CC BY
228
Для корреспонденции
Махова Анна Александровна - доктор медицинских наук,
доцент кафедры клинической фармакологии
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
(Сеченовский Университет)
Адрес: 119991, Российская Федерация, г. Москва,
ул. Трубецкая д. 8, стр. 2
Телефон: (495) 609-19-91
E-mail: annabramova@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-9817-9886
Ших Е.В., Махова А.А., Чемерис А.В., Тормышов И.А.
Ятрогенные дефициты микронутриентов
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, Москва, Российская Федерация
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Длительное употребление определенных лекарственных препаратов вызывает субклинический и клинически значимый дефицит микронутриентов, который может влиять на течение заболевания, его прогноз, качество жизни и компла-ентность пациента к терапии.
Цель исследования - на основании анализа опубликованных в научной литературе данных выделить группы лекарственных препаратов, длительное применение которых приводит к дефициту микронутриентов; определить витамины, макро- и микроэлементы, обеспеченность которыми может быть снижена в результате проведения фармакотерапии.
Материал и методы. В обзоре проведен анализ данных из библиографических баз MEDLINE и PubMed-NCBI.
Результаты. Комбинированные оральные контрацептивы снижают обеспеченность организма женщины витаминами группы В (В6, В12, В9), могут вызывать гипомагниемию, оказывать влияние на соотношение в крови кальций/магний, уменьшать количество циркулирующего в крови витамина Е. Ингибиторы протонной помпы уменьшают всасывание витамина В12, кальция, магния, железа, цинка. Аспирин повышает метаболизм аскорбиновой кислоты. Петлевые диуретики увеличивают выведение из организма кальция, магния, тиамина; тиазидные - цинка и витамина В9. Потеря вкуса при приеме каптоприла связана со снижением обеспеченности организма цинком. Применение блокаторов кальциевых каналов нарушает поглощение фолиевой кислоты фибробластами десен.
Заключение. Учитывая растущую распространенность состояний, требующих длительного приема лекарственных средств, необходимо уметь про-
Финансирование. Исследование проведено без финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.
Для цитирования: Ших Е.В., Махова А.А., Чемерис А.В., Тормышов И.А. Ятрогенные дефициты микронутриентов // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 4. С. 53-63. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-53-63 Статья поступила в редакцию 29.06.2021. Принята в печать 22.07.2021.
Funding. The study was carried out without financial support. Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.
For citation: Shikh E.V., Makhova A.A., Chemeris A.V., Tormyshov I.A. Iatrogenic deficits of micronutrients. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (4): 53-63. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-53-63 (in Russian) Received 29.06.2021. Accepted 22.07.2021.
Iatrogenic deficits of micronutrients
Shikh E.V., Makhova A.A. Chemeris A.V., Tormyshov I.A.
гнозировать и предотвратить потенциальные последствия взаимодействия с микронутриентами. Целесообразно наряду с разнообразным и полноценным питанием обеспечить пациентам саплементацию с целью профилактики дефицита микронутриентов. Оптимизация витаминного статуса населения по своей значимости для общественного здоровья сопоставима с лекарственной терапией и является одной из технологий снижения потерь от хронических заболеваний.
Ключевые слова:лекарственные средства, витамины, микроэлементы, макроэлементы, взаимодействие
Long-term use of certain drugs causes subclinical and clinically significant micronutrient deficiencies, which can affect the course of the disease, its prognosis, quality of life, and patient compliance with therapy.
The aim of the study was to single out groups of drugs, which long-term use leads to micronutrient deficiency, and to determine vitamins, minerals and trace elements, which supply can be reduced as a result of pharmacotherapy, basing on the analysis of data published in the scientific literature.
Material and methods. This review analyzes articles on medical sciences from MEDLINE and PubMed-NCBI bibliographic databases.
Results. Combined oral contraceptives reduce woman's supply with B vitamins (B6, B12, B9), can cause hypomagnesemia, affect the calcium/magnesium blood ratio, reduce the amount of vitamin E circulating in blood. Proton pump inhibitors reduce the absorption of vitamin B12, calcium, magnesium, iron, zinc. Aspirin increases ascorbic acid metabolism. Loop diuretics increase urinary excretion of calcium, magnesium, thiamine, thiazide ones elevate zinc and vitamin B9 excretion. Loss of taste when taking captopril is associated with a decrease in zinc supply. The use of calcium channel blockers interfere with the absorption of folic acid by gingival fibroblasts.
Conclusion. Given the growing prevalence of long-term drug use, it is necessary to be able to predict and prevent potential consequences of interactions with micronutrients. It is advisable, along with a varied and healthy diet, to provide patients with supplementation in order to prevent micronutrient deficiencies. Optimization of vitamin status of the population in terms of its significance for public health is comparable to drug therapy and is one of the technologies for reducing losses from chronic diseases. Keywords: medicines, vitamins, trace elements, minerals, interaction
Длительное употребление рецептурных и безрецептурных лекарственных препаратов может вызвать субклинический и клинически значимый дефицит микронутриентов, который развивается в течение месяцев или даже лет. Дефицит пищевых веществ редко проявляется патогномоничными симптомами, специалисты не осведомлены о возможном дефиците витаминов и микроэлементов при назначении определенных лекарственных препаратов. Это может привести к отсроченной диагностике и коррекции состояния. Вызванный лекарственными средствами дефицит микронутриентов может быть причиной появления необъяснимых иным образом симптомов, влиять на течение заболевания, его прогноз, качество жизни пациентов и комплаентность пациента к терапии [1].
Взаимодействие определяется как физические, химические, физиологические или патофизиологические отношения между лекарственным средством и микронутриентами. Лекарственные средства могут влиять на процессы всасывания микронутриентов из пищи, распределение в организме, биотрансформацию и выведение. Присутствие в тканях организма человека специфичных для витаминов, макро- и микроэлементов транспортных белков, рецепторов и фер-
ментов определяет возможные тканеспецифические взаимодействия [2], что затрудняет прогнозирование клинических эффектов взаимодействия.
Комбинированные оральные контрацептивы
Витамины В6, В12 и фолаты (В9) являются взаимосвязанными в процессах синтеза ДНК на протяжении всего жизненного цикла. Многочисленными исследованиями доказано наличие связи между обеспеченностью фолиевой кислотой в прегравидарный период и первые 12 нед беременности и частотой рождения детей с дефектами нервной трубки [3]. Согласно опубликованным данным, около 30% женщин фертиль-ного возраста регулярно используют комбинированные оральные контрацептивы (КОК) [4]. Исследования, проведенные в 1960-1970-х гг. с участием женщин, принимающих высокодозные оральные контрацептивы, установили наличие дефицита витамина В6, используя в качестве маркера нагрузку триптофаном.
