Научная статья на тему 'Ювенильный ревматоидный артрит: патогенетический подход к лечению и реабилитации'

Ювенильный ревматоидный артрит: патогенетический подход к лечению и реабилитации Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
91
14
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Е. М. Соболева

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Ювенильный ревматоидный артрит: патогенетический подход к лечению и реабилитации»

УДК:616.72-002.77-08:616-092:616-036.82/86-053.2

Е.М. Соболева

ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

К ЛЕЧЕНИЮ И РЕАБИЛИТАЦИИ

ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», г. Симферополь

Ранняя диагностика и лечение ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) - одна из наиболее актуальных задач педиатрической ревматологии, от своевременности и адекватности решения которой зависит прогноз заболевания и, фактически, дальнейшая судьба ребенка. Учитывая, что этиологический фактор заболевания не выяснен, его этио-тропная терапия невозможна. Из этого следует закономерный вывод, что контроль над течением этого тяжелого инвалидизирующего процесса можно получить только благодаря патогенетической терапии, целенаправленно влияющей на механизмы его развития, в частности подавляющей аномальные реакции иммунной системы [4]. Вот почему одно из центральных мест в проблеме ЮРА по-прежнему занимают вопросы комплексной терапии, включающей правильное соотношение медикаментозного лечения, направленного на снижение активности патологического процесса, и реабилитационного, улучшающего функциональный статус ребенка и способствующего снижению процента инвалидности.

Патогенетические аспекты формирования и про-грессирования ЮРА.

Патогенез ЮРА до сих пор остается одной из наиболее сложных и малоизученных проблем. Накопленные научные знания свидетельствуют о том, что основе развития болезни лежат неконтролируемые реакции иммунной системы, приводящие к развитию хронического воспаления, подчас необратимым изменениям в суставах, экстраартику-лярным проявлениям и инвалидизации больных [2].

Доказано, что помимо избыточной активности Т-хелперов, ведущей к повышенной функции В-лимфоцитов, у детей с ЮРА отмечено преобладание ТЫ над ТЬ2. Активность ТЫ- и ТЬ2-лимфоцитов находится под цитокиновым контролем. В последние годы благодаря развитию методов количественного определения уровней продукции цитокинов был достигнут значительный прогресс в понимании роли некоторых цитокинов в норме и при патологии [22].

Существует несколько основных цитокинов, вовлеченных в воспалительный процесс, среди них фактор некроза опухоли (ФНО) а, интерлейкин-1 (ИЛ-1) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). Было установлено, что центральная роль в воспалительном процессе принадлежит ИЛ-6 [76].

ФНО-а является одним из ключевых провоспа-лительных цитокинов, участвующих в запуске сложного каскада иммунологических реакций, обусловливающих самые различные негативные эффекты воспаления, как непосредственные, так и отдаленные.

ИЛ-1 является пусковым сигналом для развития основных иммунных реакций при ЮРА: способствует «подготовке» поверхностных рецепторов на Т-лимфоцитах к связыванию с антигенами, увеличивая их количество, индуцирует синтез ИЛ-2 Т-лимфоцитами с преимущественно хелперной активностью, служит также в качестве триггерного фактора для продукции других медиаторов (ИЛ-6, ФНО-а и др.).

ИЛ-6 является многофункциональным цитоки-ном, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулина, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и гемопоэза. ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов. Выделяясь несколько позже, чем ИЛ-1 и ФНО-а, ИЛ-6 подавляет их образование и поэтому относится к цитокинам, завершающим развитие воспалительной реакции [26].

В настоящее время уделяется огромное внимание запрограммированной клеточной гибели [3], которая считается одним из ведущих механизмов развития аутоиммунных заболеваний, в том числе ЮРА [29]. Нарушения в процессах апоптоза являются одной из причин гиперреактивности синовиальных клеток, ведущей к усилению воспалительного процесса, гиперплазии суставов и про-грессированию заболевания в целом. Апоптоз при РА проявляет себя в 2-х формах - в снижении количества циркулирующих в крови зрелых иммунных клеток и деградации структурных элементов поврежденного сустава [6, 24].

Иммунные нарушения при ЮРА находятся в тесном взаимодействии с основными регулирующими системами организма - эндокринной и нервной [7]. Поэтому мы считаем наиболее верным рассмотрения патогенеза ЮРА с позиций нейро-иммуно-эндкринологии. Именно таким является системный подход, который ориентирует на исследование объекта как целого, с учётом межсистемных отношений.

Важным является и то, что в детском возрасте имеет место принципиальное отличие центральных регуляторных механизмов иммунной и гормональной активности. Это - активно функционирующий эпифиз, активно функционирующий тимус и становление функциональной активности половых желез.

