CC BY
345
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ФАКТОР ПРОЛИФЕРАЦИИ KI-67... 1 95
УДК 618.19-006.6-085.277.3-059:616-037
A.B. Лазукин
ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ФАКТОР ПРОЛИФЕРАЦИИ KI-67 КРИТЕРИЕМ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ?
ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» ФАНО, Москва
Контактная информация
Лазукин Алексей Валерьевич, аспирант кафедры онкологии ФПДО Московского Государственного Медико-стоматологического университета, хирургического отделения № 5 НИИ клинической онкологии адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24; тел: +7(499)324-28-30 e-mail: lazukin17@rambler.ru
Статья поступила 16.07.2014, принята к печати 08.09.2014
Резюме
Выполнен анализ литературных данных о прогностической значимости фактора пролиферации Ki-67 в отношении ответа на химиотерапию при раке молочной железы. Ряд рандомизированных клинических исследований и мета-анализов показали, что высокий уровень экспрессии Ki-67 коррелирует со снижением выживаемости больных. Некоторые авторы рассматривают возможность использования данного маркера для прогнозирования выживаемости пациенток с раком молочной железы, получающих адъювантную терапию. Также есть данные, что высокий уровень экспрессии Ki-67 ассоциирован с лучшим ответом на химиотерапию. Кроме того, показано, что Ki-67 может играть роль прогностического фактора после проведения неоадъювантной терапии - пациенты с высоким уровнем фактора в остаточной опухоли имеют худший птогноз выживаемости и повышенный ühck развития рецидивов. Сделан вывод о том, что биомаркео Ki-67 может быть использован в качестве дополнительного кштешя для опенки необходимости консервативного лечения в адъювантном и/или неоадъювантном режимах у больных раком молочной железы.
Ключевые слова: рак молочной железы, фактор пролиферации Ki-67, химиотерапия, адъювантная терапия, факторы прогноза.
A.V.Lazukin
IS PROLIFERATION FACTOR KI-67 CRITERIA A CHEMOSENSITIVITY BREAST CANCER?
FSBI «N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center» RAMS, Moscow
It was performed an analysis of published data on the prognostic significance of proliferation factor Ki-67 in relation to the response to chemotherapy in breast cancer. It is shown that, according to a number of randomized clinical trials and meta-analyzes, high expression of Ki-67 correlated with increased survival of patients. Opinions given by several authors, the possible use of this marker for predicting survival of patients with breast cancer receiving adjuvant therapy, as well as evidence that high levels of Ki-67 expression is associated with a better response to chemotherapy. Furthermore, it is shown that the Ki-67 may play role of prognostic factor after neoadjuvant therapy. Patients with a high factor in the residual tumors have a worse prognosis and survival increased risk of relapse. Concluded that the biomarker Ki-67 is one of the most popular in oncology and can be used as an additional criterion for assessing the need for additional medical treatment in the adjuvant and / or neoadjuvant patients with breast cancer.
Keywords: breast cancer, proliferation factor Ki-67, chemotherapy, adjuvant therapy, prognostic factors.
Введение
РМЖ представляет собой одно из самых распространенных онкологических заболеваний, ежегодно в мире он регистрируется более чем у 1 млн. женщин [12; 35; 46], что обусловливает высокую актуальность разработки и внедрения в клиническую практику методов выявления предопухолевых изменений и ранних фаз развития заболевания [2; 3; 7; 9; 15; 16; 23-27]. Высокая гетерогенность РМЖ делает принципиально важным аспектом молекулярную характеристику опухолевых клеток, которая позволит определить «чувствительные» к определенным препаратам опухоли и в дальнейшем индивидуализировать лечение [6-8]. Расширяется интерес специалистов к поиску прогностических факторов, с помощью которых можно оценить пролифератив-ный статус опухоли при РМЖ и предсказывать ответ на терапию [1; 10-13; 35; 46]. Адъювантная и не-оадъювантная химиотерапия, а также гормональное лечение привели к значительному увеличению выживаемости больных РМЖ. При назначении лечения
врачи руководствуются соотношением риска и пользы и учитывают индивидуальные особенности больных, поскольку данные виды терапии обладают высокой токсичностью. Для принятия решения специалисты используют клинические и гистологические показатели, биомаркеры в качестве прогностических факторов. Появившиеся в последнее десятилетие сведения указывают на необходимость поиска более точных критериев, позволяющих объективизировать назначение противоопухолевых средств и гормонотерапии [4; 5; 17; 19; 35]. Появляется все больше сообщений, посвященных возможности использования в качестве такового показателя уровня экспрессии пролиферативного маркера Кь67.
Цель работы - анализ литературных данных о прогностической значимости фактора Ю-67 в отношении ответа на химиотерапию при раке молочной железы.
Ш-67 - общие сведения
Фактор Кь67 представляет собой ядерный антиген, выделенный в 1983 г., который присутст-
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ФАКТОР ПРОЛИФЕРАЦИИ KI-67...
