однако, когда питание в течение послеродового периода становится нормальным, или даже чрезмерным (что противоречит установленным «настройкам» плода), это приводит к избыточному росту и вызывает сахарный диабет 2 типа и другие ассоциированные с ним заболевания [16].
Диагностика ЗВУР. Традиционно считалось, что плод на всех гестационных сроках типично реагирует на прогрессирующую гипоксию; однако, относительно недавние исследования на животных и человеке доказали, что это не так [17]. Два фенотипа ЗВУР (ранняя и поздняя) различаются по времени
дебютирования, эволюции, допплерометрическим параметрам кровотока в сосудах плода и послеродовым исходам [18]. С позиций перинатального исхода, наиболее оптимальным является разделение этих двух форм ЗВУР в 32 недели гестации [19]. Вне сомнения, решение о родоразрешении плодов с ЗВУР должно приниматься на основании комплексной оценки и таких методов, как КТГ и биофизический профиль, однако, реализация превентивного подхода в отношении осложнений данной группы плодов возможна только с помощью ультразвукового исследования, поскольку только оно позволяет выявить ранние изменения плодовой гемодинамики задолго до очевидных признаков акушерской катастрофы.
Ранняя задержка внутриутробного роста плода. В основе патогенеза Р-ЗВУР лежат серьезные и массивные повреждения плаценты или же ее дисфункция, возникающая в первом или втором триместрах беременности, как следствие дефекта инвазии трофобласта в спиральные артерии. Такая дефектная инвазия сопровождается изменением количественной структуры некоторых биологически активных компонентов плазмы крови, часть из которых могут служить биохимическими маркерами данного состояния. В эту группу входят плацентарный фактор роста (Р^) и fms-подобная тирозинкина-за-1 ^НИ) — клиническую ценность представляет увеличение их соотношения sFlt-1/PlGF, предшествующее дебюту преэклампсии; РАРр-а (связанный с беременностью протеин) низкий уровень которого в плазме матери на 11-13 неделе беременности часто связан с неблагоприятными исходами беременности, в том числе, с ЗВУР (однако как самостоятельный маркер для скрининга он не применяется).
Следовательно, с позиций этиологии, Р-ЗВУР можно считать сосудистой аномалией третичных котиледонов. Данное состояние наиболее часто ассоциировано с беременностью, осложненной пре-эклампсией (П-ЗвУр на прямую с ней не связана), или же протекающей на фоне исходных аутоиммунных расстройств и иных заболеваний, основой патогенеза которых является эндотелиальная дисфункция, в частности — эндотелия плацентарных сосудов [20]. УЗ-маркером, который в первую очередь «страдает» и обращает на себя внимание при исследовании, является уменьшенная окружность живота; тогда как длина бедренной кости и бипа-риетальный размер менее подвержены изменению [21]. В этом типе ЗВУР эволюция изменений достаточно растянута по времени, что предрасполагает к развитию классической эмбриональной асимметричной гипотрофии, которая, в свою очередь, может быть диагностирована с помощью ультразвукового исследования плода. Эта длительная эволюция возможна благодаря сочетанию невысоких потребностей головного мозга плода на ранних сроках ге-стации с высокой пластичностью компенсаторных механизмов сердечно-сосудистой системы плода, позволяющих долгое время существовать плоду в неблагоприятных условиях.
Допплерометрическое исследование кровотока маточных артерий в первом и втором триместрах может подтвердить наличие сосудистой патологии и, в некоторых случаях, предсказать его эволюцию. Чувствительность данного исследования в первом триместре после любого обнаружения ЗВУР составляет 15,4% (95% ДИ: 12,4-18,9) с высокой специфичность 93,3% (95% ДИ: 90,9-95,1) [22]. В двух
когортных исследованиях была продемонстрирована 80% связь высокого пульсационного индекса (ПИ) в маточных артериях и мертворождаемости. Однако этот параметр имеет высокую прогностическую ценность только при доказанной задержке роста плода и не может использоваться в общей популяции [23].
Второй бассейн, изменения кровотока которого имеют диагностическую ценность в прогнозировании неблагоприятных перинатальных исходов — артерия пуповины. Аномальное развитие фето-плацентарного кровообращения, индуцированное изменениями в спиральных артериях, приводит к уменьшению площади плаценты. В результате на 30% повышается интенсивность газообмена между матерью и плодом, что отражается в увеличении ПИ в артерии пуповины.