Тимус является органом, в котором наиболее ярко проявляются тесные клеточные взаимодействия между тремя регуляторными системами - нервной, иммунной и эндокринной, обеспечивающие необ-

ходимый молекулярный коммуникационный диалог, направленный на обеспечение физиологических процессов, как в самой железе, так и в живом организме в целом.

За последние годы значительно возрос интерес исследователей к вопросу функционального состояния желез внутренней секреции у ревматических больных и установлению координационных связей между эндокринной и иммунной системами. Особенно важна связь между гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системой и тимусом, которую осуществляют цитокины, высвобождаемые при воспалительной реакции, в частности ИЛ-1 и ИЛ-6. К тому же не освещены вопросы взаимодействия тимуса и эпифиза, которые, на наш взгляд, являются основными в выяснении иммунных и гормональных взаимодействий при ЮРА.

Воздействие патогенных агентов вызывает изменения состояния иммунной системы, которая при помощи провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6) провоцирует сложный комплекс эндокринных сдвигов [5]. Поэтому нарушение функции одной какой-нибудь эндокринной железы неизбежно приводит к цепной реакции гормональных сдвигов. Определённое значение в патогенезе ревматоидного воспаления отводится половым гормонам, так как отмечается преобладание частоты заболевания ЮРА у девочек по сравнению с мальчиками [13]. Такой половой диморфизм вызывает определенный интерес, тем более что в литературе недостаточно освещены вопросы о значении половых гормонов в иммунопатогенезе ревматоидного воспаления, в том числе и в детской практике.

Иммунопатологические механизмы, лежащие в основе воспаления при ювенильном артрите, находятся в тесном взаимодействии с рост - регулирующей системой организма ребенка. Имеются данные о непосредственном влиянии интерлейки-на-6 (ИЛ-6), являющегося одним из ведущих про-воспалительных цитокинов при ювенильном артрите, на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Имеются неопровержимые доказательства тому, что в числе главных причин в патогенезе задержки роста находится терапия глюкокортикоидами (ГК) [1, 18]

Функциональное состояние иммунной системы зависит от структуры ее суточной временной организации, являющейся составной частью общей циркадной программы организма. Поэтому биоритмы иммунной системы должны быть синхронизированы с множеством других циклических процессов для того, чтобы в каждый данный момент времени состояние системы не входило в противоречие с уровнем функционирования всего организма. У больных ЮРА наблюдается четко выраженная суточная периодичность клинических проявлений. Так боль и припухлость в суставах более выражены в ранние утренние часы, а симптом «утренней скованности» является важным диагностическим критерием заболевания. Эти факты дают основание предполагать, что в формировании симптомов заболевания играет изменение активности эпифиза и ритма секреции мелатонина.

Так же заслуживает внимания тот факт, что все длительно протекающие хронические заболевания,

сопровождаются развитием внутреннего десин-хроноза, что приводит к рассогласованию физиологических ритмов функционирования иммунной, эндокринной и нервной систем, тем самым, поддерживая патологический процесс.

Таким образом, детальное понимание механизмов, лежащих в основе ЮРА, будет способствовать разработке новых подходов к терапии данного заболевания. Поэтому, наиболее патогентически обоснованным будут являться лечение и реабилитация, направленные не только на коррекцию иммунных и гормональных нарушений, но и на нивелирование проявлений внутреннего десинхроно-за, путем восстановления нормальных физиологических ритмов функционирования организма.

Современная стратегия терапии и реабилитации больных ЮРА.

Стратегическим направлением фармакотерапии ЮРА при отсутствии этиотропного лечения является выбор лечебного комплекса, позволяющего обеспечить контроль над активностью патологического процесса и предотвратить его прогрессиро-вание. Главным ориентиром для выбора адекватной схемы лечения является не столько нозологическая форма, сколько прогноз течения и оценка вероятности инвалидизирующего исхода заболевания. Если характер течения ЮРА прогностически неблагоприятен и высок риск серьезного исхода, то терапия должна быть обязательно опережающей, возможно, и агрессивной, но при обязательном условии, что риск, связанный с лечением, существенно ниже, чем риск прогрессирования болезни [21].

Терапевтическая доктрина, направленная на борьбу с этими серьезным заболеванием, базируется на широком арсенале противоревматических средств, включающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), глюкокортикосте-роиды (ГКС) и большой спектр базисных препаратов. Программа лечения пациентов с системным вариантом ЮРА предусматривает обязательное назначение одновременно с ГКС базисных средств, оказывающих болезнь-модифицирующее влияние. Препаратом выбора является метотрексат (МТХ), используемый в различных дозах и способах введения. Накопленные в последние годы сведения о тонких молекулярных механизмах ревматического воспаления, об особенностях цитокино-вой регуляции системы иммунитета, ее роли в патогенезе воспаления способствовали совершенствованию методов лечения ЮРА.