вует в ядрах клеток во всех фазах клеточного цикла, включая митоз, однако он не экспрессируется в фазе Go [14; 32; 54]. С момента открытия в начале 1980-х годов Ki-67 вызывал интерес как маркер пролиферации, в частности - при лимфомах, раке молочной железы, а также опухолях головного мозга и эндокринной системы. Экспрессия Ki-67, как было показано с помощью иммуногистохимиче-ских методов, является одним из наиболее надежных индикаторов состояния пролиферативной активности раковых клеток [14; 18; 20; 54]. В 2009 г. на конференции по раку молочной железы в Санкт-Галлене Ki-67 был рекомендован в качестве биомаркера для прогноза чувствительности раковых клеток к гормональной или химиотерапии [43].
Показано, что экспрессия Ki-67 коррелирует с пролиферацией опухолевой ткани, при РМЖ повышение уровня этого показателя наблюдается в 20-50 % раковых клеток, при этом усиленная экспрессия Ki-67 связана с неблагоприятным прогнозом течения заболевания. В нормальной ткани молочной железы уровень экспрессии Ki-67 очень низкий, Ki-67 отсутствует в БЯ+-тканях [21; 22; 32; 35; 54].
К настоящему времени установлено, что на выбор лечения больных РМЖ оказывают влияние различные факторы: гистологический тип опухоли, ее размер, поражение лимфоузлов, стадия, возраст пациента, статус эстрогеновых рецепторов и маркер пролиферации Ki-67 [53]. Эти факторы в клинических условиях также используются для определения прогноза заболевания и оптимизации терапии с учетом индивидуального риска (рецидивы и смертность). Использование такого рода маркеров ER, рецепторов к человеческому эпидермальному фактору роста - HER2, фактора пролиферации Ki-67) представляется весьма перспективным, в первую очередь в отношении прогноза эффективности таргетной терапии [40; 58].
Ki-67 как критерий прогноза
течения заболевания
Почти две трети исследований, посвященных оценке прогностической роли Ki-67 (n=39), показали, что он является независимым прогностическим фактором, определяющим общую выживаемость и выживаемость без признаков заболевания. Из 15 исследований, изучавших Ki-67 в роли предиктив-ного фактора, 7 позволили предположить, что уровень Ki-67 может в некоторой степени предопределять ответ на лечение. В большинстве исследований в качестве химиотерапии применялась схема CMF либо антрациклин, а гормональная терапия проводилась тамоксифеном, летрозолом или госе-релином [40; 43; 46; 53; 54; 58].
В уникальном исследовании «случай-контроль» [28; 55] было показано, что высокий уровень Ki-67 (71-100 %) коррелирует с хорошим ответом на адъювантную терапию (коэффициент корреляции для болезнь-специфической выживаемости = 0,35 (95 %-ный ДИ = 0,18-0,69), P = 0,003).
В мета-анализе, опубликованном de Azambuja Е. et al., было показано, что согласно данным одно-факторного анализа Ki-67 имеет прогностическую ценность при оценке выживаемости без признаков заболевания и общей выживаемости. Для анализа прогностической роли Ki-67 для выживаемости без признаков заболевания авторы собрали данные 38 исследований (10954 пациента), и, применив модель с фиксированными эффектами, подсчитали, что HR в данном случае равно 1,88 (1,75-2,02). Однако в данном случае имела место высокая гетерогенность ис-
следований (дизайн, тип пациентов и результаты). По результатам анализа прогностической роли Ki-67 для общей выживаемости HR составил 1,89 (1,74—2,06) [35]. Аналогичные результаты наблюдались и в суб-анализах, однако при этом гетерогенность была низкой.
Согласно результатам мета-анализа StuartHarris R. et al., высокий уровень Ki-67 ассоциируется с низкой общей выживаемостью и выживаемостью без признаков заболевания. Данные были скорректированы с учетом систематических ошибок публикаций, а их статистическая значимость подтверждена многофакторным анализом. По данным однофакторного анализа обобщенные значения соотношения рисков составили 2,05 (1,80-2,33) и 1,88 (1,55-2,27) соответственно для выживаемости без признаков заболевания и для OB. При многофакторном анализе эти значения составили 1,76 (1,56-1,98) и 1,42 (1,14-1,77) соответственно [11].
В обоих мета-анализах авторы отмечали, что в различных исследованиях применялись различные критерии включения, отличался дизайн исследования, а также методика измерения уровня Ki-67 и его пороговые значения. Однако, несмотря на все различия, результаты этих работ согласуются между собой, что еще раз подчеркивает прогностическую роль Ki-67.
