CC BY
219
DOI: 10.31556/2219-0678.2019.38.4.040-048
Юридические аспекты проведения неинтервенционных исследований
Т.А. Гольдина1, Н.И. Суворов2, А.В. Ремизова2, Д.С. Жигунова3, О.Н. Морылева3, В.А. Кречиков4, И.С. Мурашко4
1 Санофи-Авентис, Москва, Россия
2 Такеда Фармасьютикалс, Москва, Россия
3 Лиганд Ресерч, Москва, Россия
4 Кромос Фарма, Москва, Россия
В России в последнее время возрастает интерес к проведению неинтервенционных исследований (НИ), однако пробелы в их правовом регулировании приводят к тому, что многие медицинские учреждения и специалисты здравоохранения отказываются от участия в этом виде активностей. В работе проводится анализ подобных отказов и обсуждается ряд юридических аспектов, таких как заключение договоров с медицинскими организациями, заключение договоров с исследователями, вопросы защиты персональных данных, а также проводится краткий сравнительный анализ требований к проведению неинтервенционных исследований в странах Евразийского экономического союза (ЕАЭС). Для преодоления барьеров в организации НИ необходима выработка общих критериев/понятий не только на уровне фармацевтических компаний, но и на уровне профессиональных медицинских сообществ с последующим обучением специалистов и организаторов здравоохранения всех уровней различным аспектам проведения НИ. Данная статья будет полезна всем специалистам здравоохранения, в особенности врачам-исследователям, и лицам, принимающим решение о проведении НИ на базе медицинских учреждений.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: неинтервенционные исследования, законодательство, договоры.
Для цитирования: Гольдина Т. А., Суворов Н.И., Ремизова А.В., Жигунова Д.С., Морылева О.Н., Кречиков В.А., Мурашко И.С. Юридические аспекты проведения неинтервенционных исследований. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2019;(4):40-48. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.38.4.040-048
40
Legal Aspects of Non-Interventional Studies Conduction
T.A. Goldina1, N.I. Suvorov2, A.V. Remizova2, D.S. Zhigunova3, O.N. Moryleva3 V.A. Krechikov4, I.S. Murashko4
1 Sanofi-Aventis, Moscow, Russia
2 Takeda Pharmaceuticals, Moscow, Russia
3 Ligand Research, Moscow, Russia
4 Kromos Pharma, Moscow, Russia
Even though in Russia there has been a growing interest in conducting non-interventional studies (NIS) in recent years, the existence of gaps in their legal regulation leads to the fact that many medical institutions and healthcare professionals refuse to participate in this type of activities. This paper analyzes
such refusals and discusses several legal aspects, such as the contracting with medical organizations and investigators, issues of personal data protection, as well as a brief comparative analysis of the requirements for non-intervention trials in the EEU countries. To overcome the organizational barriers of NIS, it is necessary to develop common criteria/concepts at both pharmaceutical companies and professional medical communities levels, with the subsequent training of healthcare professionals and organizers on various aspects of NIS. This article will be helpful for all healthcare professionals, especially physicians, researchers and decision-makers, who decide to conduct NIS at medical institutions.
KEYWORDS: non-interventional studies, legislation, contracts.
For citation: Goldina TA, Suvorov NI, Remizova AV, Zhigunova DS, Moryleva ON, Krechikov VA, Murashko IS. Legal aspects of non-interventional studies conduction. Medical Technologies Assessment and Choice. 2019;(4):40-48. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.38.4.040-048
ВВЕДЕНИЕ
Исследования эффективности и безопасности лекарственных препаратов, проводимые фармацевтическими компаниями, актуальны даже после того, как препарат получил одобрение уполномоченных органов власти
в сфере здравоохранения и регистрационное удостоверение. Данные, полученные в процессе применения лекарственного препарата в реальной клинической практике, могут оказать существенную помощь при выявлении особенностей его применения у определенных групп лиц, планировании расширения показаний, изуче-
нии лекарственного взаимодеиствия, режимов терапии, получении новых данных по безопасности и прочее.
Определенная часть исследовании рутинной клинической практики охватывает длительные периоды времени и позволяет более точно определять затраченные финансовые средства на терапию заболевания. Поэтому результаты этих исследований можно применять для дальнейшего анализа оценки технологий здравоохранения, а также для определения приоритетов развития как отдельных компаний, так и фармацевтической отрасли в целом [1].