Оценка пульсационного индекса в АП имеет высокую (60%) прогностическую ценность, поскольку его изменения напрямую коррелируют с наступлением острой внутриутробной гипоксии в течение семи дней.
Несмотря на это, однократное повышение ПИ АП не должно служить основанием для незамедлительного родоразрешения. В марте 2019 года были опубликованы результаты ретроспективного когортно-го исследования, в котором была проанализирована связь перинатальной заболеваемости и мертворож-дения плодов с задержкой роста и периодическим повышением ПИ в Ап. Оказалось, что периодически повышенный пульсационный в артерии пуповины у плодов с ЗРП является нередким событием и не связан с повышенным риском неонатальной заболеваемости, мертворождением и экстренным кесаревым сечением. Данное наблюдение позволило сделать вывод о том, что наблюдение за беременными с задержкой внутриутробного роста плода и периодическим повышением ПИ в АП может быть аналогично ведению беременности с ЗВР и нормальными показателями пульсационного индекса в артерии пуповины [24].
Допплерометрические показатели при Р-ЗВУР меняются классически - ухудшение параметров происходит последовательно и прогрессивно: первым изменяется пульсационный индекс пупочной артерии, и только вторично меняются церебральные показатели. Между первыми ультразвуковыми находками, говорящими о манифестации ранней формы задержки роста плода, и терминальным повреждением головного мозга плода (выявляемого по кардиотокографическим признакам акушерской катастрофы) существует отрезок времени, на протяжении которого можно наблюдать следующие изменения плодовой гемодинамики: периферическую вазоконстрикцию с изменениями кровотока в пупочных артериях (пульсационный индекс в артерии пуповины, изменения будут носить постоянный характер), церебральную вазодилатацию с уменьшением пульсации средней мозговой артерии (ПИ СМА), исчезновение конечного диастолического компонента кровотока или же появление реверсивного потока в пупочной артерии, исчезновение «а» волны в венозной протоке, диастолическую и систолическую сердечную недостаточность и перегрузка предсердной венозной системы (отрицательная «а» волна в венозном протоке) [25].
Учитывая высокие риски патологических состояний плода с задержкой роста, возрастающие при преждевременных родах, подход к выбору срока родоразрешения должен быть крайне взвешенным.
В 2017 году были опубликованы результаты проспективного многоцентрового рандомизированного исследования TRUFFLE, которые дают возможность практическому врачу, на основании данных инструментальных методов обследования, решить вопрос о необходимости завершения беременности.
Так, при сроке беременности 32 и более недели, показанием к родоразрешению служит реверсивный кровоток в диастолу в артерии пуповины. На сроке 34 недели гестации и более, достаточным для завершения беременности будет нулевой диастоличе-ский кровоток в АП. Это же исследование показало высокую диагностическую ценность данных карди-отокографии (КТГ). Поставить вопрос о родоразре-шении на сроках менее 32 недель беременности необходимо и в том случае, когда имеются нарушения кровотка в венозном протоке, или же по данным КТГ фиксируются патологические показатели кратковременной вариабельности (STV) [26].
Поздняя ЗВУР. Фетальная гипоксемия/гипоксия и вторичная плацентарная недостаточность являются основными патогенетичными звеньями поздней ЗВУР. В большинстве случаев объем повреждений плаценты не достигает критических значений, увеличивающих удельное сопротивление плаценты, что объясняет отсутствие изменений в кровотоке пупочных артерий. С позиций распространенности в популяции, П-ЗВУР гораздо более распространена, чем Р-ЗВУР [27].