В проведенных контролируемых исследованиях с использованием диеты «истощение-обогащение»: дефицитной по витамину В6 в течение одного менстру-
ального цикла и с более высоким или избыточным содержанием пиридоксина в течение другого цикла (0,8-20 мг/сут) основная группа пациенток получала КОК, контрольная группа пациенток не использовала КОК. Во время периода истощения снижение всех метаболитов витамина В6 было сопоставимо между группами наблюдения, а во время периода обогащения доза 1,8 мг пиридоксина была сопоставимо эффективной для повышения показателей обеспеченности витамином В6 в обеих группах исследования. Авторы пришли к выводу, что потребность в витамине В6 при назначении КОК не возрастает [3].
Поперечное исследование, проведенное с использованием в качестве биомаркера статуса витамина В6 активности трансаминазы эритроцитов, показало, что почти 50% женщин, принимающих КОК, имели недостаточную обеспеченность, в то время как среди женщин, не получавших КОК, недостаточная обеспеченность наблюдалась в 18% случаев. В другом исследовании, в котором анализировались как поперечные, так и продольные данные активности трансаминаз эритроцитов у женщин, применяющих КОК, по сравнению с теми, кто их не использовал, значимых различий в обеспеченности витамином В6 не выявлено [5]. Таким образом, сведения о взаимосвязи между употреблением оральных контрацептивов и снижением обеспеченности витамином В6 неоднозначны. Отдельный интерес представляют интервенционные исследования с добавлением витамина В6: согласно их результатам, наблюдается снижение выраженности клинических симптомов дефицита этого витамина и меньшее количество нежелательных явлений у пользователей КОК, которые могут испытывать дефицит витамина В6 [1, 6].
В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что уровень витамина В12 в сыворотке крови ниже у женщин при приеме КОК по сравнению с теми, кто их не принимал. При этом уровень гомоцистеина не изменялся, что с высокой степенью вероятности указывает на «перераспределение» витамина В12 [4]. Учитывая влияние КОК на уровни циркулирующего белка, можно предположить, что препараты изменяют количество белков - транспортеров витамина В12 - транскобалами-нов. Однако дополнительные исследования показали, что уровень транскобаламина 1 в сыворотке был ниже у пользователей КОК по сравнению с теми, кто его не принимал, что указывает на более низкую связывающую способность транспортеров витамина В12 в сыворотке, а не на его дефицит [6]. Таким образом, использование КОК связано с более низким уровнем витамина В12 в сыворотке.
Анализ концентрации фолиевой кислоты у женщин, принимавших КОК от 2 мес до 5 лет, показал значительно более низкие средние уровни фолатов в сыворотке по сравнению с контрольной группой. При этом степень снижения коррелировала с продолжительностью приема. Прием КОК приводит к снижению всасывания полиглутаматов фолиевой кислоты, а также повышает интенсивность метаболизма и экскреции фо-
лиевой кислоты с мочой. Авторы метаанализа, который включал анализ данных «случай-контроль», когортных исследований и клинических исследований с 1970 по 2013 г., пришли к выводу, что использование КОК действительно связано с более низким уровнем фолатов в крови. Однако необходимо отметить и наличие исследований, не обнаруживших различий в обеспеченности фолиевой кислотой между пользователями КОК и контрольной группой, что может быть связано с генетическими различиями в метаболизме фолиевой кислоты между индивидуумами [7]. Поддержание физиологического статуса фолиевой кислоты имеет решающее значение для женщин детородного возраста. В 2010 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) одобрило использование КОК, содержащего фолат. Для профилактики и коррекции дефицита фолатов в максимально короткие сроки целесообразно использовать метил-тетрагидрофолат (метафолин), который представляет собой биологически активное соединение с более высокой биодоступностью, не зависящей от генетических полиморфизмов [8]. Поддержание физиологического статуса фолиевой кислоты имеет решающее значение для женщин детородного возраста. На рынке тетра-гидрофолат представлен в виде кальциевой соли -Метафолин® и представлен в ассортименте мировых лидеров фарминдустрии (например, Solgar Inc., США).
Опубликованные данные о влиянии КОК на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) противоречивы: присутствуют сведения как о повышении МПКТ при применении КОК, так и о ее снижении при применении КОК. Вероятно, это объясняется тем, что исследователям не всегда удается учитывать большое разнообразие факторов, которые могут влиять на МПКТ, помимо самих КОК, таких как возраст, физическая активность, сбалансированность питания, акушерско-гинекологический анамнез, сопутствующая соматическая патология и др. В нескольких исследованиях сообщалось, что применение КОК может снизить интенсивность метаболизма костной ткани. Изучена динамика показателя 2-часовой экскреции кальция с мочой, который является маркером потери кальция из костей, и показателя 24-часовой почечной экскреции кальция, который является маркером общей потери кальция (как пищевого, так и костного). На основании полученных данных сделан вывод о том, что КОК могут способствовать повышению МПКТ [9]. Опубликованы исследования и с противоположными результатами, согласно которым применение КОК снижает МПКТ. Анализ результатов влияния КОК с учетом суточного поступления кальция на МПКТ у лиц в возрасте 18-30 лет показал, как среднее, так и высокое потребление кальция (1000-1300 мг/сут) защищало пациенток, принимавших КОК, от снижения МПКТ бедра и позвоночника, в то время как низкое потребление кальция (<800 мг/сут) не оказывало протективного эффекта [10].
Результаты ряда опубликованных исследований продемонстрировали наличие гипомагниемии при назначе-
нии КОК. Гипомагниемия сопровождалась увеличением соотношения кальций/магний в крови, что может оказывать влияние на процессы свертывания крови. Мета-анализ 26 обсервационных исследований продемонстрировал, что именно изменение соотношения кальций/магний является пусковым фактором возникновения венозного тромбоза при применении КОК [11].
Длительное применение КОК приводит к усилению перекисного окисления липидов и снижению циркулирующего витамина Е, повышению активности каталазы и глутатионпероксидазы, увеличивая риски развития сердечно-сосудистых заболеваний [3]. В контролируемом исследовании с участием 120 здоровых женщин в возрасте 18-40 лет, принимавших КОК, показано, что в контрольной группе без саплементации через 4 нед зарегистрированы повышенный уровень малонового ди-альдегида - маркера перекисного окисления липидов, а также снижение активности глутатионпероксидазы и редуктазы. В основной группе пациенток, получавших 150 мг витамина С и 200 МЕ витамина Е, изучаемые показатели оставались в пределах референтных значений физиологической нормы [12].
Согласно статистическим данным, 40% женщин допускают пропуск приема таблеток уже во время 1-й недели после начала применения КОК. Многие женщины не знают, как себя вести в случае пропуска приема таблеток, продолжают активную половую жизнь, не используя дополнительные методы контрацепции, не обращаются к врачу и не делают тест на беременность [13]. По данным Всемирной организации здравоохранения, каждая 4-я беременность является незапланированной, что предрасполагает к повышенным рискам для здоровья матери и ребенка, в том числе связанным с недостаточной обеспеченностью витаминами, макро- и микроэлементами. В связи с этим целесообразен прием витаминно-мине-ральных комплексов или отдельных микронутриентов одновременно с КОК.