Более того, если говорить о лекарственном препарате с точки зрения комплексной оценки, включающей, кроме данных об эффективности и безопасности препарата, также анализ выгоды, рисков и соотношения цены и качества, то очевидно, что в настоящее время не обойтись также без данных об экономической эффективности, основанных на анализе затрат на лечение пациентов и эффективности результатов терапии. Понимание этих преимуществ, стремительное увеличение объема и точности данных, а также увеличение доступности различных электронных медицинских (клинических и лабораторных) баз данных в сочетании с ростом потребности в качественной эпидемиологической информации привели в последнее время к росту заинтересованности в проведении неинтервенционных исследований (НИ) [2].
Так, в России, по данным реестра клинических исследований Национального института здоровья США, в период с 01.01.2007 по 31.12.2018 г. было зарегистрировано 339 неинтервенционных (наблюдательных) исследований1.
Выступая спонсорами и организаторами такого рода исследований со стороны фармацевтических компаний, мы сталкиваемся с определенными сложностями на разных этапах проведения НИ. В данной статье мы хотели бы подробнее остановиться на вопросах этического и регуляторного одобрения, а также на некоторых юридических аспектах, на которые стоит обратить внимание всем участникам исследований, особенно врачам-исследователям и лицам, принимающим решение о проведении НИ на базе медицинских учреждений.
Терминология и нормативно-правовое регулирование в России
В нашей предыдущей статье, посвященной исследованиям рутинной практики, мы уже поднимали вопрос о проблемах с терминологией и недостаточностью нормативно-правового регулирования в отношении НИ [2].
Основной закон в сфере регулирования обращения лекарственных средств в Российской Федерации -Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ - среди основных
1 URL: https://cHnicaltrials.gov/ct2/results?cntry=RU&strd_s=01%o2F01o/o 2F2007&strd_e=07%2F12%2F2020&Search=Apply&recrs=b&recrs= a&recrs=f&recrs=d&recrs=g&recrs=h&recrs=e&recrs=i&recrs=m&a ge_v=&gndr=&type=Obsr&rslt=
понятии, используемых в данном законе, не содержит термина, который мог бы быть применим к НИ, и, соответственно, распространяет свое деиствие только на доклинические и клинические исследования2.
Только в ноябре 2016 г. были утверждены Правила надлежащей практики фармаконадзора и Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (ЕАЭС), в которых впервые в российском законодательстве использовался термин «неинтервенционное исследование». Обращаем внимание, что Правилами надлежащей клинической практики ЕАЭС вводится термин «неинтервенционное клиническое исследование» (non-interventional clinical study), тогда как Правила надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС содержат аналогичное определение, но без слова «клиническое» - «неинтервенционное исследование» (non-interventional study, NIS)3, 4. Рассматривая вопросы нормативно-правового регулирования в данной статье, мы будем использовать именно термин «неинтервенционное исследование», вкладывая в данное понятие основные признаки НИ, основываясь на определениях, содержащихся в Правилах надлежащей клинической практики и Правилах надлежащей практики фармако-надзора ЕАЭС.
Несмотря на наличие термина «неинтервенционное исследование» в нормативно-правовых актах, в настоящий момент нет специальных положений, регулирующих вопросы планирования и проведения таких исследований. Правила надлежащей практики фармаконадзо-ра ЕАЭС описывают только требования к сообщениям о нежелательных явлениях при проведении НИ, но не 41 определяют процесс организации НИ в целом4. Данная -ситуация приводит, по сути, к саморегуляции со стороны фармацевтической отрасли и всех заинтересованных участников, которые при проведении НИ руководствуются: (1) Кодексом надлежащей практики Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM) [раздел V «Исследования фармацевтических продуктов»], однако он применим только для компаний-членов AIPM; (2) внутренними стандартными операционными процедурами фармацевтических компаний и контрактных исследовательских организаций (КИО); (3) собственными представлениями участников [2]. Необходимо подчеркнуть, что проведение как интервенционных клинических, так и НИ, должно преследовать своей целью ответ на нерешенные научно-медицинские вопросы, такие как, например, определение эффективности или безопасности терапии, сбор эпидемиологических данных, оценка фармакоэкономических показателей, приверженности режиму лечения и т.д. Важно особо отметить, что согласно Кодексу надлежащей
2 Об обращении лекарственных средств: федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ; в ред. от 04.06.2018.
3 Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза, утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г., № 87.
4 Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г., № 79.
практики А1РМ, участие организаций здравоохранения и специалистов здравоохранения в пострегистрационном исследовании не должно быть побуждающим фактором к рекомендации/назначению, приобретению, продаже и использованию какого-либо конкретного фармацевтического продукта5.