Ранняя диагностика поздней формы задержки роста плода сильно затруднена из-за высокой вариабельности росто-весовых параметров плода на диаграммах роста в третьем триместре. Скрытно текущую П-ЗВУР можно заподозрить лишь в том случае, если строилась индивидуальная кривая роста (она замедляется или же становится плоской). Ввиду высокой чувствительности фетального мозга к снижению парциального давления кислорода в крови, первым и закономерным гемодинамическим изменением, являющимся индикатором гипоксии, служит расширение сосудов головного мозга плода. Несмотря на то, что сам процесс вазодилятации является методом нейрозащиты, он не может в полной мере компенсировать повреждающие эффекты гипоксии. В такой ситуации для развития сердечной недостаточности недостаточно времени, однако серьезные церебральные повреждения наступают намного раньше и, тем самым, обуславливают крайне неблагоприятные акушерские исходы у данных плодов. При П-ЗВУР, классической последовательности изменений при допплерометрии нет. Несмотря на то, что плоды с П-ЗВУР не подвержены влиянию недоношенности (по сравнению с досрочно родораз-решенными плодами с Р-ЗВУР), они более уязвимы из-за исходных высоких требований к кислороду их мозга. Это объясняет низкую устойчивость их головного мозга к гипоксии. Этим же объясняется тот факт, что вовремя не распознанная поздняя ЗВУР в третьем триместре беременности является основной причиной необъяснимых мертворождений при беременности с исходно низким перинатальным риском [28]. ЗВУР был идентифицирован в 43% необъяснимых мертворождений; следовательно, П-ЗВУР представляет собой самый значимый фактор риска необъяснимой антенатальной гибели плодов. Более того, ряд идиопатических случаев церебрального неонатального паралича (где острое внутрисо-судистое гипоксическое страдание плодов не было установлено), с большой долей вероятности, вызван
скрытно текущей и не распознанной П-ЗВУР [29,30]. Исследование «PORTO» (2013 г) провело оценку последовательности изменений в нескольких плодовых сосудах на основе 1116 случаев П-ЗВУР [31]. Так же была произведена оценка различных комбинаций изменений в соответствии с перинатальными исходами. Основной вывод заключался в том, что возможны самые разнообразные сценарии изменения последовательности гемодинамики у плодов с П-ЗВУР, и что классическая последовательность ухудшений (в который изменения допплерометри-ческих показателей пупочной артерии являются первыми индикатороми неблагополучия) обнаруживалась только в 46% случаев; следовательно, изолированная допплерометрия Па не может использоваться только для наблюдения и решения о пролонгирования /завершения беременности, осложненной поздней ЗВУР [32].
Относительно недавно стали появляться работы, направленные на поиск надежных допплерометри-ческих маркеров вазодилятации головного мозга, которые могли бы стать своеобразным «ориентиром» для выявления поздней ЗВУР. Параметры, которые наиболее часто оценивались: ПИ СМА и ЦПО. Пульсационный индекс в СМА < 5% считается маркером вазодилятации головного мозга, даже в случае нормального показателя ПИ в артерии пуповины. Изменения ПИ СМА более важны, чем его однократное значение — даже если индексы остаются в пределах допустимых значений, прогрессивное их изменение в сторону патологических цифр может и должно трактоваться как гипоксия плода [33].
Изменение ЦПО может наступить до того, как ПИ СМА выйдет за пределы нормальных значений, поскольку является более ранним и разумным инструментом для диагностики церебральной вазо-дилятации. Значение ЦПО <1 mg/dl используется для диагностики церебральной вазодилатации [34]. ЦПО можно более точно оценить путем вычисления MoM (кратное медиане) для конкретного гестаци-онного срока. Значение цПо, превосходящее 0,675 должно связано со значительной вазодилатацией мозга [35].
Допплерометрическая оценка кровотока в СМА имеет решающее значение для плодов с П-ЗВУР со сроком гестации 35 недель и более; что подтверждается значительной корреляцией с заболеваемостью и смертностью плодов [36].
Таким образом, как кровоток в СМА, так и ЦПО, должны быть оценены всегда. Если в третьем триместре, акушер-гинеколог при выборе срока и метода родоразрешения в своих расчетах опирается только на допплерометрические показатели фетоплацен-тарного кровотока, с большей долей вероятности, эти плоды будут в буквальном смысле «упущены», а потенциальные послеродовые осложнения будут непредсказуемыми [37].
Относительно показаний к родоразрешению при доношенном сроке беременности, также у экспертов в настоящее время нет единого мнения. Данные исследования, поведенного в США, с участием более 50 тысяч женщин, у которых был диагностирован конституционально малый плод, продемонстрировали совокупное увеличения риска мертворождения после 37 недель беременности. Оказалось, что риск с каждой неделей возрастает, увеличиваясь к 40 неделям гестации более чем в 7 раз. При этом риск респираторного дистресс-синдрома у новорожденных в 37 и 40 недель беременности, был относительно низким [38].
