CC BY
500
Scientific
Науковий
Review
огляд
Травма
УДК 616.72-002.77-053.6-02-092
DOI: 10.22141/1608-1706.2.19.2018.130662
Чернышова О.Е.1, Конюшевская А.А.1, Вайзер Н.В.2, Балычевцева И.В.1 Донецкий национальный медицинский университет, г. Лиман, Украина
2Мариупольское территориальное медицинское объединение «Здоровье ребенка и женщины», г. Мариуполь, Украина
Резюме. В статье даны современные представления об этиологии, наследственной предрасположенности, иммунопатогенезе ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), одного из наиболее частых и самых инвалидизирующих ревматических заболеваний, встречающихся у детей. Этиология заболевания в настоящее время окончательно не расшифрована, существует лишь ряд более или менее обоснованных гипотез. Среди предрасполагающих факторов важную роль отводят персистирующим вирусам. Артро-тропные персистирующие вирусы — вирусы Коксаки, Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирусы герпеса, парвовирусы, обладающие тропизмом к тканям суставов, способны длительно в них персистировать и вызывать иммунное воспаление на фоне иммунологических дефектов. Также имеются данные о связи ЮРА с инфекцией, вызванной Mycoplasma pneumoniaе и Chlamydоphila pneumoniaе. В возникновении и развитии ЮРА играет роль генетическая предрасположенность и особенности иммунной системы. Имеются сведения об ассоциации генов гистосовместимости HLA с ЮРА в целом и с отдельными вариантами заболевания. HLA А2, DR5, DR8 являются маркерами олигоартрита у девочек, имеющих увеит, с серопо-зитивностью по антинуклеарному фактору. HLA В27 — маркер риска развития ЮРА у мальчиков с олиго-артритом или ограниченным полиартритом, с преимущественным поражением суставов нижних конечностей, с наличием энтезопатий в школьном или подростковом возрасте. HLA DR4, DR5, DRВ1-04 являются маркерами ЮРА у девочек с поражением мелких симметричных суставов кистей, серопозитивных по ревматоидному фактору, с дебютом заболевания в старшем школьном возрасте. Основу патогенеза ЮРА составляют дефекты Т- и В-клеточных иммунных реакций, приводящие к гиперпродукции провоспалитель-ных цитокинов. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов лежит в основе повреждения синовиальной оболочки сустава, хряща, а также в основе развития системных проявлений болезни. Среди большого количества провоспалительных цитокинов центральное место в развитии заболевания занимает фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкины — ИЛ-6, ИЛ-1 ß. ФНО-а приводит к развитию хронического воспаления, деструкции хряща и кости. ИЛ-6 принадлежит исключительная роль в генезе системного варианта заболевания. С его гиперпродукцией связывают такие внесуставные проявления болезни, как лихорадка, гипохромная анемия, тромбоцитоз. ИЛ-6 стимулирует продукцию гепатоцитами острофазовых белков, играет роль в развитии ряда осложнений, таких как остеопороз и амилоидоз. Состояние цитокиновой сети при различных вариантах ЮРА до конца не изучено. Некоторые авторы указывают на максимальное повышение ИЛ-6 и ИЛ-1 при системном варианте заболевания. Значительное повышение ФНО-а выявлено у пациентов с полиартикулярным вариантом ЮРА, особенно с высокими значениями ревматоидного фактора. Уровень провоспалительных цитокинов коррелирует с активностью воспаления и отражает тяжесть заболевания, определяет дальнейший прогноз. В основе развития ревматических заболеваний у детей существенную роль играет не абсолютное количество образования тех или иных цитокинов, а дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов. Данный дисбаланс может возникнуть под действием повреждающего фактора: бактериальной или вирусной инфекции, переохлаждения, инсоляции, профилактических прививок, травмы суставов, неблагоприятных экологических факторов, хронических психоэмоциональных стрессов. Но у большинства детей после ликвидации действия повреждающего фактора восстанавливается нормальное соотношение цитокинов, а у детей с генетической предрасположенностью дисбаланс сохраняется, что ведет к развитию ревматической патологии. Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит; дети; обзор
© «Травма» / «Травма» / «Trauma» («Travma»), 2018
© Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Чернышова Ольга Евгеньевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии, неонатологии и детских инфекций, Донецкий национальный медицинский университет, ул. Привокзальная, 27, г. Лиман, Донецкая обл., 84404, Украина; e-mail: [email protected]; контактный тел.: +38 (050)-47-16-525. For correspondence: Olga Chernyshova, MD, PhD, Department of Pediatrics, Neonatology and Pediatric Infections, Donetsk National Medical University, Privokzalna st., 27, Lyman, Donetsk region, 84404, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone +38 (050)-47-16-525.