Urruticoechea A. et al. рассмотрели 40 исследований (11000 пациентов). Они обнаружили, что у пациентов с непораженными лимфоузлами (pN0) уровень Ki-67 является прогностическим фактором эффективности лечения (по результатам однофакторного и многофакторного анализа). При включении в исследования пациентов с поражением лимфоузлов (pN+) результаты были не столь однозначны [57]. Однако в одном из исследований был сделан вывод, что Ki-67 является потенциальным предиктором эффективности терапии доксетацелом при ER+ раке молочной железы с поражением лимфоузлов [50].
Аналогичные, хотя и более гетерогенные данные, были получены в результате анализа ко-гортных исследований. Значения HR и RR для Ki-67 лежали в интервалах, рассчитанных для уже утвержденных прогностических маркеров (ER, HER2, uPA, статус лимфоузлов, гистологическая стадия) [30; 60]. Благодаря высокому сходству результатов различных исследований Ki-67 как прогностическому фактору был присвоен уровень доказательности I-B.
Это позволяет использовать данный маркер для прогнозирования выживаемости без признаков заболевания для пациентов, получающих адъювантную терапию. В то же время некоторые авторы считают, что применению Ki-67 в качестве прогностического фактора не может быть присвоен уровень доказательности I-A, поскольку дизайн этих исследований не был нацелен на оценку прогностической роли Ki-67 (уровень доказательности I означает, что маркер готов для клинического применения) [38].
Показано, что на частоту высокой экспрессии Ki-67 при РМЖ оказывают влияние расовые и этнические различия [57]. Показано, что, например, в Южном Китае, около 50 % больных РМЖ имеют 1 или более Ki-67-позитивных узлов в момент постановки диагноза. Положительный статус узла при этом связан с более низкими показателями выживаемости данной категории пациентов [61].
Matsubara N. et al. обнаружили, что высокая экспрессия ki-67 в подмышечных лимфатических узлах у японских пациентов с рмж является небла-
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ФАКТОР ПРОЛИФЕРАЦИИ KI-67...
гоприятным прогностическим фактором в отношении безрецидивной и общей выживаемости данной категории больных [47].
Прогностическая роль Ki-67
в оценке ответа на химиотерапию
В настоящее время все больше исследователей склоняются к тому, что уровень Ki-67 может быть использован для прогноза чувствительности больных к XT. Cheang M.C. et al. показали, что уровень экспрессии Ki-67 является интегральной характеристикой молекулярного типирования у больных люминальным раком молочной железы с поражением подмышечных лимфатических узлов (ER+ и/или PR+, HER-2+, с уровнем Ki-67+ более 14 %). У этих пациенток была хуже 10-летняя БРВ (64 против 47 %, р<0,001) и ОВ (74 против 59 %, р<0,001) по сравнению с пациентками с протоко-вым РМЖ (ER+ и/или PR+ HER-2-, при уровне Ki-67+ клеток менее 14 %) [33].
Данные ряда мета-анализов свидетельствуют о том, что уровень Ki-67 связан с выживаемостью больных РМЖ и частотой рецидивов заболевания [37; 55]. Положительная реакция на Ki-67 на срезах выявляется с частотой от 5 до 30 % [57], что затрудняет сравнение результатов. Прогностическое значение Ki-67 было связано с неблагоприятным прогнозом у больных раком молочной железы с наличием негативного статуса подмышечных лимфоузлов [49].
Есть мнение, что экспрессию ki-67 следует определять до и после неоадъювантной терапии [45; 62]. по данным многих исследований, высокий уровень экспрессии ki-67 ассоциирован с лучшим ответом на хт. в ряде исследований было установлено, что экспрессия ki-67 тесно связана с ростом и инвазией рмж: ki-67 случаи заболевания более активны в отношении роста, более агрессивны с точки зрения инвазии и характеризуются более выраженным метастазированием [55].
По данным ряда исследований, факторами, оказывающими влияние на отдаленные результаты у больных, получавших предоперационную хт, являются уровень ki-67 в остаточной опухоли, состояние регионарных лу и экспрессия рецепторов прогестерона [49; 61]. при этом у больных с высокими уровнями ki-67 в остаточной опухоли прогноз наихудший [45].
В качестве критерия оценки эффективности лечения используются показатели «полный/частичный клинический ответ», «полный/ частичный морфологический ответ». под полным клиническим ответом подразумевается исчезновение всех известных очагов опухоли; уменьшение суммы наибольших диаметров первичных очагов на 30% и более расценивают как частичный клинический ответ; увеличение диаметра первичных очагов более чем на 20% означало прогрессирующее заболевание; стабильным заболевание считалось в случае, если изменения в размерах опухоли не подходили под вышеописанные категории. полный морфологический эффект определяют как отсутствие ин-фильтративного рака или рака in situ как в опухоли, так и в лимфоузлах.
Очевидно, что прогностическое значение уровня ki-67 до предоперационной хт и после ее проведения различно. исходный уровень ki-67 -фактор, предсказывающий эффективность хт, - при высоком уровне полного морфологического ответа наблюдали в 23, а при низком - в 9 % случаев. уровень ki-67 в остаточной опухоли является фактором
прогноза выживаемости. так, при высоком уровне ki-67 5-летняя выживаемость составила [45; 56].51, а при низком - 81 % (р < 0,01).