Согласно современным мировым рекомендациям, при доношенном сроке беременности и нормальных показателях допплерометрии вопрос о родоразре-шении должен быть поставлен не позднее 40 недель беременности [6].
Профилактика ЗВУР. На данном этапе развития акушерства, все методы, направленные на предотвращение ЗВУР, относятся к ранней ЗРП, обусловленной преэклампсией. Самыми известными из этой группы являются профилактика преэклампсии низкими дозами аспирина и попытки профилактики низкомолекулярными гепаринами (НМГ).
Масштабным исследованием, направленным на оценку влияния аспирина на вероятность развития преэклампсии, является «ASPRE». Авторы провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 13 европейских центрах, в которых было выявлено 1776 женщин с одноплодной беременностью и доказанным высоким риском развития преэклампсии; группа была рандомизирована, и беременные начали получать аспирин в дозировке 150 мг в день / плацебо с 11 по 36 неделю беременности. В исследовании ASPRE для расчета риска использовался алгоритм, который комбинировал известные факторы риска — среднее АД, ПИ маточных артерий с уровнем плацентарного фактора роста (PlGF) в сыворотке крови, взятым с 11 по 13 неделю гестации. Использование этого алгоритма более чем вдвое увеличивает чувствительность. Результаты были следующими: преэклампсия наступила в 1,6% в группе женщин, принимавших аспирин, против 4,3% в группе плацебо, что говорит о 60% снижении развития преэклампсии [39].
НМГ в рамках профилактики преэклампсии являются примером попытки подбора терапии «второй линии» для предотвращения преэкламссии у женщин с высоким риском развития преэклампсии; теоритически, такой метод обладает потенциалом усиления защитных терапевтических эффектов низ-кодозированного аспирина (ASA). Обоснованием для назначения НМГ и последующих исследований оценки ее эффективности (в контексте профилактики преэклампсии) послужило широкое биологическое воздействие препаратов НМГ, которое может улучшить и нормализовать как функцию плаценты, так и параметры материнской гемодинамики. Результаты опубликованных рандомизированных клинических исследований, в которых изучалась эффективность НМГ в качестве профилактики преэ-клампсии, были противоречивыми. Системные обзоры, основанные на относительно небольших ранее проведенных исследованиях, показали, что гепарин значительно снижает рецидивы преэклампсии, перинатальной смертности, преждевременных родов и частоту плодов SGA. В то же время, результаты хорошо спроектированных исследований «HEPEPE» и «EPPI» таковы — НМГ с ASA значительно не уменьшает частоту опосредованных плацентой осложнений (включая преэклампсию и ЗВУР), по сравнению с аспирином, применяемым солидно. Относительно недавний метаанализ данных по 963 отдельным пациентам из восьми рандомизированных исследований (которые предшествовали «HEPEPE» и «EpPI») также доказал, что назначение НМГ не снижает риск рецидивирующих осложнений беременности, опосредованных плацентой [40].
Непоследовательные выводы этих клинических испытаний ставят под сомнение терапевтический потенциал НМГ для профилактики преэклампсии,
как и ставят под сомнение любое будущее НМГ в качестве профилактического варианта лечения преэклампсии и ассоциированных с ней осложнений (в том числе, ЗВУР). Справедливости ради стоит сказать, что точка в этом вопросе еще не поставлена [40].
Таким образом, можно выделить два ключевых этапа диагностики и тактики ведения беременности с ЗРП. Первое — на основании клинико-анамнести-ческих данных выделение беременных группы риска по развитию задержки внутриутробного роста плода. Второе — у женщин высокой группы риска, обязательным является оценка динамики роста плода и показателей допплерометрии в артерии пуповины, средней мозговой артерии и церебро-плацен-тарного отношения.
Железова М.Е.
http://orcid.org/ 0000-0002-2006-6063.
Зефирова Т.П.
http://orcid.org/ORCID ID 0000-0001-6785-0110.
Канюков С.С.
http://orcid.org/ORCID ID 0000-0002-0879-8569.
ЛИТЕРАТУРА
1. Deepak Sharma, Sweta Shastri, Nazanin Farahbakhsh, Pradeep Sharma. Intrauterine growth restriction — part 1 // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. — 2016. — №29. — P. 3977-3987.