Ювенильный артрит: этиология, патогенез, современные аспекты
(обзор литературы)
Одной из актуальных проблем современной педиатрической ревматологии являются хронические воспалительные заболевания суставов у детей, самое распространенное среди которых — ювениль-ный ревматоидный артрит (ЮРА). Высокая частота его встречаемости, прогрессирующее течение, тенденция к ранней инвалидизации, нередкое вовлечение в патологический процесс внутренних органов определяют значение ЮРА среди других болезней этого профиля [3, 4, 18—20].
ЮРА (М08.0) относится к системным воспалительным заболеваниям соединительной ткани с преимущественной локализацией процесса в опорно-двигательном аппарате, в основе которого лежит дисфункция иммунной системы, выраженная ауто-агрессия, что ведет к развитию патологических иммунных реакций. Как правило, ЮРА развивается в возрасте до 16 лет, имеет хроническое тяжелое прогрессирующее течение и, как правило, неблагоприятный прогноз [3, 15, 17, 18].
Эпидемиология. ЮРА является одним из наиболее распространенных ревматических заболеваний (РЗ) в детском возрасте [2, 8, 28], частота встречаемости которого в различных регионах земного шара составляет от 0,05 до 0,8 % [2, 15, 17, 18, 28], заболеваемость — от 2 до 16—20 случаев в год на 100 000 детского населения [2, 13—15, 17], смертность — 0,5-1 % [15, 28].
В Украине распространенность ЮРА составляет 0,2-0,4 на 1000 детского населения [11, 21]. Показатели заболеваемости ЮРА различаются в разных регионах Украины, с преимуществом в Черниговской области (0,48), г. Киеве (0,42), Днепропетровской области (0,34) [11, 21].
У четверти больных диагноз устанавливается при первом обращении к врачу, через год наблюдения возможные диагностические ошибки составляют четверть случаев заболевания, что определяется сложностью клинической диагностики этой патологии у детей [20]. У половины больных развивается инвалидность после 3-5 лет болезни [5, 9, 14, 21].
Пик заболеваемости приходится на возраст 1-3 года и 8-10 лет, реже болеют дети до 1 года и старше 13 лет [20]. Девочки болеют в 1,5-2 раза чаще, чем мальчики [20]. Принято считать, что заболеваемость системным ювенильным артритом (сЮА) не зависит от пола и возраста. Однако в большинстве случаев сЮА возникает у детей до 5 лет, хотя возможен дебют и в более старшем возрасте [16, 20].
Этиология. Несмотря на значительные достижения в вопросах диагностики и лечения ЮРА, этиология и патогенез этого заболевания во многом остаются неясными [4, 7, 13, 17, 18].
Выделяют факторы, предрасполагающие к развитию ЮРА, и факторы, способствующие реализации ЮРА [3, 4, 18]. Предрасполагающие факторы, обладающие тропизмом к тканям суставов, способны длительно в них персистировать, вызывая иммунное воспаление. К ним относятся артротропные перси-
стирующие вирусы (ретровирусы, онкорнавирусы, парвовирусы), способные длительное время бездействовать и только в случае их инициации какими-либо провоцирующими факторами осуществлять повреждения на уровне генома клетки [3, 4, 17, 18]. Вирусы Коксаки, Эпштейна — Барр, цитомегалови-руса, герпеса, парвовирусы могут вызывать хроническую вирусную инфекцию на фоне иммунологических дефектов [3, 13, 18, 20]. Окончательно роль инфекции в развитии ЮРА до сих пор не доказана [7, 8, 13, 17]. Роль кишечной инфекции, гемолитического стрептококка в развитии ЮРА рядом ревматологов не признается [13, 17]. В литературе имеются данные о связи ЮРА с инфекцией, вызванной Mycoplasma pneumoniae. Так, антитела IgG к микоплазме в диагностических титрах у больных ЮРА выявляются чаще (53 %), чем в популяции [13]. Роль хламидийной инфекции в развитии хронического воспаления в суставах у детей до конца не изучена. Около 80 % детей с ЮРА инфицированы Chlamydophilapneumoniae [13, 17]. Инициаторами развития воспаления могут быть частые ОРВИ, переохлаждение, инсоляция, профилактические прививки, гормональный дисбаланс, травмы суставов, неблагоприятные экологические факторы, хронические психоэмоциональные стрессы [3, 4, 13, 18].