Революционные достижения в фармакотерапии ревматических заболеваний за последнее десятилетие связаны с широким внедрением в клиническую практику биологических агентов [19].

В 2011 г. Американской коллегией ревматологии (American College of Rheumatology, ACR) были выпущены рекомендации по лечению ювенильно-го ревматоидного (идиопатического) артрита. Авторами были рассмотрены 4 схемы терапии [25].

Первая схема относится к больным с поражением до 4 суставов. При отсутствии высокой активности рекомендуется начинать с монотерапии НПВС, в случае неэффективности и прогрессиро-вания рекомендовано переходить к внутрисуставному введению ГКС, в дальнейшем предусматри-

валось назначение МТХ. В случае высокой активности или быстрого прогрессирования рекомендовано начинать с внутрисуставных введений ГКС или назначения в/м МТХ. При неэффективности этих схем или прогрессирования заболевания назначаются блокаторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а).

Вторая схема предназначена для больных с поражением 5 суставов и более, таким пациентам рекомендовано назначение МТХ (или лефлуноми-да), а также возможно назначение НПВС и ГКС (локально). Через 3-6 месяцев при отсутствии положительной динамики или сохранении активности рекомендуется назначать ингибиторы ФНО-а. В случае, если в течение 4 месяцев положительная динамика не получена, авторы предлагают назначение другого препарата анти-ФНО-а или абата-цепта.

Для лечения детей с системным вариантом ЮИА используются две вышеописанные схемы. Третья схема предусматривает терапию пациентов с активными системными проявлениями, таким детям рекомендовано назначение системных ГКС, в случае невысокой активности можно начинать с курса НПВС. В дальнейшем рекомендован переход на ингибитор интерлейкина-1 (ИЛ-1) (анакинру). В тяжелых случаях заболевания ингибитор ИЛ-1 предлагается как препарат выбора для начального лечения. В четвертой схеме описывается терапия пациентов с системным ЮИА, в настоящий момент имеющих активный артрит. Таким больным рекомендовано начинать терапию с МТХ в сочетании с НПВС и ГК (локально), затем через 3 месяца решать вопрос о назначении блокаторов ФНО-а или ингибитора ИЛ-1.

В 2012 г. в журнале «Клиническая иммунология» были опубликованы немецкие рекомендации по лечению ЮИА [27]. При олигоартрикулярном варианте рекомендовано начинать терапию с НПВС, затем применяются внутрисуставные введения ГКС, при неэффективности такой терапии назначается МТХ. Пациентам с полиартикулярной формой ЮИА в дебюте, кроме НПВС, рекомендовано назначать ГК как локально, так и системно. На втором этапе назначается МТХ. При сохранении активности добавляется терапия анти-ФНО-а, а при невысокой активности и недостаточном эффекте МТХ рекомендуется заменить его на препараты анти-ФНО-а. У больных с системным вариантом ЮИА, кроме НПВС, в дебюте назначаются ГКС в виде пульс-терапии, на следующем этапе назначается МТХ, который в дальнейшем рекомендовано комбинировать с биологической терапией.

Препаратом, селективно блокирующим ИЛ-6, является тоцилизумаб (Актемра). Тоцилизумаб (Актемра) - первое рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Европейское медицинское агентство разрешило использование препарата Актемра (тоцилизумаб) для лечения активного системного юве-нильного идиопатического артрита (сЮИА) у детей в возрасте двух лет и старше, у которых отмечался неудовлетворительный ответ на предшествующую терапию НПВС и системными ГКС. Пре-

парат можно назначать пациентам с сЮИА в виде монотерапии или в комбинации с МТХ. На сегодняшний день тоцилизумаб - первый и единственный препарат, зарегистрированный для лечения системного ЮИА у детей [23, 28].

Немедикаментозная терапия является патогенетическим и саногенетическим методом лечения больных ЮРА. Реабилитационная терапия показана при всех вариантах ювенильного артрита и на всех стадиях заболевания [10, 14].

Специфика реабилитации таких пациентов обусловлена тем, что они продолжают расти и развиваться на фоне тяжелых прогрессирующих поражений многих органов. Раннее реабилитационное лечение снижает процент инвалидности по состоянию опорно-двигательной системы.