Ингибиторы протонной помпы
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) в настоящее время представляют собой одну из самых назначаемых групп лекарственных препаратов в мире [14]. В Великобритании ежегодно отпускается по рецепту врача более 120 млн упаковок [15], в Китае в одном из крупнейших медицинских учреждений применение ИПП за 5-летний период возросло более чем в 10 раз [16]. В мире нарастает беспокойство по поводу чрезмерного использования данной группы препаратов. В последнее время получены данные о связи приема препаратов данной группы с множеством побочных эффектов, среди которых остеопороз и гипомагниемия [17].
Один из основных фармакологических эффектов ИПП - снижение выработки соляной кислоты в желудке, что приводит к уменьшению всасывания ряда микро-нутриентов. Применение ИПП повышает риск формирования дефицита витамина В12 у пожилых пациентов;
людей с атрофическим гастритом и/или инфекцией H. pylori, а также у пациентов с фармакокинетическими особенностями, которые приводят к изменению метаболизма [18].
Пациенты с гетерозиготной мутацией изофермента цитохрома Р450 (CYP2C19*2 и CYP2C19*3) - «медленные метаболизаторы», имеют более высокий внутри-желудочный рН и значительно более низкие уровни в сыворотке крови витамина B12 после 1 года применения омепразола, чем пациенты без мутации [19]. Употребление кислого фруктового сока одновременно с витамином B12 может повысить его абсорбцию при назначении ИПП, что продемонстрировано в фармако-кинетическом исследовании у пожилых людей, принимающих омепразол [14].
Витамин С в желудочном соке находится преимущественно в биологически активной антиоксидантной форме в виде аскорбиновой кислоты (АК), которая нейтрализует потенциально канцерогенные нитриты из слюны, попадающие в желудок. В этом процессе АК превращается в свою неактивную форму, которая не всасывается в кишечнике. Обратное преобразование в АК идет через pH-зависимый процесс реабсорбции, который тормозится при назначении ИПП. Исследования показали значительное снижение общей концентрации витамина C в желудочном соке при применении оме-празола в дозе 40 мг/сут в течение 4 нед у пациентов с инфекцией H. pylori. Наблюдательные и краткосрочные интервенционные исследования продемонстрировали, что использование ИПП связано со снижением уровня витамина С в крови у пациентов с инфекцией H. pylori [1].
Негемовое железо является формой железа, которая требует восстановления перед абсорбцией в тонкой кишке. Ахлоргидрия, вызванная омепразолом, приводит к снижению всасывания железа, что приобретает особую значимость у пациентов из групп риска по дефициту железа [20]. В ретроспективном когортном исследовании с участием взрослых пациентов терапия ИПП в течение более 1 года была связана со значительным снижением уровней гемоглобина, гематокрита по сравнению с исходными показателями [21]. У пациентов, относящихся к группе повышенного риска дефицита железа, или пациентов с уже существующим дефицитом железа при назначении ИПП необходимо дополнительное экзогенное поступление железа на уровне суточной потребности с профилактической целью в виде биологически активных добавок или в виде лекарственных препаратов в терапевтических дозах в случае необходимости лечения железодефицитных состояний.
Абсорбция кальция в тонкой кишке также зависит от pH желудочного сока. В литературе обсуждается необходимость проведения крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с целью определения, может ли длительное (более 1 года) использование ИПП снижать МПКТ за счет уменьшения всасывания кальция. Краткосрочные контролируемые интервенционные исследования, в которых изучалось влияние ИПП на абсорбцию кальция, продемонстрировали не-
однозначные результаты. Однако совокупные данные указывают на то, что хроническое использование ИПП (более 1 года) связано с повышенным риском переломов, особенно у пожилых людей, и считается фактором, способствующим развитию остеопороза.
Лечение кислотозависимых заболеваний требует длительного применения ИПП, в ряде случаев необходима пожизненная кислотосупрессия. Согласно опубликованным результатам исследований, гипомагниемия определяется у 50% пациентов старше 50 лет при длительности терапии ИПП >5 лет и у 30% при длительности терапии ИПП >10 лет [22]. Гипомагниемия при приеме ИПП чаще встречается у женщин, чем у мужчин.
Кислотность желудочного сока может играть роль в абсорбции цинка. Опубликованы результаты исследования, в котором прием омепразола в дозе 60 мг/сут в течение 1 нед у здоровых взрослых снизил уровень цинка в плазме примерно на 40% наряду со стабильным снижением кислотопродукции по результатам суточной рН-метрии. У здоровых субъектов группы контроля в ответ на прием 26,2 мг цинка 2 раза в сутки в течение 14 сут концентрация в плазме увеличилась на 126%, в то время как у пациентов, получающих терапию ИПП, повышение концентрации цинка в плазме составило 37% [23].
Таким образом, механизм влияния ИПП на всасывание микронутриентов связан с основным фармакодинами-ческим эффектом лекарственного средства - повышением рН желудочного сока [24].
Нестероидные противовоспалительные препараты: аспирин
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) - синтетическое лекарственное средство, изначально применявшееся в качестве противовоспалительного препарата. Аспирин является необратимым ингибитором циклоок-сигеназы. В настоящее время применяется в качестве антиагреганта [25].
Исследования, проведенные у пациентов с ревматоидным артритом, показали, что высокие дозы аспирина могут отрицательно влиять на уровень витамина С у пациентов [6]. Проспективное рандомизированное двойное слепое параллельное исследование с участием добровольцев показало, что прием 2400 мг аспирина в течение 6 дней снижает концентрацию витамина С в моче, плазме крови и слизистой оболочке желудка, что может быть связано с усилением антиоксидантной защиты в ответ на вызванное аспирином повреждение слизистой оболочки, а не с нарушением всасывания в кишечнике [26]. Эта гипотеза подтверждается несколькими исследованиями in vivo и in vitro, в которых совместное введение витамина C и аспирина уменьшало количество вызванных аспирином поражений желудка и, соответственно, улучшало переносимость [27].
Известно, что прием аспирина может повышать риск желудочно-кишечного кровотечения даже при примене-
нии в низких дозах [28]. Ретроспективное исследование пожилых пациентов с диагностированной железоде-фицитной анемией показало, что распространенность лечения аспирином в этой группе (24%) была более чем вдвое выше, чем в общей популяции первичной медико-санитарной помощи (11%) [29]. Контролируемое исследование, в котором пациенты старше 70 лет были рандомизированы для приема аспирина или плацебо в дозе 100 мг/сут в течение 1 года, показало, что у субъектов, получавших аспирин, наблюдалось значительное снижение среднего уровня гемоглобина по сравнению с контрольной группой [6].