Пробелы в нормативно-правовом регулировании приводят и к отсутствию единообразной юридической практики организации НИ. Так, в отношении клинических исследований, Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» №1-ФЗ четко определена необходимость заключения с медицинской организацией договора о проведении клинического исследования: в соответствии со статьей 41 договор о проведении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения заключается между организацией, получившей разрешение уполномоченного органа на организацию проведения такого исследования, и медицинской организацией, осуществляющей проведение такого исследования2. Кроме того, пунктом 2 указанной статьи закреплены существенные условия такого договора: 1) условия и сроки проведения исследования; 2) определение общей стоимости программы исследования с указанием суммы, предназначающейся для выплат исследователям, со-исследователям; 3) определение формы представления результатов исследования в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти.
Однако в отношении НИ такой определенности нет, поскольку, как было указано выше, они не попадают под 42 действие данного федерального закона. Таким образом, - прямых законодательных требований в России о заключении договора с медицинским учреждением организацией для проведения НИ нет. Это ставит перед сторонами, участвующими в организации и проведении подобного рода исследований, вопросы о том, каким образом им следует оформить проведение исследования: заключать договор с медицинской организацией или возможно заключение договора только с исследователем; должны ли быть такие договоры возмездными или они могут носить безвозмездный характер.
Нормативно-правовое регулирование в республиках Беларусь и Казахстан
С развитием направления НИ, а также после подписания соглашения между государствами-членами о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС, многие компании-спонсоры стали заинтересованы в проведении этих исследований не только на территории Российской Федерации, но и в странах СНГ, в первую очередь в Беларуси и Казахстане. В этой связи также возникает вопрос о наличии нормативно-правового регулирования проведения НИ в данных странах. В таблице 1 сведены основные тре-
5 Кодекс надлежащей практики Ассоциации международных фармацевтических производителей (А1РМ) от 30.11.2015 г. Доступно по адресу: http://www. aipm.org/etics/
бования к проведению НИ в Беларуси и Казахстане; их детальное рассмотрение, в том числе и в других станах СНГ, может являться темой отдельной публикации.
Таким образом, в законодательстве России, Беларуси и Казахстана есть как общие аспекты, так и значительно различающиеся. Термин «НИ» определяется Правилами надлежащей клинической практики и Правилами надлежащей практики ЕАЭС 3 4. Проведение этической экспертизы НИ является обязательной во всех трех странах, но могут быть различия в способах. Наиболее значительно отличается регулирование в Казахстане, где НИ обязательно должны быть одобрены в регуля-торных инстанциях и заключение договоров регламентируется законодательством.
Заключение договоров с медицинскими организациями
Общие положения Правил надлежащей клинической практики ЕАЭС содержат оговорку о том, что принципы, установленные данным документом, применимы также и к иным исследованиям, которые могут оказать влияние на безопасность и благополучие человека, выступающего в качестве субъекта исследований. В связи с этим представляется целесообразным изучить более детально нормы данных Правил в части договорных аспектов проведения исследований применительно к НИ.
При анализе положений Правил на предмет необходимости наличия договорных отношений между спонсором и/или КИО и учреждением, в котором проводится исследование, а также с исследователем, выявлено отсутствие прямых требований к заключению договора и с учреждением, и с исследователем. Так, например, пункт 4.5.1. Правил в подтверждение договоренности о том, что исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, предусматривает подписание протокола или отдельного договора с исследователем (медицинским учреждением), что означает «и (или)», так как в разделе 1 Правил специально определено, что «исследователь (медицинское учреждение) (investigator (institution))» - исследователь и (или) организация (в зависимости от применения понятия). В пункте 5.1.4. также указывается, что «договоры между спонсором и исследователем (медицинским учреждением) или любой другой участвующей в исследовании стороной должны быть составлены в письменной форме как часть протокола или в качестве самостоятельных документов». Также, анализ Правил надлежащей клинической практики ЕАЭС свидетельствует, что в них не содержится требований о возмездности или безвозмездности договора с исследователем и/или учреждением, а лишь упомянуто, что договор может содержать «финансовые аспекты» при необходимости.