Считается общепризнанным, что использование естественных физических факторов запускает эво-люционно сформированные специфические механизмы реагирования, закрепленные на уровне генотипа. Они обладают противовоспалительным, болеутоляющим, гипосинсебилизирующим действием, улучшают кровообращение, стимулируют компенсаторные, адаптационные, защитные механизмы.

Реабилитационные мероприятия наиболее эффективны, если они начаты на ранней стадии заболевания (при анатомической сохранности сустава) и проводятся на всех этапах лечения [11 ].

Реабилитацией таких пациентов давно и успешно занимаются на крымских курортах. Стандартный комплекс реабилитации больных ЮРА на Евпаторийском курорте включает санаторный режим, диетическое питание, лечебную физическую культуру (ЛФК) и массаж, климато-, бальнео-, пелоидотерапию, раполечение; по показаниям - аппаратную физиотерапию и медикаментозное лечение. На основании многочисленных исследований этот стандартный комплекс был дополнен, включением в него бальнеоароматерапии (при наличии вегетативной дисфункции) [11 ], метода БРВС - с целью нивелирования иммунных и гормональных нарушений [15], синусоидальных модулированных токов [12], электросон-терапии - для коррекции измененных биоритмов [20]. Данные методики показали свою эффективность и безопасность.

Современные тенденции развития физиотерапии направлены на изучение новых методик лечебного физического воздействия, поиск новых эффективных лечебных физических факторов, поэтому адекватное дозирование физиотерапевтических воздействий является актуальной проблемой, что особенно явно прослеживается в педиатрической практике, поскольку именно у детей не разработаны жесткие принципы дозирования применяемых параметров лечебного воздействия [9].

В курортологии вопросы временной организации лечения приобретают особое значение, поскольку санаторные условия способствуют восстановлению согласования внешних датчиков времени, а методы санаторно-курортного лечения наиболее физиологичны. Доказано, что назначение курортных факторов (бальнеопроцедур, климатических процедур и др.) с учетом циркадных ритмов достоверно повышало эффективность санаторно-курортного лечения, способствовало лучшей кор-

рекции нарушенных физиологических процессов [17]. Следовательно, действие природных факторов также во многом зависит от времени их назначения, поскольку время — одна из важнейших категорий материи, существенно влияющая на функциональное состояние организма и особенно его регуляторных систем.

Лите

1. Алексеева Е.И. Нарушение роста у детей, страдающих ювениль-ным ревматоидным артритом: возможные механизмы развития / Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова// Рос. педиатр, журнал. 2003- №5. -С. 56-60.

2. ААлексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. : рук-во для врачей, преподавателей, науч. сотрудников. -М.: Веди, -2007.- 368 с.

3. Белушкина Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза/

H.Н. Белушкина, С. Е. Северин // Архив патологии. - 2001. - №

I. - С. 51-60.

4. Бережний В.В. Сучасш погляди на дiагностику та лжування ювеншьних артритов/ В.В. Бережний, Т.В. Марушко // Современная педиатрия. - 2011. - № 2. - С. 146-148.

5. Богатова Н.В. Стан нейрон^муно-ендокринно! регуляци у хво-рих на ювеншьний ревмато!дний артрит на санаторно-курортному еташ реабшггаци: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.10 «Педiатрiя» / Н.В. Богатова. — Омферополь, 2007. — 20 с.

6. Богданов А.Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита/ А.Н.Богданов, Т.А.Камилова, В.Н. Цыган и др.//Научно-практическая ревматология.- 2006. -№ 1.- С. 40-48

7. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем и их место в патогенезе ювенильного идиопатического артрита/ Бухарева О.Н., Иванов А.С., Прокопенко О.И. и др. // Аспирантский вестник Поволжья. — Самара, 2006. — С. 12-14.

8. Взаимосвязь эндокринной системы и системы цитокинов при ювенильном идиопатическом артрите у детей/ Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Иванов А.С. и др. // Тез. Докл. юбилейной на-уч.-практ. конф. — Самара. — 2006. — С. 219.

9. Григорьева В. Д. Физические факторы в реабилитации больных с заболеваниями суставов (пособие для врачей) / В. Д. Григорьева, Д.В. Суздальский, Г.О. Шавианидзе и др. // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2003. -№2.- С.48-50.