Наследственная предрасположенность. Рядом авторов предполагается, что важную роль в возникновении и развитии ЮРА играют генетическая предрасположенность и особенности иммунной системы [4, 7, 8, 13, 17]. Иммуногенетические исследования подтвердили фундаментальные различия между ЮРА и ревматоидным артритом (РА) взрослых, который может быть ассоциирован с антигенами гистосовместимости — DR4 и DRB1-04 [3, 7, 12, 13, 17]. В качестве маркеров риска развития ЮРА называют А2, В27, А28, В35, DR5, DR8, DR1 [3, 13, 17]. По данным литературы [13, 17], протективным (защитным) эффектом обладают DR2 и DR7, которые достоверно реже встречаются у больных ЮРА. Кроме того, имеются сведения об ассоциации генов гистосовместимости HLA с ЮРА в целом и с отдельными формами и вариантами заболевания [3, 13, 17]. Так, HLA А2, DR5, DR8 являются маркерами олигоартрита у девочек, имеющих увеит, с серопо-зитивностью по антинуклеарному фактору (АНФ) [3, 6, 7, 13], HLA В27 — маркер риска развития ЮРА у мальчиков с олигоартритом или ограниченным полиартритом, с преимущественным поражением суставов нижних конечностей, с наличием энтезо-патий в школьном или подростковом возрасте [6—8, 13, 28], HLA DR4, DR5, DRB1-04 являются маркерами ЮРА у девочек с поражением мелких симметричных суставов кистей, серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ+), с дебютом в старшем школьном возрасте [6, 7, 13].
Многие люди являются носителями генетической предрасположенности к ревматическим заболеваниям (РЗ), однако не болеют ими. Вирусы и бактерии
считаются триггерными факторами, запускающими патологический процесс. Вследствие неадекватной реакции иммунной системы на эти возбудители развивается воспалительный процесс в суставах, а иногда и во внутренних органах. Развиваются так называемые аутоиммунные болезни, которые возникают вследствие агрессивного воздействия иммунной системы на собственные органы из-за потери способности различать свои и чужие клетки и ткани [3, 8, 13]. Таким образом, ЮРА является многофакторным заболеванием, которое развивается в результате сочетания генетической предрасположенности, особенностей иммунной системы и воздействия факторов внешней среды [3, 4, 8, 12].
Иммунопатогенез ЮРА. В патогенезе РЗ ключевую роль играют процессы аутоиммунитета и ауто-воспаления, связанные с генетически детерминированными и индуцированными факторами внешней среды дефектами активизации приобретенного и врожденного иммунного ответа [12, 22-24]. При активном воспалении у детей с разными вариантами ЮРА характерным является вовлечение практически всех звеньев иммунной системы, активация клеточного и гуморального звена иммунитета [3, 4, 13, 17, 24]. В патогенезе ЮРА, особенно сЮА, превалируют аутовоспалительные механизмы, обусловленные реакциями врожденного иммунитета, в то время как у взрослых при РА превалируют аутоиммунные процессы [10, 23, 26, 30, 35]. Основу патогенеза составляют дефекты Т- и В-клеточных иммунных реакций, приводящие к гиперпродукции провоспалительных цитокинов и широкого спектра органоспецифических аутоантител, индуцирующих воспаление и деструкцию суставов и других тканей организма [17, 22-24, 28]. По современным представлениям, в патогенезе участвуют различные клетки и эффекторные молекулы иммунной системы, однако ключевую роль в развитии синовиального воспаления и суставной деструкции играют активированные CD4+-Т-хелперные (ТИ) клетки, вызывающие активацию В-лимфоцитов и макрофагов, а также усиление продукции провоспали-тельных цитокинов и развитие хронического воспаления [1, 12, 17, 23, 24, 31]. Важной особенностью активации CD4+-Т-клеток является поляризация иммунного ответа по ТЫ-типу с преобладанием синтеза провоспалительных цитокинов над противовоспалительными цитокинами [19, 22, 24, 28, 31, 32]. Важное значение в нарушении иммунной толерантности к собственным белкам при РЗ играют дефекты Т-регуляторных (Трег) клеток [12, 22-24].
Цитокины, являясь низкомолекулярными белковыми молекулами, обеспечивают процесс межклеточных коммуникаций при воспалении, иммунном ответе и межсистемных взаимодействиях, участвуют в регуляции нормальных биологических процессов в организме [12, 17, 19, 27, 31].
Условно цитокины делятся на несколько групп, среди которых выделяют провоспалительные (ин-
терлейкины — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерферон у (ИФН-у), хемокины) и противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, фактор роста) [1, 17, 19, 31]. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов лежит в основе повреждения синовиальной оболочки сустава, хряща, а также в основе развития системных проявлений болезни. Среди большого количества провоспалительных цитокинов центральное место в развитии ревматоидного синовита занимают ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1у [4, 12-14, 19, 23].