Кроме того, Ki-67 может играть роль прогностического фактора после проведения неоадъювантной терапии. Пациенты с высоким уровнем Ki-67 в остаточной опухоли имеют худший прогноз выживаемости и повышенный риск развития рецидивов. В этом случае может потребоваться дальнейшая системная терапия. В одном из ретроспективных исследований приняли участие пациенты с инвазивным раком молочной железы, получавшие неоадъювантную терапию в центре высокотехнологичной медицинской помощи (Saarland University Hospital) в 2008-2013 гг. Критерием включения являлся гистопатологический диагноз по результатам толстоигольной биопсии и хирургическое вмешательство после неоадъювантной терапии в отделении акушерства и гинекологии госпиталя Саарланд-ского Университета. Клинический ответ авторы оценивали по результатам физикального обследования, маммографии и УЗИ согласно RECIST [52].
Анализ данных 77 пациентов показал, что среднее значение Ki-67 у пациентов составило 34,9±24,6% (диапазон 1-90%). У 20 пациентов был зарегистрирован полный морфологический ответ, у 38 пациентов был выявлен либо частичный морфологический, либо частичный клинический ответ, у 17 пациентов опухоль либо стабилизировалась, либо продолжила прогрессировать. Наибольший уровень Ki-67 был у пациентов с полным морфологическим ответом, и составил 37,4±24,0%. У пациентов с частичным морфологическим ответом уровень Ki-67 составил 34,7±25,5%. У пациентов со стабильным либо прогрессирующим заболеванием уровень Ki-67 составил 33,8±25.8%. Уровни Ki-67 в группах статистически не отличались (p=0.896). Таким образом, у больных с полным морфологическим ответом уровень Ki-67 был выше по сравнению с остальными пациентами, хотя данные различия не были статистически значимыми [52].
Использование Ki-67 в роли прогностического фактора изучается путем сравнения уровней экспрессии этого маркера до и после неоадъювантной химиотерапии. К сожалению, лишь немногие из этих исследований являются рандомизированными. Большинство работ, посвященных неоадъювантной химиотерапии, содержат только унивари-антный анализ данных [31]. Согласно результатам этих исследований, Ki-67 является маркером, определяющим прогноз, но лишь немногие исследователи смогли подтвердить прогностическую роль Ki-67 в мультивариативных моделях.
Следует отметить, что в ряде исследований не было выявлено корреляции между уровнем Ki-67 и ответом на неоадъювантную химиотерапию. Однако наличие подобного тренда в исследованиях позволяет предположить, что причиной отсутствия статистической значимости стали маленький размер выборки и ретроспективный характер исследования.
В рамках мета-анализа, проведенного Luporsi E. et al. (2012), отмечено, что прогностическая роль Ki-67 рассматривалась в десяти исследованиях (9185 пациентов, три исследования, посвященных неоадъювантной терапии, семь - адъювантной) [46]. В трех исследованиях Ki-67 рассматривался как прогностический фактор (411 пациентов, все получали неоадъювантную терапию). Четыре исследования были посвящены исключительно предиктивной роли данного фактора (520 пациентов, все также получали неоадъювантную терапию) [29; 36]. В большую часть иссле-
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ФАКТОР ПРОЛИФЕРАЦИИ KI-67...
дований прогностической роли Ki-67 были включены как пациенты с интактными (pNo), так и с пораженными лимфоузлами (pN+). По данным однофакторно-го анализа HR для выживаемости без признаков заболевания варьировало от 1,06 до 2,09.
По результатам многофакторного анализа в семи исследованиях Ki-67 оказался независимым прогностическим фактором (HR 1,05-1,72). Значения HR практически не отличались, несмотря на разницу в методологических аспектах, в частности, в пороговых значениях Ki-67. Только в пяти исследованиях общая выживаемость рассматривалась в качестве основного параметра для оценки прогностической роли Ki-67. В одном исследовании для этой цели применяли болезнь-специфическую выживаемость. По результатам этих исследований, за исключением последнего, Ki-67 является статистически значимым прогностическим фактором (HR 1,11-1,83), что подтверждается данными однофак-торного анализа. Многофакторный анализ применялся в четырех исследованиях, и согласно его результатам только в одном исследовании Ki-67 является независимым фактором, определяющим прогноз общей выживаемости. Значения шкалы REMARK в этих исследованиях варьировались от 9 до 18 (по шкале от 0 до 20), при этом медиана и среднее значение составили соответственно 12 и 12,8. Ki-67 был присвоен уровень доказательности I-B, поскольку результаты различных исследований согласуются между собой [44; 48]. Лишь одно исследование подтвердило, что повышенный уровень Ki-67 может определять прогноз эффективности химиотерапии; исходя из этого, Ki-67 как прогностическому фактору ответа на химиотерапию был присвоен уровень доказательности IIB [42].