Диуретики
Результаты экспериментальных исследований на животных продемонстрировали, что петлевые диуретики увеличивают выведение кальция, тогда как тиазидные ингибируют выведение кальция [30]. Петлевые диуретики (особенно фуросемид) ингибируют реабсорбцию кальция в толстой восходящей петле Генле, подавляя трансэпителиальное напряжение, которое стимулирует пассивный транспорт ионов кальция в этой части почки [31]. В исследованиях с участием добровольцев показано: как однократное, так и курсовое применение дозы фуросемида 80 мг увеличивает экскрецию кальция с мочой и уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) в плазме [32], что может привести к вторичному гипер-паратиреозу.
Наблюдательное исследование с участием здоровых пожилых женщин выявило значительно более низкую МПКТ бедра у применявших петлевые диуретики с поправкой на возраст, годы после менопаузы и массу тела. И наоборот, исследование «случай-контроль» у женщин в постменопаузе не выявило различий в МПКТ между женщинами, длительно (>2 лет) использовавшими петлевые диуретики, и женщинами, не принимавшими их, несмотря на повышенные уровни кальция в моче и ПТГ в плазме [33] в группе с терапией диуретиками.
В нескольких обсервационных исследованиях изучалась связь между применением петлевых диуретиков и риском переломов у людей пожилого и среднего возраста [34]. В исследовании «случай-контроль» с участием пожилых пациентов, госпитализированных с переломом бедра, риск перелома был в 3,9 раза выше при приеме фуросемида по сравнению с контрольной группой лиц того же возраста и пола [35]. Аналогичным образом в когортном исследовании пожилых женщин старше 70 лет применение петлевых диуретиков в течение 5 лет было связано с повышенным риском остео-поротического перелома. В более молодой когорте применение петлевых диуретиков в течение предыдущих 5 лет было связано с повышением риска любого перелома на 4% и повышением риска перелома бедра на 16% [33].
Петлевые диуретики увеличивают выведение кальция с мочой. Потенциальным компенсаторным механизмом
является увеличение всасывания кальция в кишечнике. Однако у пожилых пациентов с возрастом кальций в кишечнике абсорбируется менее эффективно, что повышает риски снижения МПКТ и переломов при применении диуретической терапии. Риски определяются дозой, длительностью и выбором препарата.
Умеренное снижение запасов магния в организме относительно часто возникает при применении петлевых и тиазидных диуретиков. Петлевые диуретики напрямую подавляют реабсорбцию магния в почках. Тиазиды индуцируют выведение магния опосредованно, используя несколько механизмов, включая подавление продукции ПТГ. Длительная курсовая терапия тиазидными диуретиками с высокой степенью вероятности приводит к снижению обеспеченности организма магнием [36].
Поперечные исследования показывают, что курсовая терапия диуретиками у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией или застойной сердечной недостаточностью незначительно снижает концентрацию магния в сыворотке, но значительно снижает концентрацию магния в клетках [6]. Популяционные исследования, в которых изучались факторы риска гипомагниемии при применении диуретиков, определили, что пациенты с застойной сердечной недостаточностью, постоянно получающие высокие дозы петлевых диуретиков, пожилые пациенты и лица с низким потреблением магния с пищей или высоким потреблением алкоголя могут иметь повышенный риск дефицита магния [1]. Было доказано, что пероральное применение препаратов магния одновременно с петлевыми диуретиками является эффективным средством профилактики гипомагниемии [36].
Исследования по изучению тиаминового статуса у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, принимающих любой петлевой диуретик, неизменно показывают, что распространенность биохимического дефицита витамина В1 значительно выше по сравнению с контрольной группой того же возраста, причем она зависит от дозы диуретика [37].
Применение тиазидного диуретика увеличивает выведение цинка с мочой у пациентов с артериальной гипертензией, но не у здоровых добровольцев. Исследование с участием мужчин среднего возраста с артериальной гипертензией показало, что лечение гидро-хлортиазидом в дозе 25-50 мг/сут в течение как минимум 6 мес было связано с более низкими уровнями цинка в сыворотке крови по сравнению с лицами контрольной группы, сопоставимыми по возрасту и не принимавшими лекарственные средства [38]. Добавление в рацион 50 мг цинка в течение 30 сут привело к повышению уровня цинка в сыворотке до нормального диапазона (11,6-19,1 мкмоль/л), сопоставимого с уровнями, наблюдаемыми в группе контроля.
В ряде исследований зарегистрированы низкие уровни фолиевой кислоты в сыворотке и мегалобластная анемия у пациентов, принимавших калийсберегающий диуретик триамтерен в комбинации с гидрохлортиа-зидом [1]. Исследование у пациентов с артериальной гипертензией показало снижение уровня фолиевой
кислоты при применении гидрохлортиазида в течение 6 нед [39]. Результаты этих исследований дают основание предполагать, что тиазидные диуретики могут отрицательно влиять на статус фолиевой кислоты.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
Длительное лечение ингибиторами ангиотензин-пре-вращающего фермента (иАПФ), особенно каптоприлом, может вызвать гипогевзию. Учитывая, что потеря вкуса является симптомом дефицита цинка, были проведены сравнительные исследования у пациентов с артериальной гипертензией при лечении каптоприлом >6 мес в высоких дозах (266 мг/сут), при лечении <6 мес в более низких дозах (100 мг/сут) в сравнении с группой контроля, не принимавшей каптоприл [40]. Результаты показали, что в группе длительного приема высоких доз пациенты имели более высокие пороги обнаружения и распознавания вкуса, более низкие уровни цинка в плазме и более высокую экскрецию цинка с мочой по сравнению с контрольной группой. Полученные данные позволяют предположить, что потеря вкуса при приеме каптоприла может быть связана со снижением обеспеченности организма цинком. Другое интервенционное исследование у пациентов с артериальной гипертензией не выявило изменений содержания цинка в сыворотке крови через 5-6 мес приема 100 мг/сут каптоприла, а это указывает на то, что эффект капто-прила на обеспеченность организма цинком может быть дозозависимым [41].
Разные иАПФ могут по-разному влиять на уровень маркеров, характеризующих обеспеченность организма цинком. Сравнительные исследования каптоприла и эналаприла показали: хотя оба иАПФ снижали обеспеченность цинком по сравнению с пациентами с гипер-тензией или здоровыми добровольцами в контрольной группе, не принимающими лекарственные средства, курсовое применение каптоприла оказывало большее влияние на показатели цинкового статуса, чем энала-прил [42]. Таким образом, иАПФ могут увеличивать риск дефицита цинка, однако этот эффект более выражен у каптоприла по сравнению с другими лекарственными препаратами этой группы. Основной механизм связан с присутствием тиол-радикальной группы в каптоприле, которая хелатирует цинк в сыворотке и усиливает его выведение. Факторами, усугубляющими дефицит цинка, являются сердечная и почечная недостаточность, пожилой возраст, мальабсорбция [43].
Блокаторы кальциевых каналов
Помимо наличия зубного налета и плохой гигиены полости рта, основным фактором, способствующим развитию гиперплазии десен, является нарушение поглощения фолиевой кислоты фибробластами десен.