Заключение договора с исследователем или медицинским учреждением может потребоваться для того, чтобы согласовать основные права и обязанности сторон, а также зафиксировать иные обязательства сторон, которые не отражены в протоколе исследования. Так, Правила надлежащей клинической практики налагают
Таблица 1 Table 1
Требования к проведению НИ в странах ЕАЭС
Requirements for conducting non-interventional studies (NIS) in EEU countries
Область регулирования/ Regulation field Россия/ Russia Казахстан/ Kazakhstan Беларусь/ Belarus
Общее определение НИ / General NIS definition Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза 1, Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза 2 / Rules of Good Pharmacovigilance Practice of the Eurasian Economic Union, Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union
Определение НИ в других нормативно-правовых документах/ Definition of NIS in other regulatory documents Нет / No Приказ МЗ РК от 2 апреля 2018 года № 1423 / Order of MoH RK from April 22018 № 142 Технический кодекс установившейся практики «Надлежащая практика фармаконадзора» 4 / Technical Code of Established Practice "Good Pharmacovigilance Practice"
Регуляторные органы, выдающие разрешение на проведение НИ / Regulatory authorities issuing permits for NIS Нет / No Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Республиканский центр развития здравоохранения» МЗ РК / Republican State Enterprise on the Rights of Economic Management "Republican Centre for Healthcare Development" of MoH RK Нет / No
Этическая экспертиза / Ethics Expertise Обязательна / Mandatory
Независимый этический комитет (НЭК) / Independent Ethics Committee (IEC) Например, Межрегиональный Независимый Этический Комитет при автономной некоммерческой организации «Институт клинической фармакологии» / For example, Interregional Independent Ethical Committee under the autonomous non-profit organization "Institute of Clinical Pharmacology" Центральная комиссия по вопросам этики при Республиканском государственном предприятии на праве хозяйственного ведения «Республиканский центр развития здравоохранения» МЗ РК / Central Committee for Ethical Issues under the Republican state enterprise on the rights of Economic Managemant "Republican Centre for Healthcare Development" MoH RK Да, только в случае отсутствия ЛЭК при медицинском учреждении/ Yes, but only in case of absence of LEC at a medical institution
Локальные этические комитеты (ЛЭК) / Local Ethics Committees (LEC) Не обязательно получать одновременно одобрение НЭК + ЛЭКи. Рассмотрение в ЛЭКах происходит в зависимости от стандартных операционных процедур ЛЭКов / Approval from both IEC and LEC is not necessary. Consideration in LEC is conducted dependent on standard operational procedures Обязательно, в случае отсутствия на базе учреждения ЛЭК необходимо одобрение НЭК / Mandatory, in case of absence of LEC at an institution approval from IEC is necessary
Обязательность наличия сертификатов GCP у исследователей / Obligation of investigators to have GCP certificates Нет / No Да / Yes Нет / No
Законодательное требование заключать договоры / Legal requirement to conclude a contract Нет / No Да / Yes Нет / No
43
1 Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза, утверждены решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г., № 87
2 Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утверждены решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г., № 79
3 Приказ МЗ РК от 2 апреля 2018 года № 142 «Об утверждении правил проведения медико-биологических экспериментов, доклинических (неклинических) и клинических исследований, а также требования к доклиническим и клиническим базам»
4 Технический кодекс установившейся практики «Надлежащая практика фармаконадзора» ТКП 564-2015 (33050) от 04.06.2015 № 80
Таблица 1 (окончание)
Область регулирования/ Regulation field Россия/ Russia Казахстан/ Kazakhstan Беларусь/ Belarus
Защита персональных данных / Personal data protection Федеральный закон «О персональных данных» № 152-ФЗ от 27.06.2006 г. 5 / Federal law "On personal data" № 152-FL from 27.06.2006 Закон Республики Казахстан от 21 мая 2013 года № 94-V 6 / Law of Republic of Kazakhstan from May 212013 № 94-V Технический кодекс установившейся практики «Надлежащая клиническая практика» 7 / Technical Code of Established Practice "Good Clinical Practice"
5 Федеральный закон «О персональных данных» № 152-ФЗ от 27.06.2006 г.
6 Закон Республики Казахстан от 21 мая 2013 года № 94-У «О персональных данных и их защите».
7 Технический кодекс установившейся практики «Надлежащая клиническая практика» ТКП 184-2009(02040) от 07.05.2009 № 50
(в редакции постановления Минздрава от 04.05.2012 № 44 с измененными внесенными постановлениями Минздрава от 06.06.2012 № 60).
определенные обязанности на спонсора. В частности, в соответствии с п. 5.6.3 Правил, спонсор отвечает за получение согласия исследователя (медицинского учреждения) на ряд условий: проведение исследования в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики и протоколом; соблюдение процедуры регистрации (представления) данных; проведение мониторинга, аудита и инспекций; хранение основных документов, связанных с исследованием, на протяжении срока, определенного спонсором.
В Правилах надлежащей клинической практики отдельно указано, что спонсор и исследователь (медицинское учреждение) должны подписать документ, под-44 тверждающий это согласие. Таким документом может
- быть договор или иное соглашение между сторонами.
Но, поскольку по тексту данных Правил исследователь и медицинское учреждение упоминаются вместе в значении «и/или», вопрос о том, с кем необходимо подписывать такой документ, остается неразрешенным. Представляется, что такое согласие может быть получено как через учреждение, так и через исследователя. Однако в данном случае встает вопрос о том, уполномочен ли исследователь принимать решение, например, о предоставлении прямого доступа во все участвующие центры и ко всем первичным данным в целях их мониторинга и аудита.