В исследованиях, посвященных прогностической роли Ki-67 в условиях адъювантной химиотерапии, изучалась эффективность схем химиотерапии первого поколения в сравнении с лечением без химиотерапии либо производилась оценка клинической эффективности оптимальных схем химиотерапии по сравнению с субоптимальными схемами. Согласно восьмому и девятому исследованиям IBCSG (международная исследовательская группа рака молочной железы), Ki-67 не показал никакой прогностической ценности у пациентов, которым была назначена схема CMF, по сравнению с пациентами, не получавшими химиотерапию. Значения p составили 0,45 и 0,90 для восьмого и девятого исследований соответственно [59].
В двух других исследованиях, в которых производилось сравнение антрациклиновой химиотерапии и схем, не включающих применение препаратов этой группы (NEAT/BR9601), корреляции между уровнем Ki-67 и ответом на лечение не наблюдалась. Вывод: уровень Ki-67 не определяет эффективность лечения [29].
Наконец, в двух анализах была рассмотрена прогностическая ценность Ki-67 по отношению к терапии доцетакселом. Используя материалы из исследования PACS01, Penault-Llorca F. et al. (2009) показали, что высокий уровень Ki-67 ассоциирован с повышенной эффективностью этого препарата [50]. Однако данных результатов недостаточно для того, чтобы однозначно признать Ki-67 прогностическим фактором.
В исследовании BCIRG 001 Dumontet C. et al. (2010) проанализировали образцы ткани с целью выделить прогностические и предиктивные факторы. Согласно выводам авторов, Ki-67 является независимым прогностическим фактором для жен-
щин, получающих адъювантную химиотерапию по поводу РМЖ с поражением лимфоузлов, однако при этом он не является фактором, определяющим эффективность терапии доцетакселем [41].
Проблемы стандартизации методов
оценки экспрессии Ш-67
Анализ литературных данных свидетельствует о том, что к настоящему времени предпринят ряд попыток оценить роль Ю-67 в качестве фактора прогноза ответа на лечение при РМЖ. Несмотря на то, что согласно консенсусу в Санкт-Галлене Кь67 рекомендуется использовать как дополнительный фактор для классификации большой группы рецептор-положительных форм рака в люминальных подтипах А и В, существуют некоторые сложности, связанные с обнаружением Кь67. Одной из них является высокая вариабельность результатов как у одного исследователя, так и расхождения результатов у разных исследователей. Со1о//а М. й а1. (2005) в своей работе рассматривали различные маркеры и включили в обзор 15 исследований (5137 пациентов), посвященных Кь67. Авторы пришли к выводу, что Кь67 является полноценным прогностическим фактором, однако пока еще не входит в стандарт. Причина этому [34] - отсутствие единого стандарта в методологии (разные способы окрашивания и измерения уровня).
В настоящее время исследователи сходятся в том, что необходимо проведение стандартизации техники и методов оценки рассматриваемого маркера. Результаты проведенных до настоящего времени рандомизированных клинических исследований не позволяют четко определить, насколько высока ценность Кь67 при прогнозировании краткосрочного или долгосрочного ответа больных РМЖ на химиотерапию. В тоже время, как было показано выше, связь между высоким уровнем экспрессии Кь67 и немедленным ответом на неоадъювантную химио- или гормональную терапию подтверждена в ряде исследований [49; 50].
В 2013 г. было проведено сравнение уровней Кь67, полученных в 8 самых опытных лабораториях мира, была обнаружена значительная вариация результатов среди этих лабораторий [51]. Наиболее частой техникой обнаружения Кь67 является им-муногистохимическое окрашивание антителами М1В-1. Различные исследовательские группы применяли различные антитела (ММ-1, КьЙ5, 8Р-6, и М1В-1), что может быть одной из причин значительной межлабораторной вариабельности. До настоящего времени отсутствует стандарт изменения уровня Кь67 [34], что, безусловно, ограничивает ценность Кь67. Относительно недавно была создана Международная рабочая группа по изучению маркера Кь67 при РМЖ для разработки стратегии по увеличению согласованности результатов исследований [39].
Заключение
Перечень молекулярно-биологических маркеров, характеризующих биологическое поведение опухолевых клеток, расширяется. На протяжении последних лет открыто значительное количество рецепторов, ферментов, структурных белков, которые полноправно могут считаться маркерами РМЖ. Для одних доказана важная роль в патогенезе опухоли, для других - высокая органоспецифичность. С целью оценки биологической агрессивности опухоли все шире применяются иммуногистохимиче-
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ФАКТОР ПРОЛИФЕРАЦИИ KI-67...
ские реакции с антителами к Кь67 (пролифератив-ная активность), Ьс1-2 и р53 (апоптоз), кадхерин Е и бета-катенин (межклеточная адгезия) и др. Во многих современных публикациях показана диагностическая и прогностическая эффективность того или иного маркера.