Гиперплазия десен может развиться в ответ на лечение блокаторами кальциевых каналов (БКК), причем эффект является класс-специфичным. Наибольшее количество сообщений зарегистрировано при использовании нифе-дипина [44], определен дозозависимый характер. Связь между применением БКК и гиперплазией десен была подтверждена в исследованиях, в которых изучалась частота возникновения этого состояния у пациентов, принимавших амлодипин или нифедипин. В исследованиях показано, что добавление фолиевой кислоты снижает частоту, уменьшает тяжесть или задерживает начало гиперплазии десен [45].
Пероральные кортикостероиды
Обширные данные поперечных и продольных исследований показывают, что предшествующее и текущее воздействие глюкокортикоидов увеличивает риск потери костной массы и переломов [46]. Метаанализ 89 исследований выявил значительную дозозависимую связь между приемом глюкокортикоидов в дозе >5 мг/сут и потерей МПКТ, повышенным риском переломов бедра и позвоночника, независимо от возраста, пола и последствий основного заболевания [47]. Риск перелома быстро увеличивался в течение первых 3-6 мес лечения и, как сообщается, снижался после прекращения приема препарата.
Глюкокортикоиды уменьшают количество и функцию остеобластов, что приводит к дисбалансу в формировании и резорбции кости, способствует потере костной массы. Глюкокортикоиды оказывают ингибирующее действие на абсорбцию кальция в почках и кишечнике, подавляя транскрипцию генов транспорта кальция, тем самым, по сути, являются антагонистами витамина й [48]. Снижение абсорбции кальция при применении корти-костероидов было подтверждено в краткосрочном исследовании при приеме преднизолона в дозе 20 мг/сут в течение 14 сут. При этом уровни циркулирующего витамина й не изменились. Кроме того, у большинства пациентов с остеопорозом, вызванным глюкокортикои-дами, не наблюдается значительного повышения уровня ПТГ по сравнению с контрольной группой, а это позволяет предположить, что гиперпаратиреоз не является центральным или значимым фактором в этой связи [49]. Проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований для определения эффективности добавок кальция и витамина й с целью предотвращения потери костной массы, переломов и остеопороза во время лечения глюкокортикоидами. В метаанализе 5 рандомизированных контролируемых исследований добавление кальция и витамина й оказало значительное влияние на предотвращение потери костной массы в поясничном отделе позвоночника и предплечья, но не массы костной ткани шейки бедра, не на частоту переломов или резорбцию кости [50]. Обеспечение кальцием и витамином й оказалось более эффективным, чем обеспечение только кальцием.
Лекарственные средства разных групп
Препараты изониазид и циклосерин нарушают метаболизм витамина В6 и могут вызывать вторичный дефицит пиридоксина. Изониазид - антибиотик первого ряда, используемый при лечении туберкулеза. Нежелательные явления при применении препарата наиболее часто проявляются в виде неврологических симптомов, в том числе в виде периферической невропатии вследствие дефицита витамина В6 (пиридоксина). Дополнительный прием витамина В6 во время терапии изониазидом необходим для предотвращения развития периферической невропатии.
Противосудорожные препараты могут действовать как антагонисты фолиевой кислоты и вызывать ее дефицит. В некоторых случаях одновременно с про-тивосудорожной терапией целесообразно принимать фолаты.
Метотрексат. С целью иммуносупрессии при ревматоидном артрите и других заболеваниях метотрексат назначают в виде длительной терапии низкими дозами: от 7,5 до 25 мг/нед, в отличие от его использования для лечения злокачественных заболеваний (лейкозы, лимфомы, хорионэпителиомы матки, рака молочной железы, яичника, мочевого пузыря), где применяют дозы от 1 г и выше. Метотрексат связывается с активным каталитическим центром и ингибирует дигидрофолат-редуктазу, которая восстанавливает дигидрофолат до активной формы - тетрагидрофолата - кофермента, переносчика одноуглеродных групп во многих ферментативных реакциях. Истощение запасов фолиевой кислоты считается причиной большинства клинически значимых нежелательных реакций. Ежедневный прием фолиевой кислоты (1 мг/сут) рекомендуется пациентам, постоянно принимающим низкие дозы метотрек-сата. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг/сут. Фолиевую кислоту можно принимать ежедневно, в том числе в день введения метотрексата, поскольку она пассивно поглощается клеткой и не конкурирует с метотрексатом при всасывании. Нет никаких доказательств того, что прием метотрексата и фолиевой кислоты в один и тот же день каким-либо образом влияет на эффективность метотрексата [51].
Заключение
В статье представлен обобщенный анализ опубликованных данных о потенциально возможных взаимодействиях лекарственных средств и микронутриентов. КОК оказывают влияние на обеспеченность организма женщины витаминами группы В (В6, В12, В9), могут вызывать гипомагниемию и оказывать влияние на соотношение кальций/магний. Длительное применение КОК снижает количество циркулирующего в системном кровотоке витамина Е. ИПП уменьшают всасывание витамина В12, кальция, магния, железа, цинка, что связано с основным фармакодинамическим эффектом - повышением
рН желудочного сока. Аспирин повышает потребность в АК в результате усиления антиоксидантной активности, которая необходима для защиты от повреждающего действия аспирина на слизистые оболочки. Терапия петлевыми диуретиками увеличивает выведение из организма кальция, магния, тиамина. Применение тиазид-ных диуретиков увеличивает выведение из организма магния, цинка. Потеря вкуса при приеме каптоприла связана со снижением обеспеченности организма цинком в связи с усилением его выведения. Применение блокаторов кальциевых каналов нарушает поглощение фолиевой кислоты фибробластами десен, что ведет к гиперплазии. Эффект является класс-специфичным для данной группы препаратов. В ряде исследований выявлены потенциальные факторы риска, которые могут сделать взаимодействия клинически значимыми. Целесообразно обеспечить пациентам из группы риска рекомендуемую дозу основных витаминов в виде дополнительного экзогенного поступления. Современные технологии позволяют создавать оптимальные для усвоения формы минеральных веществ в сочетании с орга-
ническими кислотами (в том числе хелатные формулы), обладающие высокой биодоступностью [52].
Учитывая растущую распространенность состояний, требующих длительного приема лекарственных средств, необходимо уметь прогнозировать и предотвращать потенциальные последствия их взаимодействия с микро-нутриентами. Для предотвращения развития дефицитных состояний человека в случаях длительного приема тех или иных лекарственных препаратов целесообразно сопровождать терапию применением различных микронутриентов, особенно важен персонализированный подбор биологически активных веществ, для чего удобно сочетать качественные монокомпонентные продукты (широкий выбор предлагает ряд компаний, например, Solgar Inc. и др.). Оптимизация витаминного статуса населения за счет грамотной саплементации по своей значимости для общественного здоровья сопоставима с лекарственной терапией и является одной из технологий снижения потерь от хронических заболеваний и уменьшения риска нежелательных лекарственных реакций.