Полагаем, что договор/соглашение могут быть подписаны только с исследователем, если в таком документе будет прописана обязанность исследователя получить согласие медицинского учреждения, на базе которого проводится исследование, на предоставление такого доступа. В настоящее время, при отсутствии детального регулирования взаимодействия участников исследования, складывается неоднородная практика, которая зависит от требований и стандартов конкретной фармацевтической компании, КИО или медицинского учреждения. Так, например, подход к подписанию договоров с медицинским организациями может определяться отсутствием необходимости в прямом доступе к первичным данным в НИ, в которых отсутствуют мониторинг и аудит как системы обеспечения качества.
Анализ отказов медицинских учреждений и исследователей в подписании договоров на проведение НИ
В июне 2018 компания IQVIA провела исследование «Определение Fair Market Value при проведении пострегистрационных неинтервенционных исследований в России». В исследовании приняло участие 11 фармацевтических компаний (отделы клинических исследований и медицинские отделы) и 1 контрактно-исследовательская организация (КИО). Общее оцениваемое респондентами количество НИ - 50.
Основными терапевтическими областями, в которых проводятся исследования, являются диабет, кардиология и онкология (47% от общего числа проводимых исследований), за ними следуют исследования в гастроэнтерологии, гинекологии, редких заболеваниях и рассеянный склероз (22%). 67% респондентов заключают договоры с медицинским организациями при проведении НИ, несмотря на то, что это напрямую не требуется законодательно. Среди компаний, заключающих договоры, 33% организуют процесс подписания договоров своими силами, а 67% - нанимают КИО.
Таким образом, в России уже сформировалась обширная практика заключения договоров с медицинскими организациями. Однако неопределенность, связанная с пробелами в правовом регулировании, приводит к тому, что многие медицинские учреждения и специалисты здравоохранения отказываются от участия в НИ. В данной работе мы проанализировали статистику подобных отказов.
В анализ включено 6 НИ (2 международных и 4 локальных), спонсорами которых являлись крупные международные фармацевтические компании с участием российских КИО. Исследования проводились в области кардиологии, эндокринологии и гастроэнтерологии; включение первого пациента было в 2015-2018 гг. Во всех исследованиях подписание контракта с медицинским учреждением и проведение мониторинга в исследовательских центрах было обязательным требованием компании-спонсора. Анализ данных проводился по исследовательским центрам, находящимся в России.
Высшее учебное заведение / Higher education institution Частный центр / Private clinic Научный центр / Scientific center Больница/ Hospital Поликлиника/ Policlinic Диагностический центр / Diagnostic center
Диспансер / Dispensary Ведомственное учреждение / Departmental institution
Иное / Other
47
12
76
49
10
2
18
20
25
7
45
45
12 12
2
0%
10% 20% 30% ■ Согласие / Approval
Рисунок 1
Figure 1
40% 50%
60% 70% Отказ / Refusal
80% 90% 100%
Количество
подписанных договоров с медицинскими учреждениями и отказов от участия в зависимости от типа учреждения.
Number of signed contracts with medical institutions and refusals to participate depending on the type of institution.
2
9
5
Участие в исследованиях было предложено 398 медицинским организациям: 170 медицинских учреждений (42,7%) отказались участвовать, 228 исследовательских центров (57,3%) из 59 городов приняли участие. Для дальнейшего анализа все медицинские учреждения были распределены по следующим группам: частные центры (индивидуальные и сети клиник), поликлиники, больницы (городские, областные, краевые, республиканские, больницы скорой медицинской помощи), ведомственные учреждения (поликлиники, больницы, медсанчасти), диагностические центры, диспансеры, научные центры (региональные и федеральные), высшие учебные заведения (вузы).
Наиболее высокий процент заключения договоров на проведение исследования был в вузах, научных центрах, частных центрах и больницах; сложнее всего было получить согласие на участие в ведомственных учреждениях (рис. 1).
В целом, более половины (60%) отказов (102 случая) были получены на уровне медицинский учреждений, в 24,7% (42 случая) - на уровне исследователей, в 11,2% (19 случаев) - спонсор отказался от проведения переговоров с учреждением, в 4,1% у авторов данной статьи не сохранилось данных (рис. 2).
Для более глубокого понимания причин отказов был проведен дополнительный анализ данных, включающих должность сотрудника медицинского учреждения, который утверждал отказ, и обоснование отказа.