Однако ни один из них до сих пор не используется в широкой клинической практике, что объясняется отсутствием комплексного подхода к им-муногистохимической диагностике РМЖ.
Стремление к надежности, точности и достоверности оценки патологического процесса, важность прогнозирования и выбора лечения диктуют необходимость поиска новых методов морфологической диагностики.
Основным направлением при этом становится изучение молекулярных основ патологических изменений РМЖ и внедрение в практику микро-спектрофотометрических и иммуногистохимиче-ских методов диагностики.
Литература
Согласно результатам многочисленных исследований, Кь67 является важным независимым фактором, определяющим прогноз выживаемости у больных РМЖ, высокий уровень Ю-67 ассоциируется с частичным клиническим ответом на неоадъ-ювантную терапию.
В целом анализ проведенных к настоящему времени исследований свидетельствует о том, что биомаркер Кь67 в перспективе может быть использован для морфологической опенки степени злокачественности новообразования, в качестве дополнительного критерия диагностики опухолей, а также в качестве Фактора прогноза эффективности консервативного лечения в адъювантном и/или не-оадъювантном режимах. Безусловно, для эффективного использования данного показателя в клинической практике, следует разработать стандарты методов окрашивания образцов и расчета уровня Ю-67, а также определить стандартное пороговое значение данного биомаркера.
1. Амиросланов А.Т., Мурадов Х.К., Велиева А.Г. Влияние эндокринно-клеточного компонента на течение и прогноз гормонопродуци-рующего рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9. № 4. - С. 51-4.
2. Апанович Н.В., Шубин Н.П., Коротаева A.A. и др. Современные молекулярно-генетические маркеры рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - № 1. - C. 19-28.
3. Барышников А.Ю. Взаимодействие опухоли и иммунной системы организма // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4, № 3. - С. 127-30.
4. Березов Т.Т., Овчинникова Л.К., Кузнецова О.М. и др. Фактор роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 95-9.
5. Беришвили А.И., Тупицын H.H., Лактионов К.П. и др. Особенности микрометастазирования отечно-инфильтративной формы РМЖ в костный мозг // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 3. - С. 109-12.
6. Блохин Д.Ю., Соколовская A.A., Власенкова Н.К и др. Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток, резистентных к апоптоз // Вестник РАМН. - 2007. - № 10. - С. 41-6.
7. Блохин Д.Ю., Власенкова Н.К., Герасимова Г.К. и др. Поиск молекулярных механизмов обеспечения множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 10.
8. Блохин Д.Ю., Чмутин Е.Ф., Иванов П.К. Молекулярные мишени для противоопухолевой терапии: пути передачи сигналов и эпигенетические модуляторы // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 81-8.
9. Бражник К.И., Барышникова М.А., Сокололва З.А. и др. Новые направления в исследовании и ранней диагностики рака с применением детек-ционных систем на основе флуоресцентных нанокристалов // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 11-24.
10. Герштейн Е.С., Щербаков A.M., Платова A.M. и др. Содержание и ДНК-связывающая активность ядерного транскрипционного фактора NF-KB в опухолях больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 85-8.
11. Давиденко И.С. Некоторые аспекты диагностики и лечения рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010.
- Т. 9, № 3. - С. 87-99.
12. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2010. - № 21 (2, прил. 1). - С. 87.
13. Доросевич А.Е., Дубенская Л.И., Барышников А.Ю. Экспрессия ряда лейкоцитарных и не лейкоцитарныз антигенов в тканях рака молочной железы при местном радиационном воздействии как морфологическое проявление воздействия клеток паренхимы и стромы опухоли // Архив патологии. - 1994. - Т. 56, № 3. - С. 51.
14. Карапетян В.Л., Степанова Е.В., Барышников А.Ю. и др. Прогностическое значение экспрессии белка Ki-67 в ткани опухоли больных раком яичников I - II стадий // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 31-5.
15. Катунина А.И., Герштейн Е.С., Ермилова В.Д. и др. Содержание матриксных металлопротеиназ 2; 7 и 9 в опухолях и сыворотке крови больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 89-92.
16. Кондратова В.Н., Ботезату И.В., Шелепов В.П., Лихтенштейн A.B. Внеклеточные нуклеиновые кислоты как маркеры опухолевого роста // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 3-10.
17. Короленкова Л.И., Степанова Е.В., Барышников А.Ю. Молекулярно-биологические маркеры пролиферации и апоптоза, как факторы прогрессии цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 11-6.
18. Короленкова Л.И., Степанова Е.В., Ермилова В.Д. и др. Экспрессия Ki-67. тимидин фосфорилазы (ТФ) и PTEN в интраэпителиальных неоплазиях шейки матки // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57, № 2. - С. 199-203.