Сведения об авторах
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация):
Ших Евгения Валерьевна (Evgenia V. Shikh) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней E-mail: chih@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-6589-7654
Махова Анна Александровна (Anna А. Makhova) - доктор медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии
E-mail: annabramova@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-9817-9886
Чемерис Анастасия Вячеславовна (Anastsasia V. Chemeris) - студент VI курса КИДЗ им. Н.Ф. Филатова
E-mail: LED0530@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0001-5268-799X
Тормышов Игорь Александрович (Igor A. Tormyshov) - студент VI курса КИДЗ им. Н.Ф. Филатова
E-mail: igor.tormyshov@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-6438-1672
Литература
1. Samaras D., Samaras N., Lang P.-O., Genton L., Frangos E., Pich- 5. ard C. Effects of widely used drugs on micronutrients: A story rarely told // Nutrition. 2013. Vol. 29, N 4. P. 605-610. DOI: https://doi. org/10.1016/j.nut.2012.11.011
2. Chan L.-N. Drug-nutrient interactions // JPEN J. Parenter. 6. Enteral Nutr. 2013. Vol. 37, N 4. P. 450-459. DOI: https://doi. org/10.1177/0148607113488799
3. Ших Е.В., Махова А.А. Коррекция витаминно-минерального статуса во время беременности: реальность и перспективы // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020. 7. Т. 19, № 3. С. 78-86. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2020-3-78-86
4. Skogsdal Y., Fadl H., Cao Y., Karlsson J., Tyden T. An intervention in contraceptive counseling increased the knowledge about fertility and awareness of preconception health — a ran- 8. domized controlled trial // Ups. J. Med. Sci. 2019. Vol. 124,
N 3. P. 203-212. DOI: https://doi.org/10.1080/03009734.2019. 1653407
Bossé T.R., Donald E.A. The vitamin B6 requirement in oral contraceptive users. I. Assessment by pyridoxal level and transferase activity in erythrocytes // Am. J. Clin. Nutr. 1979. Vol. 32, N 5. P. 1015-1023. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/32.5.1015 Mohn E.S., Kern H.J., Saltzman E., Mitmesser S.H., McKay D.L. Evidence of drug-nutrient interactions with chronic use of commonly prescribed medications: An update // Pharmaceutics. 2018. Vol. 10, N 1. P. 36. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceu-tics10010036
Shere M., Bapat P., Nickel C., Kapur B., Koren G. Association between use of oral contraceptives and folate status: A systematic review and meta-analysis. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2015. Vol. 37, N 5. P. 430-438. DOI: https://doi.org/10.1016/S1701-2163(15)30258-9
Ших Е.В., Махова А.А. Вопросы выбора формы фолата для коррекции фолатного статуса // Акушерство и гинекология. 2018. № 8. С. 33-40. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2018.8.33-40
9. Quintino-Moro A., Zantut-Wittmann D.E., Silva Dos Santos P.N., 24. Silva C.A., Bahamondes L., Fernandes A. Changes in calcium metabolism and bone mineral density in new users of medroxyprogesterone acetate during the first year of use // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2019. Vol. 147, N 3. P. 319-325. DOI: https://doi. 25. org/10.1002/ijgo.12958
10. Ramírez I., De la Viuda E., Baquedano L., Coronado P., Llaneza P., Mendoza N. et al. Managing thromboembolic risk with menopausal hormone therapy and hormonal contraception in the COVID-19 26. pandemic: Recommendations from the Spanish Menopause Society, Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia and Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia // Maturitas. 2020. Vol. 137.
P. 57-62. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2020.04.019
11. Stegeman B.H., de Bastos M., Rosendaal F.R., van Vlieg A.H., Helmerhorst F.M., Stij nen T., Dekkers O.M. Different combined 27. oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: Systematic review and network meta-analysis // BMJ. 2013. Vol. 347. P. f5298. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.f5298
12. Zal F., Mostafavi-Pour Z., Amini F., Heidari A. Effect ofvitamin E and C supplements on lipid peroxidation and GSH-dependent antioxidant enzyme status in the blood of women consuming oral 28. contraceptives // Contraception. 2012. Vol. 86, N 1. P. 62-66. DOI: https://doi.org/10.1016/j.contraception.2011.11.006
13. Дубровина С.О. Актуальные вопросы использования комбинированных оральных контрацептивов // Гинекология. 2018. Т. 20, № 2. С. 60-63. DOI: https://doi.org/10.26442/2079 - 29. 5696_2018.2.60-63
14. Hansen K.E., Nieves J.W., Nudurupati S., Metz D.C., Perez M.C. 30. Dexlansoprazole and esomeprazole do not affect bone homeosta-
sis in healthy postmenopausal women // Gastroenterology. 2019. Vol. 156, N 4. P. 926-934.e6. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gas-tro.2018.11.023 -31.
15. NHS Digital. Prescription Cost Analysis England 2018, Prescribing & Medicines Team, NHS Digital Responsible Statistician: Ian Bullard. Available: https://digital.nhs.uk/data-and-information/ 32. publications/statistical/prescription-cost-analysis/2018
16. Chen F., He X., Fang B., Wang S. Simultaneous quantitative analysis of six proton-pump inhibitors with a single marker and evalua- 33. tion of stability of investigated drugs in polypropylene syringes for continuous infusion use // Drug Des. Devel. Ther. 2020. Vol. 14.
P. 5689-5698. DOI: https://doi.org/10.2147/DDDT.S279302 34.
17. Liu Y., Zhu X., Li R., Zhang J., Zhang F. Proton pump inhibitor utilisation and potentially inappropriate prescribing analysis: insights from a single-centred retrospective study // BMJ Open. 2020. Vol. 10, N 11. P. e040473. DOI: https://doi.org/10.1136/ 35. bmjopen-2020-040473 PMID: 33243802; PMCID: PMC7692833.
18. Den Elzen W.P.J., Groeneveld Y., de Ruijter W., Souverijn J.H.M.,
le Cessie S., Assendelft W.J.J., Gussekloo J. Long-term use of 36. proton pump inhibitors and vitamin B12 status in elderly individuals // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 27, 6. P. 491-497. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2008.03601.x
19. Furuta T., Shirai N., Sugimoto M., Nakamura A., Hishida A., Ishizaki T. Influence of CYP2C19 pharmacogenetic polymor- 37. phism on proton pump inhibitor-based therapies // Drug Metab. Pharmacokinet. 2005. Vol. 20, N 3. P. 153-167. DOI: https://doi. org/10.2133/dmpk.20.153
20. Sugiyama T. Understanding the current evidence on proton pump inhibitor use and bone health // Gastroenterology. 2019. Vol. 157, N 38. 2. P. 585. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.04.051
21. Miller J.W. Proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists, metformin, and vitamin B-12 deficiency: Clinical implications // Adv. Nutr. 2018. Vol. 9, N 4. P. 511S-518S. DOI: https://doi. org/10.1093/advances/nmy023 39.