В группе «отказ медицинских учреждений» в подавляющем большинстве (85%, 87 случаев) отклонение предложения наблюдалось на уровне руководства учреждения (главный врач/директор, заместитель главного врача, клинический фармаколог), в 8 случаях - на уровне юридического отдела, в 5 случаях - на уровне финансово-экономических отделов, в 1 случае - на уровне заведующего отделением, и еще по 1 случаю - нет данных. Из 42 отказов в группе «отказ исследователя» 28 несогласий получено непосредственно от потенциальных исследователей, 14 - от заведующих отделениями. Причины отказов представлены в таблице 2.
Таким образом, одной из наиболее частых причин для отказов является отсутствие ясности юридических аспектов проведения НИ. Среди обоснований, разъясняющих отказ медицинский учреждений по причинам юридического характера, наиболее часто указывались: отсутствие аккредитации на проведение исследований, отсутствие регламентации проведения НИ в законодательстве, отсутствие разрешения на проведение иссле-
45
4%
Отказ ЛПУ / Clinics refusal
Отказ исследователя / Investigator's refusal
Отказ Спонсора / Sponsor's refusal
Отказ - нет данных / Refusal - no data
Рисунок 2 Figure 2
Причины отказов от участия в НИ.
Reasons for refusing to participate in NIS.
Таблица 2 Table 2
Причины отказов от участия в НИ, представленные медицинскими учреждениями и исследователями Reasons for refusals to participate in NIS provided by medical institutions and investigators
Причина / Reason Медицинское учреждение/ Clinical site Исследователи/ Investigators
Причины юридического характера / Legal reasons 31 6
Нежелание развивать направление НИ / Unwillingness to develop the area of NIS 25 3
Без обоснования / нет данных No justification / no data 19 8
Низкая оплата / Low payment 12 1
Отсутствие возможности включить необходимое число пациентов / Enable to include the required number of patients 9 6
Отсутствие закупок препарата/рутинной практики назначения препарата в медицинском учреждении / Lack of procurement of the drug and/or its routine prescribing practices in clinical site 4 14
Иное / Other 2 4
дования от областного Министерства здравоохранения, страх проверок и опасение нарушения законодательства. В совокупности с обозначенным нежеланием развивать направление НИ, эти две причины составляют почти 40% всех обоснований отказов.
Еще одним важным критерием оценки ситуации с привлечением к участию в НИ является длительность переговоров. В 29% (49 случаев - 21 отказ исследователя и 28 отказ медицинского учреждения) случаев переговоры по участию учреждения/исследователя в исследовании длились не более 1 недели (рис. 3). 46 Кроме того, при обсуждении вопросов проведения - исследования вызывает большие затруднения определение типа договора, который должен быть заключен для проведения НИ. Следует отметить, что с подобными проблемами спонсоры сталкиваются не только при проведении НИ, но и при проведении клинических исследований. Связано это с отсутствием понимания у администрации медицинских учреждений того, что такое
клиническое исследование, а также с опасениями, что исследования отнимут много времени и значительно отвлекут врачей от повседневной работы [3].
Как следствие этого, огромное количество времени и сил тратится на разъяснения и убеждения в правомочности заключения договоров на проведение исследований такого рода, значительно затягивается рассмотрение договоров со стороны руководства медицинских учреждений, их юридических и финансовых отделов. В такой ситуации представляется особенно ценным изучение юридических аспектов оформления взаимоотношений участников исследования. В отношении НИ решение о заключении договора с исследователем и/или медицинским учреждением может приниматься в каждом конкретном случае в зависимости от требований того или иного учреждения, а также практики и внутренних процедур компании-спонсора, при этом возмездность договора также в большой степени зависит от договоренности сторон.
60
'й 50
а 40
>
й s
¿2 z
30
20
10
Рисунок 3 Figure 3
49
42
33
27
I
1 < 3
3 < 4
4 < 8
10
8 < 12
12 < 32
Длительность, недели / Duration, weeks
Длительность переговоров с отказавшимися медицинскими учреждениями и исследователями. Duration of negotiations with refused clinical sites and investigators.
9
0
Персональные данные в НИ
Вопрос обработки персональных данных в рамках НИ заслуживает особого внимания, поскольку при проведении исследований лекарственных препаратов неизбежно возникает необходимость в обработке данных о состоянии здоровья пациентов, которые в соответствии с Федеральным законом «О персональных данных» № 152-ФЗ от 27.06.2006 г. относятся к специальной категории персональных данных в силу их значимости: в случае их разглашения для пациента могут наступить серьезные негативные последствия6. Аналогичное законодательство существует в Беларуси и Казахстане (см. таблицу 1).