2. Prerna Diksha, Permezel M., Pricard N. Why we miss fetal growth restriction: Identification of risk factors for severely growth-restricted fetuses remaining undelivered by 40 weeks gestation // ANZJOG. — 2018. — Vol 58, №6. — P. 674-680.
3. Летифов Г.М., Прометной Д.В., Давыдова Н.А., Рамаза-нова Н.В. Задержка внутриутробного развития плода (факторы риска, ближайшие и отдаленные последствия). Обзор литературы // Практика в помощь врачу-педиатру. — С. 18-22.
4. Дегтярева Е.А., Захарова О.А., Катемирова М.Г. Прогнозирование, профилактика и ранняя диагностика задержки роста плода. Обзор методов с акцентом на мировые рекомендации // Status Praesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. — 2019. — №1. — С. 45-51.
5. Kharrazi M., De Lorenze G.N., Kaufman F.L., et al. Environmental tobacco smoke and pregnancy outcome // Epidemiology Camb. — 2004. — №15. — P. 660-70.
6. McCowan L.M., Figueras F., Anderson N.H. Evidence-based national guidelines for the management of suspected fetal growth restriction: Comparison, consensus, and controversy // American Journal of Obstetrics & Gynecology. — 2018. — Vol. 218, №2. — P. 866-868
7. Singh M. Disorders of weight and gestation. Care of the newborn // New Delhi: Sagar Publications. — 1999. — P. 224-245.
8. Deepak Sharma, Sweta Shastri, Nazanin Farahbakhsh, Pradeep Sharma. Intrauterine growth restriction — part 2 // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. — 2016. — №29. — P. 3977-3987.
9. Regev R.H., Reichman B. Prematurity and intrauterine growth retardation-double jeopardy? // Clinics in Perinatology. — 2004. — №31. — P. 453-473.
10. Clausson B., Gardosi J., Francis A., Cnattingius S. Perinatal outcome in SGA births defined by customised versus population-based birthweight standards // BJOG: International Journal of Obstetrics & Gynecology. — 2001. — №108. — P. 830-834.
11. Hediger M.L., Overpeck M.D., McGlynn A. et al. Growth and fatness at three to six years of age of children born small- or large-for-gestational age // Pediatrics. — 1999. — №104. — P. 33.
12. Barker D.J., Bull A.R., Osmond C., Simmonds S.J. Fetal and placental size and risk of hypertension in adult life // BMJ. — 1990. — №301. — P. 259-262.
13. Matharu K., Ozanne S.E. The fetal origins of disease and associations with low birthweight // NeoReviews. — 2004. — №5. — P. 522-526.
14. Hattersley A.T., Tooke J.E. The fetal insulin hypothesis: an alternative explanation of the association of low birthweight with diabetes and vascular disease // Lancet Lond Engl. — 1999. — №353. — P. 1789-1792.
15. Neel J.V. Diabetes mellitus: a «thrifty» genotype rendered detrimental by «progress»? // Bull World Health Organ. — 1999. — №77. — P. 694-703.
16. Barker D.J. The origins of the developmental origins theory // Journal of International Medicine. — 2007. — №261. — P. 412-417.
17. Muresan D., Rotar I.C., Stamatian F., et al. Optimizing the definition of intrauterine growth restriction: the multicenter
prospective PORTO Study // American Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2013. - №208. - P. 291-296.
18. Benavides-Serralde A., Scheier M., Cruz-Martinez R., et al. Changes in central and peripheral circulation in intrauterine growth-restricted fetuses at different stages of umbilical artery flow deterioration: new fetal cardiac and brain parameters // Gynecologic and Obstetric Investigation. - 2011. - №71. - P. 274-280.
19. DeVore G.R. The importance of the cerebroplacental ratio in the evaluation of fetal well-being in SGA and AGA fetuses // American Journal of Obstetrics & Gynecology. — 2015. — P. 5-15.
20. Morales-Rosello J., Khalil A., Morlando M., et al. Poor neo- natal acid-base status in term fetuses with low cerebroplacental ratio // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. — 2015. — №45. — P. 156161.
21. Hershkovitz R., Kingdom J.C., Geary M., Rodeck C.H. Fetal cerebral blood flow redistribution in late gestation: identification of compromise in small fetuses with normal umbilical artery Doppler // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. — 2000. — №15. — P. 209-212.