22. Sheen E., Triadafilopoulos G. Adverse effects of long-term proton pump inhibitor therapy // Dig Dis Sci. 2011. Vol. 56. P. 931-950. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-010-1560-3
23. Farrell C.P., Morgan M., Rudolph D.S., Hwang A., Albert N.E., 40. Valenzano M.C. et al. Proton pump inhibitors interfere with zinc absorption and zinc body stores // Gastroenterol. Res. 2011. Vol. 4,
N 6. P. 243-251. DOI: https://doi.org/10.4021/gr379w
Xie Y., Bowe B., Li T. et al. Risk of death among users of Proton Pump Inhibitors: a longitudinal observational cohort study of United States veterans // BMJ Open. 2017. Vol. 7. P. e015735. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-015735 Hybiak J., Broniarek I., Kiryczynski G., Los L.D., Rosik J., Machaj F. et al. Aspirin and its pleiotropic application. Eur J Pharmacol. 2020. Vol. 866. P. 172762. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ejphar.2019.172762
Bayraktepe D.E., Yazan Z., Onal M. Sensitive and cost effective disposable composite electrode based on graphite, nano-smectite and multiwall carbon nanotubes for the simultaneous trace level detection of ascorbic acid and acetylsalicylic acid in pharmaceuticals // Talanta. 2019. Vol. 203. P. 131-139. DOI: https://doi. org/10.1016/j.talanta.2019.05.063
Pohle T., Brzozowski T., Becker J.C., Van der Voort I.R., Markmann A., Konturek S.J. et al. Role of reactive oxygen metabolites in aspirin-induced gastric damage in humans: Gastroprotection by vitamin C // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 15, N 5. P. 677-687. DOI: https://doi.org/10.1046Zj.1365-2036.2001. 00975.x
Valkhoff V.E., Sturkenboom M.C.J.M., Hill C., van Zanten S.V., Kuipers E.J. Low-dose acetylsalicylic acid use and the risk of upper gastrointestinal bleeding: A meta-analysis of randomized clinical trials and observational studies // Can. J. Gastroenterol. 2013. Vol. 27, N 3. P. 159-167. DOI: https://doi.org/10.1155/2013/596015 Black D.A., Fraser C.M. Iron deficiency anaemia and aspirin use in old age // Br. J. Gen. Pract. 1999. Vol. 49. P. 729-730. Afari M.E., Aoun J., Khare S., Tsao L. Subcutaneous furosemide for the treatment of heart failure: a state-of-the art review // Heart Fail Rev. 2019. Vol. 24, N 3. P. 309-313. DOI: https://doi. org/10.1007/s10741-018-9760-6
Friedman P.A., Bushinsky D.A. Diuretic effects on calcium metabolism // Semin. Nephrol. 1999. Vol. 19, N 6. P. 551-556. PMID: 10598542
Xiao X., Xu Y., Wu Q. Thiazide diuretic usage and risk of fracture: a meta-analysis of cohort studies // Osteoporos. Int. 2018. Vol. 29, N 7. P. 1515. DOI: https://doi.org/10.1007/s00198-018-4486-9 Rejnmark L., Vestergaard P., Mosekilde L. Fracture risk in patients treated with loop diuretics // J. Intern. Med. 2006. Vol. 259, N 1. P. 117-124. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2005.01585.x Sarafidis P.A., Georgianos P.I., Lasaridis A.N. Diuretics in clinical practice. Part II: Electrolyte and acid-base disorders complicating diuretic therapy // Expert. Opin. Drug Saf. 2010. Vol. 9, N 2. P. 259-273. DOI: https://doi.org/10.1517/14740330903499257 Sica D.A. Diuretic-related side effects: Development and treatment // J. Clin. Hypertens. 2004. Vol. 6, N 9. P. 532-540. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1524-6175.2004.03789.x
Dorup I., Skajaa K., Thybo N.K. Oral magnesium supplementation restores the concentrations of magnesium, potassium and sodium-potassium pumps in skeletal muscle of patients receiving diuretic treatment // J. Intern. Med. 1993. Vol. 233, N 2. P. 117-123. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.1993.tb00663.x Saka Y., Naruse T., Kato A., Tawada N., Noda Y., Mimura T., Watanabe Y. Thiamine status in end-stage chronic kidney disease patients: a single-center study // Int. Urol. Nephrol. 2018. Vol. 50, N 10. P. 1913-1918. DOI: https://doi.org/10.1007/s11255-018-1974-y
Trasobares E., Corbatón A., González-Estecha M., Lopez-Colón J.L., Prats P., Olivan P. et al. Effects of angiotensin-convert-ing enzyme inhibitors (ACE i) on zinc metabolism in patients with heart failure // J. Trace Elem. Med. Biol. 2007. Vol. 21 (Suppl. S1). P. 53-55. DOI: https://doi.org/10.1016/jjtemb.2007.09.018 Gotha L., Pruthi V., Abbasi N., Kulkarni A.V., Church P., Drake J.M. et al. Fetal spina bifida: What we tell the parents // Prenat. Diagn. 2020. Vol. 40, N 12. P. 1499-1507. DOI: https:// doi.org/10.1002/pd.5802
O'Connor D.T., Strause L., Saltman P., Parmer R.J., Cervenka J. Serum zinc is unaffected by effective captopril treatment of hypertension // J. Clin. Hypertens. 1987. Vol. 3, N 4. P. 405-408. PMID: 3330985.
41. Prasad A.S., Fitzgerald J.T., Hess J.W., Kaplan J., Pelen F., 47. Dardenne M. Zinc deficiency in elderly patients // Nutrition. 1993. Vol. 9, N 3. P. 218-224. PMID: 8353362.
42. Ahuja T.S., Freeman D., Mahnken J.D., Agraharkar M., Siddiqui M., 48. Memon A. Predictors of the development of hyperkalemia in patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors // Am. J. Nephrol. 2000. Vol. 20, N 4. P. 268-272. DOI: https://doi. org/10.1159/000013599. PMID: 10970978. 49.
43. Suliburska J., Skrypnik K, Szulinska M., Kupsz J., Markuszewski L., Bogdanski P. Diuretics, Ca-antagonists, and angiotensin-convert-ing enzyme inhibitors affect zinc status in hypertensive patients on monotherapy: A randomized trial // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 9.
P. 1284. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10091284 50.
44. Madi M., Shetty S., Babu S., Achalli S. Amlodipine-induced gingival hyperplasia — A case report and review // West. Indian Med. J. 2015. Vol. 64, N 3. P. 279—282. DOI: https://doi.org/10.7727/ wimj.2014.089 51.
45. Arya R., Gulati S., Kabra M., Sahu J.K., Kalra V. Folic acid supplementation prevents phenytoin-induced gingival overgrowth in children // Neurology. 2011. Vol. 76, N 15. P. 1338—1343. DOI: https:// doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182152844 52.