Проведение как интервенционных клинических, так и НИ, и связанный с ними сбор данных требуют особого внимания к такой чувствительной теме, как раскрытие конфиденциальной медицинской информации, а также поднимают важные вопросы доступа и защиты личной информации пациентов. Любая комбинация данных, которая может привести к идентификации личности, такая как, например, номер истории болезни, дата рождения, инициалы и пр., должна быть удалена перед этапом анализа и обсуждения результатов. Защита конфиденциальности должна быть четко обозначена в протоколе исследования, информированном согласии пациента и прочих основных документах исследования. Данная проблема наиболее актуальна в рамках мониторинговых активностей. По своей сути, мониторинг и аудит подразумевают под собой предоставление доступа третьим лицам (например, уполномоченным сотрудниками спонсора и/или КИО) к первичным данным (документации), к которым относятся и медицинские данные.
В п. 5.15.1 Правил надлежащей клинической практики указано, что в протоколе или ином соглашении должна быть предусмотрена обязанность исследователя (медицинского учреждения) обеспечить прямой доступ к таким данным4. Если исходить из того, что согласие на прямой доступ к медицинским данным может быть получено и через исследователя, возникает вопрос о соответствии такого вывода законодательству о персональных данных, поскольку в соответствии с законом о персональных данных оператором данных будет являться медицинское учреждение. При этом, если физическое лицо (исследователь) будет использовать персональные данные в своих целях без ведома организации, то его можно будет признать оператором с возложением всех соответствующих обязанностей и ответственности, однако сама организация (учреждение) также будет нести ответственность за действия такого работника на основании п. 1. ст. 1086 Гражданского кодекса Российской Федерации. В данном случае можно говорить о вине организации, выразившейся в том, что она не смогла принять необходимые меры безопасности, направленные на предотвращение несанкционированного доступа и обработки персональных данных своими работниками.
6 Федеральный закон «О персональных данных» № 152-ФЗ от 27.06.2006 г
Именно поэтому законодательством предъявляются повышенные требования к применяемым мерам защиты как организационного, так и технического характера, к обработке специальной категории персональных данных. Несмотря на то, что при проведении исследований фармацевтические компании не обрабатывают персональные данные пациентов, поскольку получают информацию в виде агрегированных обезличенных отчетов, все участники при проведении организации НИ должны уделять повышенное внимание вопросам обработки персональных данных пациентов в строгом соответствии с нормами действующего законодательства о персональных данных, включая, но не ограничиваясь, следующими вопросами: подписание информированного согласия пациентов на участие в исследовании, деперсонализация данных при внесении в индивидуальные регистрационные карты, хранение данных и определение порядка предоставления доступа к ним.
Соблюдение внешних и внутренних требований по работе с персональными данными является важным аспектом проведения НИ. Спонсоры и КИО обязаны учитывать применимое законодательство во всех странах, в которых проводят НИ (см. примеры в таблице 1). Тема персональных данных достаточно емкая и сама по себе может служит основанием для отдельной публикации.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В целом, оценивая существующую на сегодняшний день практику организации НИ в России, можно выделить следующее: 47
• отсутствие единой общепринятой терминоло- -
гии, детальных законодательных норм по организации
и проведению НИ (включая методологию, процессы, требования по качеству);
• как следствие, неразрешенные вопросы, связанные с оформлением договорных отношений между участниками НИ;
• недостаток понимания необходимости использования результатов НИ в качестве необходимой составной части комплексной оценки медицинских технологий.
Итогом этого являются сложности, возникающие у всех заинтересованных участников НИ при его организации, что приводит к многочисленным отказам учреждений здравоохранения от участия в исследовательских инициативах. Это значительно замедляет сбор данных рутинной клинической практики и, как следствие, возможность анализа проблем, стоящих перед фармацевтическими компаниями, организаторами здравоохранения и медицинской наукой в целом.
Несмотря на значительные неопределенности в области нормативно-правового регулирования НИ, особенно в России и Беларуси, страны имеют достаточно возможностей для проведения НИ:
• как минимум, понятие НИ, регуляции в области сообщений о нежелательных явлениях, обработка персональных данных закреплены законодательно;
• соблюдение этических прав пациентов регулируется отраслью, внутренними процедурами компаний,
работа с НИ закреплена в процедурах многих этических комитетов;
• управление НИ, управление данными в исследованиях, статистика, написание документов исследований, управление качеством - вся совокупность процессов, обеспечивающих надежные результаты НИ, описываются в стандартных операционных процедурах многих компаний-спонсоров и КИО, и часто созданы по подобию аналогичных процессов в клинических исследованиях.
Таким образом, представляется целесообразным сконцентрировать усилия фармацевтических компаний, КИО и организаторов здравоохранения на следующих аспектах:
• Разработка общих критериев/понятий, необходимых для проведения НИ, не только на уровне фармком-паний, но и на уровне медицинского сообщества;
• Обучение специалистов и организаторов здравоохранения различным аспектам проведения НИ;
• Формирование и внедрение единых взвешенных подходов, определяющих доступ, контроль и обработку специальных категорий персональных данных.