ФНО-а является типичным провоспалительным цитокином, ведущим к развитию хронического воспаления, деструкции хряща и кости, потере костной ткани [4, 7, 12, 19, 29]. Это «ранний» цитокин, появляющийся в дебюте воспалительной реакции [27]. ФНО-а может непосредственно вызывать воспалительный эффект, а также влиять на индукцию других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) [4, 12, 19, 27]. Кроме того, ФНО-а способствует продукции металлопротеиназ (особенно стромелизина и коллагеназ), играющих значительную роль в разрушении костной и хрящевой ткани [4, 12, 17, 27]. С морфологических позиций маркером ЮРА является эрозия хряща, а количество и качество эрозий соответствует тяжести процесса.
Ключевым цитокином в иммунопатогенезе сЮА является ИЛ-6 [5, 7, 10, 16, 26, 30]. С его гиперпродукцией связывают такие внесуставные проявления болезни, как лихорадка, гипохромная анемия, тромбоцитоз. ИЛ-6 стимулирует продукцию гепато-цитами острофазовых белков (С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, амилоида А), секрецию гепси-дина, который уменьшает всасывание железа и ин-гибирует его высвобождение из макрофагов, приводящее к дефициту железа и развитию анемии [5, 7, 16, 22, 26, 33].
Такие проявления системного действия ИЛ-6, как лихорадка и утренняя скованность, связаны с суточным ритмом секреции данного цитокина [10, 16, 22, 26, 27]. ИЛ-6 стимулирует дифференцировку остеокластов, активирует их и усиливает резорбцию кости и, как следствие, способствует развитию генерализованного остеопороза, эрозивных изменений в суставах [5, 12, 22, 27, 30]. ИЛ-6 способствует пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов в зрелые плазматические клетки, секретирующие ауто-антитела (РФ, АЦБ — антитела к цитруллиниро-ванным белкам) [12, 22, 27]. ИЛ-6 блокирует выработку адренокортикотропного гормона, кортизола, гормона роста, что приводит к развитию усталости, сонливости, депрессии и отставанию в росте. Развитие амилоидоза при этом заболевании также ассоциируется с активностью данного цитокина [12, 16, 22, 26, 27, 30]. Отмечена также стимуляция выработки лептина — гормона, способствующего формированию анорексии [22].
Провоспалительным действием обладает также ИЛ-1. ИЛ-1 в вызывает усиление пролиферации
фибробластов, повышение продукции коллагеназ, металлопротеиназ, стимуляцию пенетрации синовиальных фибробластов в хрящ в области паннуса, индукцию синтеза ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-у [12, 27]. ИЛ-1 играет роль в генезе сЮА [7, 17, 27, 29, 35]. В то же время высокая частота неудач при лечении больных с сЮА анти-ФНО-препаратами указывает на то, что роль цитокина ФНО-а при сЮА не является решающей в развитии патологического процесса [27, 30].
Состояние цитокиновой сети при различных вариантах ЮРА до конца не изучено. Некоторые авторы указывают на максимальное повышение ИЛ-6 и ИЛ-1 при сЮА по сравнению с другими вариантами ЮРА [27, 29, 30, 35]. Выявлено значительное повышение ФНО-а в сыворотке у пациентов с полиар-тикулярным ЮРА [27, 36, 37]. ФНО-а играет заметную роль в хронизации процесса [4]. Содержание ФНО-а значительно выше у больных с высокими значениями РФ [12]. Высокий уровень ФНО-а выявлен также при сЮА [4, 27, 37]. ФНО-а занимает важное место в патогенезе поражения суставов при всех формах ЮРА, но не имеет прямого отношения к системным проявлениям заболевания [5, 27, 29, 35, 36]. Некоторые авторы [27, 34] указывают, что концентрация ФНО-а в крови зависит в большей степени от активности, чем от формы заболевания. Существует также точка зрения, согласно которой со значительным повышением уровня ФНО-а связано такое тяжелое осложнение сЮА, как синдром активации макрофагов (МАS), что подтверждается успешным использованием моноклональных антител к ФНО-а в лечении данного состояния. Однако описано развитие МАS как осложнение анти-ФНО-терапии [27, 30].
Уровень провоспалительных цитокинов коррелирует с активностью воспаления и отражает тяжесть заболевания, а также определяет дальнейший прогноз [1, 10, 27, 34]. Выявлена взаимосвязь между уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 в, ИЛ-6), хемокинов (№-10) и клинико-лаборатор-ными показателями активности заболевания (СОЭ, СРБ, количество пораженных суставов) [1, 10, 14, 27, 34]. Определяется более высокий уровень ИЛ-6 и №-10 в группе пациентов с высокой активностью патологического процесса и в группе лиц, серопози-тивных по IgM РФ, по АЦБ [1, 27]. Некоторые авторы рассматривают наличие СРБ и высокого уровня ИЛ-6 в качестве прогностического маркера прогрессирующего течения болезни и раннего развития системного остеопороза [3, 27].