19. Костылева О.И., Масляев A.B., Крюк Ю.В. и др. Рак молочной железы и инсулиноподобные факторов роста // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 79-84.
20. Лазарев А. Ф., Климачев В.В., Зорькин В.Г. и др. Особенности маркеров Ki-67, PCNA, p53 и активности неоангиогенеза в прогнозе рака желудка // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 117-22.
21. Лазукин A.B. Фактор прогноза Ki-67 как показатель прогноза при раке молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. -2014. - Т. 13, № 2. - С. 29-34.
22. Лукашина М.И., Глухова Е.И., Жукова Л.Г. и др. Экспрессия Her-2/neu, Ki-67 и плоидность при раке молочной железы // Архив патологии. - 2003. - Т. 65, № 5. - С. 25-9.
23. Сабиров А.Х., Федоров Н.М., Шайн А.А и др. Подходы к превентивной маммологии железы // Российский биотерапевтический журнал.
- 2009. - Т. 8, № 1. - С. 95-100.
24. Синкина Т.В., Петрова В.Д., Лазарев А.Ф. Современные представления о факторах риска рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 88-94.
25. Сирота В.Б., Муравлева Л.Б., Понаморева O.A. и Эр. Биохимические показатели и тезиографическая картина плазмы крови больных местнораспространенным раком молочной железы на фоне лечения арглабином // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. -Т. 13, № 1. - С. 129.
26. Степанова Е.В., Загрекова Е.И., Ермилова В.Д. и др. Молекулярно-биологические маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы I-IIA стадии // Архив патологии. - 2003. - Т. 65, № 3. - С. 14-8.
27. Сытенкова КВ., Поспехова Н.И., Поддубная И.В., Любченко Л.Н. Клинические особенности различных вариантов при наследственном и спорадическом раке молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 2. - С. 3-12.
28. Aleskandarany M.A., Rakha E.A., Macmillan R.D. et al. MIB1/Ki-67 labelling index can classify grade 2 breast cancer into two clinically distinct subgroups // Breast Cancer Res. Treat. - 2010. - 127. - P.591-9.
29. Bartlett J.M., Munro A.F., Dunn J. et al. Predictive markers of anthracycline benefit: a prospectively planned analysis of the UK National Epirubicin Adjuvant Trial (NEAT/BR9601) // Lancet Oncol. - 2010. - 11. - P. 266-74.
№ 3/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
U0ÏI ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ФАКТОР ПРОЛИФЕРАЦИИ KI-67...
30. Blows F.M., Driver K.E., Schmidt M.K. et al. Subtyping of breast cancer by immunohistochemistry to investigate a relationship between subtype and short and long term survival: a collaborative analysis of data for 10,159 cases from 12 studies // PLoS Med. - 2010. - 7. - P. 1000279.
31. Bozzetti C., Musolino A., Camisa R. et al. Evaluation of HER-2/ neu amplification and other biological markers as predictors of response to neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy in primary breast cancer: the role of anthracycline dose intensity // Am. J. Clin. Oncol. - 2006. -29. - P. 171-7.
32. Brown D.C., GatterK.C. Ki67 protein: the immaculate deception? // Histopathology. - 2002. - 40(1). - P. 2-11.
33. CheangM.C., Chia S.K., Voduc D. et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. - 2009. - 101. - P. 736-50.
34. ColozzaM., Sidoni A., Piccart-GebhartM. Value of Ki67 in breast cancer: the debate is still open // Lancet Oncol. - 2010. - 11(5). - P. 414-5.
35. De Azambuja E., Cardoso F., de Castro G. et al. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients // Brit. J. Cancer. - 2007. - 96. - P. 1504-13.
36. Decensi A., Guerrieri-Gonzaga A., Gandini S. et al. Prognostic significance of Ki-67 labeling index after short-term presurgical tamoxifen in women with ERpositive breast cancer // Ann. Oncol. - 2010. - 22. - P. 582-7.
37. De Thonel A., Hazoumu A., Kochin V. et al. Regulation of the proapoptotic functions of prostate apoptosis response-4 (Par-4) by casein kinase 2 in prostate cancer cells // Cell Death Dis. - 2014. - 5. - P. 1016.
38. Diamandis E.P. Cancer biomarkers: can we turn recent failures into success? // J. Natl. Cancer Inst. - 2010. - 102. - P. 1462-7.
39. DowsettM., Nielsen T., A'Hern R. et al. Assessment of Ki67 in Breast Cancer: recommendations from the international Ki67 in breast cancer working Group // J. Nat. Cancer Inst. - 2011. - 103(22). - P. 1656-64.
40. Dowsett M., Procter M., McCaskill-Stevens W. et al. Disease-free survival according to degree of HER2 amplification for patients treated with adjuvant chemotherapy with or without 1 year of trastuzumab: the HERA trial // J. Clin. Oncol. - 2009. - 27. - P. 2962-9.