Интенсивное развитие цифровизации и информатизации здравоохранения приводит к увеличению числа источников данных и накоплению значительного объема данных рутинной практики в электронном формате. Роль исследований рутинной практики в целом и НИ в частности возрастает как на мировом уровне, так и в России и странах СНГ. Результаты, полученные в интервенционных клинических исследованиях, теперь 48 обязательно должны дополняться данными реальной - клинической практики. Только совокупность доказательств, полученных как в клинических исследованиях,
так и в исследованиях рутиннои клиническои практики, представляет собоИ единую доказательную базу и основу для оценки медицинских технологии и принятия решении в здравоохранении.
Дополнительная информация
Конфликт интересов: авторы являются сотрудниками компаний-спонсоров, проводящих неинтервенционные исследования или сотрудниками контрактно-исследовательских организации, занимающихся проведением исследовании.
Финансирование: статья опубликована без финансовой поддержки.
Статья поступила: 08.11.2019 г. Принята к публикации: 17.11.2019 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Д.Ю., Зырянов С.К., Колбин А.С. (редакторы). Управление клиническими исследованиями. М.: Буки Веди: Издательство ОКИ, 2017.
2. Гольдина Т.А., Суворов Н.И. Исследования рутинной клинической практики: от получения данных к оценке медицинских технологий и принятию решений в здравоохранении, Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2018; (1):21-9.
3. Организационные аспекты проведения клинических исследований. М.: ООО «Группа Ремедиум», 2017.
REFERENCES
4. Belousov DYu, Zyryanov SK, Kolbin AS (editors).Clinical trial М.: Buki Vedi: Publisher ОК1, 2017. (In Russ.)
5. Goldina TA, Suvorov NI. Real-World Data Studies: from Data to Health Technology Assessment and Decision-Making in Healthcare. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2018; (1): 21-9. (In Russ.)
6. Organizational aspects of conducting clinical trials. M.: Remedium Group, 2017. (In Russ.)
Сведения об авторах:
Гольдина Татьяна Александровна
руководитель направления по данным реальной клинической практики и научной коммуникации, медицинский департамент ООО «Санофи-Авентис», кандидат биологических наук
Суворов Николай Иванович
менеджер по операционной эффективности и соблюдению медицинских политик, медицинский отдел ООО «Такеда Фармасьютикалс», кандидат медицинских наук ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2867-490X
Ремизова Анастасия Вадимовна
старший юрист, юридический отдел ООО «Такеда Фармасьютикалс», кандидат юридических наук
Жигунова Дарья Сергеевна
менеджер проектов подразделения наблюдательных исследований отдела клинических операций ООО «Лиганд Ресерч»
Морылева Ольга Николаевна
руководитель отдела клинических операций ООО «Лиганд ресерч», кандидат медицинских наук
Кречиков Владимир Анатольевич
исполнительный директор ООО «Кромос Фарма», кандидат медицинских наук
Мурашко Ирина Сергеевна
менеджер по клиническим исследованиям ООО «Кромос Фарма» Адрес для переписки:
ул. Усачева, д. 2, стр.1., Москва 119408, Российская Федерация Тел.: +7 (495) 933-55-11, доб. 5307 E-mail: Nikolay.suvorov@takeda.com
Authors:
Goldina Tatyana Alexandrovna
Head of direction of real clinical practice data and scientific communication, medical department of Sanofi-Aventis, Ltd., candidate of biological sciences
Suvorov Nikolay Ivanovich
Performance and medical policies compliance manager, medical department of Takeda Pharmaceuticals, Ltd., candidate of medical sciences: https://orcid. org/0000-0002-2867-490X
Remizova Anastasiya Vadimovna
Senior lawyer, legal department of Takeda Pharmaceuticals, Ltd., candidate of law sciences
Zhigunova Daria Sergeevna
Project manager in observational research unit of department of clinical operations of Ligand Research, Ltd.
Moryleva Olga Nikolaevna
Head of department of clinical operations of Ligand Research, Ltd., candidate of medical sciences
Krechikov Vladimir Anatolyevich
Executive Director of Kromos Pharma, Ltd., candidate of medical sciences
Murashko Irina Sergeevna
Manager of clinical research of Kromos Pharma, Ltd.
Address for correspondence:
Usachyova str., 2, bldg.1, Moscow 119408, Russian Federation Tel.: +7 (495) 933-55-11, доб. 5307 E-mail: Nikolay.suvorov@takeda.com