10. Дмитриева Л.Т. Влияние физиотерапии на клинические и иммунологические параметры у детей с ювенильным ревматоидным артритом/ Л. Т. Дмитриева, Т. Л. Настаушева// Саратовский научный медицинский журнал.- 2008.- № 4. - С.67-71

11. Дриневский Н.П. Принципы и особенности восстановительного лечения детей, больных ревматоидным артритом / Н. П. Дриневский // Патолопя сполучно! тканини - основа форму-вання хрошчних захворювань у дггей i шдлпшв: матер. на-ук.-практ. конф., Харюв, 20-23 жовтня 2004р. —Харюв, 2004. — С.47-49

12. Каладзе Н.Н. Обоснование комплексного применения грязевых аппликаций и синусоидально-модулированных токов в лечении детей с ревматоидным артритом / Н.Н. Каладзе, Н.В. Савелко // Таврический медико-биологический вестник. - 2007. - №2. -С.16-18.

13. Каладзе Н. Н. Показатели гипофизарных половых гормонов у больных ювенильным ревматоидным артритом / Н. Н. Каладзе, Н. Н. Скоромная // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Труды Крымского государственного медицинского университета им.С.И. Георгиевского. — 2009. — Т.145, Ч.ГУ. — С. 2025

14. Каладзе Н. Н. Санаторно-курортный этап реабилитации — патогенетический метод лечения ревматоидного артрита у детей. /

© СОБОЛЕВА Е.М., 2014

Принципиально важно так построить лечебный комплекс, чтобы составляющие его методы не только усиливали влияние каждого из них на патологический процесс, но и способствовали восстановлению временной организации жизнедеятельности, синхронизации биоритмов важнейших систем организма.

тура

Н.Н. Каладзе // Тез. докл. Всесоюзной конференции санаторно-курортного лечения детей. Одесса, 1986.- Ч.2.- С.52-53.

15. Кошукова Г.Н. Влияние биорезонансной стимуляции на гипофи-зарно-надпочечниковую регуляцию у больных ревматоидным артритом / Г.Н. Кошукова // Вестник физиотерапии и курортологии. — 2007. —спецвып. — 2007. — С. 33-35

16. Марушко Т.В. Роль про-i протизапальних цитоюшв у розвитку запального процесу при ювеншьному ревматощному артрит / Т.В. Марушко, В. В. Бережний // Украшський ревматолопчний журн. — 2006. — №1(23). — С. 33-36.

17. Оранский И. Е., Царфис П. Г. Биоритмология и хронотерапия (Хронобиология и хронобальнеофизиотерапия). — М., 1989.-213с.

18. Проблема нарушения роста у больных ювенильными артритами / А.Н. Шаповаленко, И.П. Никишина, А.А. Шарова и др.// Научно-практическая ревматология. - 2007. - № 5. - С.74-82

19. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии. - Москва, 2007. - 168 с.

20. Соболева Е.М. Влияние электросон-терапии на содержание мелатонина у больных с ювенильным ревматоидным ревматоидным артритом / Е.М. Соболева, Н.Н. Скоромная // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Труды Крымского государственного медицинского университета им. С. И. Георгиевского. — 2010. — Т.146, 4.VII. — С. 126.

21. Современная стратегия и тактика фармакотерапии ювенильных артритов / Н.Н. Кузьмина, И.П. Никишина,С.О. Салугина и др. // Рус. мед. журн. - 2003. - Т. 11. - No 7. -С. 11-15.

22. Цинокиновый статус при ювенильном ревматоидном артрите / А. М. Алексеева, Е. И. Алексеева, Т. Б. Сенцова и др. // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - М:, 2006. -С. 50

23. Эффективность и безопасность тоцилизумаба у больных тяжелым системным ЮИА/ Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Валиева С.И. и др. // Вопросы современной педиатрии.- 2011. -Т. 10.- № 3.- С. 24-32.

24. Яруллин А. А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии//Актуальные проблемы патофизиологии/Под ред Б.Б. Мороза.-М:Медицина, 2001.-С.13-56

25. 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features/ Beukelman T., Patkar N., Saag K. et al. // Arthritis Care & Research.- 2011.- P. 465-482

26. Determination of cytokines (TNF-ALPHA, STNF-R, IL-6, IL-1RA) in pts with early juvenile arthritis / S.O.Salugina, E.S.Fedorov, E.N.Alexandrova, A.A.Novikov, M.A.Diatroptova, M.V.Cherkasova // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - 67 (suppl II). - P. 592

27. Dueckers G. Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis/ G.Dueckers, N.Guellac, M. Arbogast // Clinical Immunology.- 2012. -№142.- P. 176-193.

28. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial / Yokota S. et al. // Lancet. 2008. Vol. 371. P. 998-1006.

29. Perlman H. Regulation of apoptosis and cell cycle activity in rheumatoid arthritis/ H.K. Perlman, L.J.Pagliari, M.V. Volin // Cur.Mol.Med.-2001.-1(5).-P.597-608.

Поступила 15.12.2013

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.