У больных с олигоартикулярным ЮРА выявляется повышенный уровень ИЛ-4, ИЛ-10, что ассоциируется с отсутствием развития значительных эрозивных изменений в суставах и более благоприятным течением заболевания [17, 25]. В силу того, что оли-гоартикулярный ЮРА представляет собой достаточно ограниченный воспалительный процесс, затрагивающий небольшое количество суставов, уровни
провоспалительных цитокинов при нем ниже, чем при системном и полиартикулярном ЮРА [27, 36].
У детей с РЗ значимую роль играет не абсолютное количество образования тех или иных цитокинов, а дисбаланс про- и противовоспалительных цито-кинов [17, 19, 27], который может возникнуть под действием повреждающего фактора, например вирусной инфекции. У большинства детей после ликвидации действия повреждающего фактора восстанавливается нормальное соотношение цитокинов, а у детей с генетической предрасположенностью дисбаланс сохраняется, что ведет к развитию РЗ [1, 17, 19, 27].
Таким образом, развитие хронического воспаления при РЗ опосредуется разнообразными нарушениями в системе иммунитета, активность воспаления коррелирует с изменениями синтеза широкого спектра иммунных медиаторов. По современным представлениям, в основе патогенеза иммуновоспа-лительных РЗ лежит сочетание генетически детерминированных (система HLA, полиморфизм генов цитокинов) и приобретенных дефектов (дисбаланс) иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные факторы внешней среды, такие как инфекции, нарушение микро-биоты кишечника, переохлаждение, инсоляция [12, 22, 23, 32].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Информация о вкладе каждого автора:
Чернышова Ольга Евгеньевна — анализ полученных данных, написание текста.
Конюшевская Алла Анатольевна — сбор и обработка материалов.
Вайзер Наталья Валерьевна — сбор и обработка материалов.
Балычевцева Ирина Вячеславовна — сбор и обработка материалов.
Список литературы
1. Авдеева А. С. Связь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суставов при раннем ревматоидном артрите / А.С. Авдеева [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2015. — № 4 (53). — С. 385-390.
2. Бзарова Т.М. Опыт применения растворимых рецепторов к ФНО у больной тяжелым полиартикуляр-ным вариантом ювенильного ревматоидного артрита / Т.М. Бзарова [и др.]//Вопросы современной педиатрии. — 2010. — Т. 9, № 3. — С. 88-96.
3. Беляева Л.М. Детская кардиология и ревматология: Практическое руководство / Л.М. Беляева. — М. : Медицинское информационное агентство, 2011. — 584 с.
4. Беляева Л.М. Современные подходы к терапии ревматических болезней у детей / Л.М. Беляева [и др.] //
Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. — 2013. — Т. 3, № 3. — С. 25-34.
5. Бережний В.В. Тоцил1зумаб у лжуванш ювешльного ревматоидного артриту / В.В. Бережний [та т.]// Здоровье ребенка. — 2015. — № 2 (61). — С. 151-157.
6. Бойко Я. 6. HLA В 27 у дтей з ювешльним iдiопа-тичним артритом: клшчна ощнка 72 хворих/ Я.6. Бойко // Украинський ревматологiчний журнал. — 2007. — № 2 (28). — С. 61-64.
7. Бойко Я.6. Еволющя поглядiв на класифжацт та те-рапт ювешльного iдiопатичного артриту / Я.6. Бойко // Украинський ревматологiчний журнал. — 2008. — № 1. — С. 30-39.
8. Бойко Я. 6. Ювешльний ревматоидний артрит: що треба знати / Я.6. Бойко // Дитячий лжар. — 2011. — № 5 (12). — С. 39-52.
9. Бойко Я.6. Вiддаленi на^дки ювешльного ревматоидного артриту: Результати спостереження 70 хворих / Я. 6. Бойко // Украинський ревматологiчний журнал. — 2014. — № 56(2). — C. 67-72.
10. Бойко Я.6. Цитокiновi маркери та прогностичш фактори несприятливого перебку ювешльного iдiопатич-ного артриту /Я.6. Бойко, В.П. Чернишов // Украинський ревматологiчний журнал. — 2012. — № 49 (3). — С. 16-22.
11. Волосовец О.П. Состояние оказания медицинской помощи детям с кардиоревматологической патологией / О.П. Волосовец // Здоровье ребенка. — 2015. — № 5 (65). — С. 125-135.
12. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита / Под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. — 522 с.
13. Геппе Н.А. Руководство по детской ревматологии / Н.А. Геппе, Н.С. Подчерняева, Г.А. Лыскина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 720с.
14. Дудник В.М. Оцшка фармакологiчноH ефективнос-тi базиснои терапи ювешльного ревматоидного артриту / В.М. Дудник, Ю.В. Вижга // Современная педиатрия. — 2014. — № 8 (64). — С. 115-118.
15. Избранные лекции по педиатрии / Под ред. А.А. Баранова, P.P. Шиляева, Б.С. Каганова. — М.: Династия, 2005. — 640 с.
16. Каледа М.И. Клиническое наблюдение применения тоцилизумаба при рефрактерном системном ювенильном артрите с поражением легких и синдромом активации макрофагов / М.И. Каледа, И.П. Никишина, С.Р. Родионов-ская // Научно-практическая ревматология. — 2015. — Т. 53, № 4. — С. 446-451.
17. Кардиология и ревматология детского возраста: Рук-во для врачей / Под ред. Г.А. Самсыгиной, М.Ю. Щербаковой. — М.: Медпрактика, 2004. — 744 с.
18. Кулик М.С. Ревматоидный артрит: Особенности этиопатогенеза/М.С. Кулик, В.Д. Барзилович, А.П. Мин-ченко // Украинський научно-медичний молодiжний журнал. — 2012. — № 1. — С. 71-74.
19. Марушко Т.В. Роль про- i протизапальних цитокшв у розвитку запального процесу при ювешльному ревматоидному артритi / Т. В. Марушко [та ш.] // Украинський ревматологiчний журнал. — 2006. — № 1 (23). — С. 33-36.
20. Методичш вказiвки для самостшнои роботи студентiв при тдготовщ до практичного (семшарського) заняття «Диференцтна дiагностика суглобового синдрому у дтей. Ювешльний ревматоидний артрит, реактивш артрити». — Втниця: Втницький нащональний медичний ушверситет iм. М.1. Пирогова, 2014. — 50 с.
21. Наказ МОЗ Украини вiд 22.10.2012 р. № 832 «Про затвердження ушфжованого протоколу медичнои допомо-ги дтям, хворим на ювешльний артрит» // Современная педиатрия. — 2012. — № 6 (46). — 19 с.
22. Насонов Е.Л. Достижения ревматологии в XXI в. / Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. —
2014. — Т. 52, № 2. — С. 133-141.
23. Насонов Е.Л. Аутоиммунные ревматические заболевания: итоги и перспективы научных исследований / Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков // Научно-практическая ревматология. — 2015. — Т. 53, № 3. — С. 230-237.
24. Насонов Е.Л. Т-регуляторные клетки при ревматоидном артрите / Е.Л. Насонов [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2014. — Т. 52, № 4. — С. 430-437.
25. Салугина С.О. Ювенильный артрит: клинические варианты, течение и исходы при многолетнем наблюдении: автореф. дис... д-ра мед. наук: 14.00.39 / С.О. Салугина; НИИ ревматологии РАМН. — М.,
2009. — 44 с.
26. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с юношеским артритом с системным началом / Под ред. А.А. Баранова. — М.,
2015. — 24 с.
27. Федоров Е.С. Роль цитокиновой сети в регуляции воспаления при различных вариантах ювенильного артрита / Е.С. Федоров, С.О. Салугина, Н.Н. Кузьмина // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 3. — С. 74-89.
28. Ювенильный артрит: клинические рекомендации для педиатров. Детская ревматология / Под ред. А.А. Баранова, Е.И. Алексеевой. — М.: ПедиатрЪ, 2013. — 120 с.
29. Cassidy J. T. Textbook of pediatric rheumatology. — 6'h ed. / J.T. Cassidy [et al.] — Philadelphia: Saunders Elsevier,
2010. — 794р.
30. De Benedetti F. Inflammatory cytokines in the pathogenesis and treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis / De Benedetti F. // Pediatric Rheumatology Online J. — 2005. — Vol. 3. — P. 122-136.
31. Feldmann M. Role ofcytokines in rheumatoid arthritis: an education in pathophysiology and therapeutics / M. Feldmann, S. Maini // Immunological Reviews. — 2008. — Vol. 223. — P. 7-19.