41. Dumontet C., KrajewskaM., Treilleux I. et al. BCIRG 001 molecular analysis: prognostic factors in node-positive breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy // Clin. Cancer Res. - 2010. - 16. - P. 3988-97.
42. Generali D., Buffa F.M., Berruti A. et al. Phosphorylated ERalpha, HIF-1alpha, and MAPK signaling as predictors of primary endocrine treatment response and resistance in patients with breast cancer // J Clin Oncol. - 2009. - 27(2). - P. 227-34.
43. Goldhirsch A., Ingle J.N., Gelber R.D. et al. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer // Ann. Oncol. - 2009. - 20. - P. 1319-29.
44. Learn P.A., Yeh I.T., McNuttM. et al. HER-2/neu expression as a predictor of response to neoadjuvant docetaxel in patients with operable breast carcinoma // Cancer. - 2005. - 103. - P. 2252-60.
45. Li F.Y., Wu S.G., Zhou J. et al. Prognostic value of Ki-67 in breast cancer patients with positive axillary lymph nodes: a retrospective cohort study // PLos One. - 2014. -9(2). - P. 87264
46. Luporsi E., Andre F., Spyratos F. Ki-67: level of evidence and methodological considerations for its role in the clinical management of breast cancer: analytical and critical review // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. - 132. - P. 895-915.
47. Matsubara N., Mukai H., Itoh K., Nagai S. Prognostic impact of Ki-67 overexpression in subgroups categorized according to St. Gallen with early stage breast cancer // Oncology. - 2011. - 81. - P. 345-52.
48. McShane L.M., Altman D.G., Sauerbrei W. et al. Eporting recommendations for tumor MARKer prognostic studies (REMARK) // Nat Clin. Pract. Oncol. - 2005. - 2. - P. 416-22.
49. Nishimura R., Osako T., Okumura Y. et al. Ki-67 as a prognostic marker according to breast cancer subtype and a predictor of recurrence time in primary breast cancer // Exp. Ther. Med. - 2010. - 1. - P. 747-54.
50. Penault-Llorca F., Andre F., Sagan C. et al. Ki67 expression and docetaxel efficacy in patients with estrogen receptor-positive breast cancer // J. Clin. Oncol. - 2009. - 27. -P. 2809-15.
51. PolleyM.Y., Leung S.C., McShane L. An international ki67 reproducibility study // J. Nat. Cancer Inst. - 2013. - 105(24). - P. 1897-906.
52. Rastogi P., Anderson S.J., Bear H.D. et al. Preoperative chemotherapy: updates of national surgical adjuvant breast and bowel project protocols B-18 and B-27 // J. Clin. Oncol. - 2008. - 26(5). - P. 778-85.
53. Schmidt M., Fasching P., Beckmann M., Kolbl H. Biomarkers in breast cancer - an update // Geburtsh Frauenheilk. - 2012. - 72(9). - P. 81932.
54. Scholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown // J. Cell. Physiol. - 2000. - 182. - P. 311-22.
55. Stuart-Harris R., Caldas C., Pinder S.E., Pharoah P Proliferation markers and survival in early breast cancer: a systematic review and metaanalysis of 85 studies in 32,825 patients // Breast. - 2008. - 17. - P. 323-34.
56. Tawfik K., Kimler B.F., Davis M.K. et al. Ki-67 expression in axillary lymph node metastases in breast cancer is prognostically significant // Human pathology. - 2013. - 44. - P. 39-46.
57. Urruticoechea A., Smith I.E., Dowsett M. Proliferation marker Ki-67 in early breast cancer // J. Clin. Oncol. - 2005. - 23. - P. 7212-20.
58. Untch M., Gelber R., Jackisch C. et al. Estimating the magnitude of trastuzumab effects within patient subgroups in the HERA trial // Ann. Oncol. - 2008. - 19. - P. 1090-6.
59. Viale G., ReganM.M., MastropasquaM.G. et al. Predictive value of tumor Ki-67 expression in two randomized trials of adjuvant chemoendo-crine therapy for node-negative breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. - 2008. - 100. - P. 207-12.
60. Wirapati P., Sotiriou C., Kunkel S. et al. Meta-analysis of gene-expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer sub-typing and prognosis signatures // Breast Cancer Res. - 2008. - 10. - P. 65.
61. Xue C., Wang X., Peng R. et al. Distribution, clinicopathologic features and survival of breast cancer subtypes in Southern China // Cancer science. - 2012. - 103. - P. 1679-87.
62. Yerushalmi R., Woods R., Ravdin P.M. et al. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential // The lancet oncology. - 2010. - 11. - P. 174-83.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
OB - общая выживаемость
РМЖ - рак молочной железы
ЛУ - лимфоузел
XT - химиотерапия
ER - эстрогеновные рецепторы
HR - соотношение рисков
RR - относительный риск
RECIST - критерии оценки ответа в солидных опухолях
№ 3/том 13/2014 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