22. Baschat A.A. Neurodevelopment after fetal growth restriction // Fetal Diagnosis and Therapy. — 2014. — №36. — P. 136-142.
23. Savchev S., Figueras F., Sanz-Cortes M., et al. Evaluation of an optimal gestational age cut-off for the definition of early- and late-onset fetal growth restriction // Fetal Diagnosis and Therapy. — 2014. — №36. — P. 99-105.
24. Mifsud W., Sebire N.J. Placental pathology in early-onset and late-onset fetal growth restriction // Fetal Diagnosis and Therapy. — 2014. — №36. — P. 117-128.
25. Proctor L.K., Rushworth V., Shah P.S., et al. Incorporation of femur length leads to underestimation of fetal weight in asymmetric preterm growth restriction // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. — 2010. — №35. — P. 442-448.
26. Ganzevoort W., Mensing Van Charante N., Thilaganathan B., et al., for the TRUFFLE Group. How to monitor pregnancies complicated by fetal growth restriction and delivery before 32 weeks: post-hoc analysis of TRUFFLE study // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. — 2017. — №49. — P. 769-777.
27. Drouin O., Boutin A., Paquette K. et al. First-Trimester Uterine Artery Doppler for the Prediction of SGA at Birth: The Great Obstetrical Syndromes Study // Obstet. Gynaecol. — 2018. — №40. — P. 1592-1599.
28. Adam K. Lewkowitz, Methodius G. Tuuli, Alison G. Cahill. Perinatal outcomes after intrauterine growth restriction and intermittently elevated umbilical artery Doppler // American Journal of Obstetrics & Gynecology MFM. — March 2019.
29. Ferrazzi E., Bozzo M., Rigano S. et al. Temporal sequence of abnormal Doppler changes in the peripheral and central circulatory systems of the severely growth-restricted fetus // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. — 2002. — №19. — P. 140-146.
30. Velauthar L., Plana M.N., Kalidindi M., et al. First-trimester uterine artery Doppler and adverse pregnancy outcome: a meta-analysis involving 55,974 women // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. — 2014. — №43. — P. 500-507.
31. Unterscheider J., Daly S., Geary M.P., et al. Optimizing the definition of intrauterine growth restriction: the multicenter prospective PORTO Study // American Journal of Obstetrics & Gynecology. — 2013. — №208. — P. 1-6.
32. Benavides-Serralde A., Scheier M., Cruz-Martinez R., et al. Changes in central and peripheral circulation in intrauterine growth-restricted fetuses at different stages of umbilical artery flow deterioration: new fetal cardiac and brain parameters // Gynecologic and Obstetric Investigation. — 2011. — №71. — P. 274-280.
33. DeVore G.R. The importance of the cerebroplacental ratio in the evaluation of fetal well-being in SGA and AGA fetuses // American Journal of Obstetrics & Gynecology. — 2015. — №213. — P. 5-15.
34. Morales-Rosello J., Khalil A., Morlando M., et al. Poor neonatal acid-base status in term fetuses with low cerebroplacental ratio // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. — 2015. — №45. — P. 56-161
35. Hershkovitz R., Kingdom J.C., Geary M., Rodeck C.H. Fetal cerebral blood flow redistribution in late gestation: identification of compromise in small fetuses with normal umbilical artery Doppler // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. — 2000. — №15. — P. 209-212.
36. Muresan D., Rotar I.C., Stamatian F. The usefulness of fetal Doppler evaluation in early versus late onset intrauterine growth restriction. Review of the literature // Med Ultrason. — 2016. — №18. — P. 103-109.
37. Amanda S. Trudell, Alisson G. Cahill, Methodius G. Tuuli. Risk of stillberth after 37 weeks in pregnancies complicated by small-for-gestational-age fetuses // American Journal of Obstetrics & Gynecology. — 2013. — №208. — P. 3763
38. Basky Thilaganathan. The ASPRE pre-eclampsia trial: implications for basic research and clinical practice // Cardiovascular Research. — 2018. — №114. — P. 60-61.
39. McLaughlin K., Scholten R.R., Parker J.D., et al. Low molecular weight heparin for the prevention of severe preeclampsia: where next? // British Journal of Clinical Pharmacology. — 2018. — №84. — P. 673-678.