32. Horneff G. Juvenile arthritides / G. Horneff // Z. Rheumatology. — 2010. — Vol. 69, № 8. — P. 719-736.
33. Lipsky P. Interleukin-6 and rheumatic diseases / P. Lipsky//Arthritis. Res. Ther. — 2006. — Вd. 8. — S.2.
34. Ou L.S. Association between serum inflammatory cytokines and disease activity in juvenile idiopathic arthritis / L.S. Ou [et al.]// Clin. Rheumatology. — 2002. — Vol. 1. — P. 52-56.
| HayKOBMM orAAA / Scientific Review
35. Pascual V. Role of interleukin-1 (IL-1) in thepatogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade/V. Pascual [et al.]//J. Experimental Medicine. - 2005. - Vol. 201. - P. 1479-1486.
36. Roony M. Tumor necrosis factor alpha and it soluble receptor in juvenile chronic arthritis / M. Roony [et al.] // Rheumatology. - 2000. - Vol. 39. - P. 432- 438.
37. Shahin A.A. Circulating interleukin-6, soluble interleu-kin-2 receptors, tumor necrosis factor alpha, and interleukin-10 levels in juvenile chronic arthritis: correlations with soft tissue vascularity assessed by power Doppler sonography /A.A. Shahin [et al.]//Rheumatology Int. — 2002. — Vol. 22. — P. 8.
Получено 14.02.2018 ■
Чернишова О.С.1, Конюшевська А.А.1, Вайзер Н.В.2, Баличевцева 1,В,1 1Донецький нацюнальний медичний университет, м. Лиман, Украна
2Марупольське територ1альне медичне об'еднання «Здоров'я дитини таж1нки», м. Маруполь, Укра!на
Ювешльний артрит: етюлопя, патогенез, сучасш погляди (огляд лператури)
Резюме. У стати надаш сучасш уявлення про етюлогш, спад-кову схильшсть, iмунопатогенез ювеншьного ревматощного артриту (ЮРА), одного з найбшьш поширених i найбшьш швалщизуючих ревматичних захворювань, що зустрiчаються у дггей. Етюлопя захворювання в тепершнш час остаточно не розшифрована, е лише ряд бшьш-менш обГрунтованих гшотез. Привертають увагу персистуючi вiруси. Артротропш персистуючi вiруси — вiруси Коксакi, Епштейна — Барр, ци-томегаловiрус, парвовiруси, вiруси герпесу, що мають тропiзм до тканин суглобiв, здатнi тривалий час в них персистувати i викликати iмунне запалення на тлi iмунологiчних дефек-тiв. Також е данi про зв'язок ЮРА з шфекщею, викликаною Mycoplasma pneumoniae i Chlamydophila pneumoniae. У виник-неннi i розвитку ЮРА вдаграють роль генетична схильшсть i особливостi iмунноl системи. 6 вщомоси про асоцiацiю генiв пстосумгсноси HLA з ЮРА в цшому i з окремими варiантами захворювання. HLA А2, DR5, DR8 е маркерами олшэартриту в дiвчаток, що мають увей?, серопозитивних за антинуклеарним фактором. HLA В27 — маркер ризику розвитку ЮРА у хлопчиков з олшэартритом або обмеженим полiартритом, з ура-женням переважно суглобiв нижн1х кiнцiвок, з наявшстю ен-тезопатiй у шкшьному або пщликовому вiцi. HLA DR4, DR5, DRB1-04 е маркерами ЮРА у дiвчаток з ураженням дрiбних симетричних суглобiв кистей, серопозитивних за ревматощ-ним фактором, з початком захворювання в старшому школьному вщ. Основу патогенезу ЮРА складають дефекти Т- i В-клiтинних iмунних реакцш, що призводять до гшерпро-дукцп прозапальних цитокiнiв. Гiперпродукцiя прозапальних цитокшв лежить в основi пошкодження синовiальноl обо-лонки суглоба, хряща, а також в основi розвитку системних
проявiв хвороби. Серед велико! кшькоси прозапальних цито-кiнiв у розвитку захворювання доведена важлива роль окре-мих цитокiнiв, а саме фактора некрозу пухлини а (ФНП-а), штерлейкшв — 1Л-6, 1Л-1 р. ФНП-а призводить до розвитку хронiчного запалення, деструкцп хряща й кустки. 1Л-6 нале-жить виняткова роль у генезi ЮРА iз системним початком. 1з його гiперпродукцieю пов'язують так1 позасуглобовi прояви хвороби, як лихоманка, гшохромна анем1я, тромбоцитоз. 1Л-6 стимулюе продукцiю гепатоцитами гострофазових бш-кiв, вiIдiграе важливу роль у розвитку низки ускладнень, таких як остеопороз i амшощоз. Стан цитокшово! мережi при рiзних варiантах ЮРА до кшця не вивчено. Деяи автори вказують на максимальне пщвищення 1Л-6 та 1Л-1 при ЮРА iз системним початком. Значне пщвищення ФНП-а виявлено у пaцiентiв iз полiaртикулярним вaрiaнтом ЮРА, особливо з високими значеннями ревматощного фактору. Рiвень прозапальних циток1н1в корелюе з актившстю запалення i вщображае тяж-шсть захворювання, визначае подальший прогноз. У розвитку ревматичних захворювань у дггей гстотну роль вщпрае не абсолютна кшьисть утворення тих чи шших цитокiнiв, а дисбаланс про- та протизапальних цитокiнiв. Цей дисбаланс може виникнути пщ дiею шкщливого чинника: бaктерiaльно'i або вiрусноi iнфекцii, переохолодження, шсоляцп, профшактич-них щеплень, травми суглобiв, несприятливих еколопчних чинникiв, хронiчних психоемоцiйних стресiв. Але в бшьшосп дiтей пiсля лжвщацп дц шкщливого чинника вiIдновлюеться нормальне спiввiIдношення цитокiнiв, а в дитей iз генетичною схильшстю дисбаланс збертаеться, що призводить до розвитку ревматично! патологи.
Ключовi слова: ювешльний ревматощний артрит; дiти; огляд
O.Ye. Chernyshova1, A.A. Konyshevskaya1, N.V. Vaizer2, I.V. Balychevtseva1 Donetsk National Medical University, Lyman, Ukraine
2Mariupol Territorial Medical Association "Health of the Child and Woman", Mariupol, Ukraine
Juvenile arthritis: etiology, pathogenesis, modern aspects (review of the literature)
Abstract. The article presents modern ideas about etiology, hereditary predisposition, immunopathogenesis ofjuvenile rheumatoid arthritis (JRA), one of the most frequent and most disabling rheumatic diseases in children. The etiology of the disease isn't finally determined. There are only a number of more or less well-founded hypotheses. Among the predisposing factors, an important role belongs to persistent viruses. Arthrotropic persistent viruses — Coxsackie, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, herpes, parvoviruses which have tropism to the joint tissues, can persist for a long time in them,
and cause immune inflammation on the background of immunological defects. There is also evidence ofa link between JRA and infection caused by Mycoplasma pneumoniae and Chlamydophila pneumoniae. Genetic predisposition and the features of the immune system play a role in the emergence and development of JRA. There is information about the association of HLA histocompatibility genes with JRA in general and with specific variants of the disease. HLA A2, DR5, DR8 are markers of oligoarthritis in girls with uveitis, with seropositivity in antinuclear factor. HLA B27 is a risk marker for JRA developing in
boys with oligoarthritis or localized polyarthritis, with predominant lesion of the lower limb joints, with the presence of enthesopathies in school age or adolescence. HLA DR4, DR5, DRB1-04 are markers of JRA in girls with lesions of small symmetrical joints of the hands, seropositive for rheumatoid factor, with the onset of the disease in the senior school age. The defects of T- and B-cell immune are the basis of the pathogenesis of JRA reactions leading to hyperproduc-tion of proinflammatory cytokines. Hyperproduction of proinflam-matory cytokines underlies the damage to the synovial membrane of the joint, cartilage, as well as the development of systemic manifestations of the disease. Among a large number of proinflammatory cytokines, the tumor necrosis factor a (TNF-a), interleukins (IL) — 6, 1P, play a key role in the development of the disease. TNF-a leads to chronic inflammation, destruction of the cartilage and bone. IL-6 has an exceptional role in the genesis of the systemic variant of the disease. With its hyperproduction, such extraarticular manifestations of the disease as fever, hypochromic anemia, thrombocytosis are associated. IL-6 stimulates the production of acute-phase proteins by hepatocytes, plays a role in the development of a number
of complications, such as osteoporosis and amyloidosis. The state of the cytokine network under various variants of the JRA is not fully studied. Some authors point to the maximum increase in IL-6 and IL-1 in the systemic variant of the disease. A significant increase in TNF-a was detected in patients with polyarticular JRA, especially with high rheumatoid factor values. The level of proinflammatory cytokines correlates with inflammation activity and reflects the severity of the disease, determines a further prognosis. In the development of rheumatic diseases in children, an important role is played not by the absolute amount of certain cytokines, but by the imbalance of pro- and anti-inflammatory cytokines. This imbalance can arise under the influence of damaging factor: bacterial or viral infection, hypothermia, insolation, preventive vaccinations, joint trauma, adverse environmental factors, chronic psychoemotional stresses. But in most children, after the elimination of damaging factor, the normal ratio of cytokines is restored, and in children with genetic predisposition, the imbalance persists that leads to the development of rheumatic pathology.
Keywords: juvenile rheumatoid arthritis; children; review