46. Adami G., Saag KG. Glucocorticoid-induced osteoporosis update // Curr. Opin. Rheumatol. 2019. Vol. 31, N 4. P. 388—393. DOI: https://doi.org/10.1097/BOR.0000000000000608
Lane N.E. Glucocorticoid-induced osteoporosis: New insights into the pathophysiology and treatments // Curr. Osteoporos. Rep. 2019. Vol. 17, N 1. P. 1-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s11914-019-00498-x Chotiyarnwong P., McCloskey E.V. Pathogenesis of glucocorti-coid-induced osteoporosis and options for treatment // Nat. Rev. Endocrinol. 2020. Vol. 16, N 8. P. 437-447. DOI: https://doi. org/10.1038/s41574-020-0341-0
Zhang Y., Chen Y., Sun H., Zhang W., Zhang L., Li H. et al. SENP3-mediated PPARy2 DeSUMOylation in BM-MSCs potentiates glucocorticoid-induced osteoporosis by promoting adipo-genesis and weakening osteogenesis // Front. Cell. Dev. Biol. 2021. Vol. 9. P. 693079. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.693079 Homik J., Suarez-Almazor M.E., Shea B., Cranney A., Wells G., Tugwell P. Calcium and vitamin D for corticosteroid-induced osteoporosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2000:CD000952. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD000952 https://www.uptodate.com/contents/use-of-methotrexate-in-the-treatment-of-rheumatoid-arthritis?sectionName=Folic%20 acid%20supplementation&search=Methotrexate&topicRef=7509 &anchor=H2867547446&source=see_link#H2867547446 Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К. Использование рибофлавина и цитрата магния в акушерстве и гинекологии // Гинекология. 2018. Т. 20, № 6. C. 60-66. DOI: https:// doi.org/10.26442/20795696.2018.6.000045
References
1. Samaras D., Samaras N., Lang P.-O., Genton L., Frangos E., Pichard C. Effects of widely used drugs on micronutrients: A story rarely told. Nutrition. 2013; 29 (4): 605-10. DOI: https://doi. org/10.1016/j.nut.2012.11.011
2. Chan L.-N. Drug-nutrient interactions. JPEN J. Parenter. 11. Enteral Nutr. 2013; 37 (4): 450-9. DOI: https://doi.org/10.1177/ 0148607113488799
3. Shikh E.V., Makhova A.A. Correction of the vitamin-mineral status during pregnancy: reality and perspectives. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Gynecology, Obstetrics and Peri- 12. natology]. 2020; 19 (3): 78-86. (in Russian). DOI: https://doi. org/10.20953/1726-1678-2020-3-78-86
4. Skogsdal Y., Fadl H., Cao Y., Karlsson J., Tydén T. An intervention in contraceptive counseling increased the knowledge about fertility
and awareness of preconception health-a randomized controlled 13. trial. Ups J Med Sci. 2019; 124 (3): 203-12. DOI: https://doi.org/ 10.1080/03009734.2019.1653407
5. Bossé T.R., Donald E.A. The vitamin B6 requirement in oral contraceptive users. I. Assessment by pyridoxal level and transferase 14. activity in erythrocytes. Am J Clin Nutr. 1979; 32 (5): 1015-23. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/32.5.1015
6. Mohn E.S., Kern H.J., Saltzman E., Mitmesser S.H., McKay D.L. Evidence of drug-nutrient interactions with chronic use of com- 15. monly prescribed medications: An update. Pharmaceutics. 2018; 10
(1): 36. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics10010036
7. Shere M., Bapat P., Nickel C., Kapur B., Koren G. Association between use of oral contraceptives and folate status: A systematic 16. review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can. 2015; 37 (5): 430-8. DOI: https://doi.org/10.1016/S1701-2163(15)30258-9
8. Shikh E.V., Makhova A.A. Problems in the choice of a folate formulation for correction of folate status. Akusherstvo i Ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2018; (8): 33-40. DOI: https://dx.doi. 17. org/10.18565/aig.2018.8 (in Russian)
9. Quintino-Moro A., Zantut-Wittmann D.E., Silva Dos Santos P.N., Silva C.A., Bahamondes L., Fernandes A. Changes in calcium metabolism and bone mineral density in new users of medroxypro-gesterone acetate during the first year of use. Int J Gynaecol Obstet. 18. 2019; 147 (3): 319-25. DOI: https://doi.org/10.1002/ygo.12958
10. Ramirez I., De la Viuda E., Baquedano L., Coronado P., Llaneza P., Mendoza N., et al. Managing thromboembolic risk with menopaus-al hormone therapy and hormonal contraception in the COVID-19
pandemic: Recommendations from the Spanish Menopause Society, Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia and Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia. Maturitas. 2020; 137: 57—62. DOI: https://doi.org/10.1016Zi.maturitas.2020.04.019 Stegeman B.H., de Bastos M., Rosendaal F.R., van Vlieg A.H., Helmerhorst F.M., Stijnen T., Dekkers O.M. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: Systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2013; 347: f5298. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.f5298
Zal F., Mostafavi-Pour Z., Amini F., Heidari A. Effect of vitamin E and C supplements on lipid peroxidation and GSH-dependent antioxidant enzyme status in the blood of women consuming oral contraceptives. Contraception. 2012; 86: 62—6. DOI: https://doi. org/10.1016/j.contraception.2011.11.006
Dubrovina S.O. Topical issues in combined oral contraceptives usage. Ginekologiya [Gynecology]. 2018; 20 (2): 60—3. DOI: https://doi.org/10.26442/2079-5696_2018.2.60-63 (in Russian)
Hansen K.E., Nieves J.W., Nudurupati S., Metz D.C., Perez M.C. Dexlansoprazole and esomeprazole do not affect bone homeostasis in healthy postmenopausal women. Gastroenterology. 2019; 156 (4): 926—34.e6. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.11.023 NHS Digital. Prescription Cost Analysis England 2018, Prescribing & Medicines Team, NHS Digital Responsible Statistician: Ian Bullard. Available: https://digital.nhs.uk/data-and-information/ publications/statistical/prescription-cost-analysis/2018 Chen F., He X., Fang B., Wang S. Simultaneous quantitative analysis of six proton-pump inhibitors with a single marker and evaluation of stability of investigated drugs in polypropylene syringes for continuous infusion use. Drug Des Devel Ther. 2020; 14: 5689—98. DOI: https://doi.org/10.2147/DDDT.S279302 Liu Y., Zhu X., Li R., Zhang J., Zhang F. Proton pump inhibitor utilisation and potentially inappropriate prescribing analysis: insights from a single-centred retrospective study. BMJ Open. 2020; 10:e040473. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-040473
Den Elzen W.P.J., Groeneveld Y., de Ruijter W., Souverijn J.H.M., le Cessie S., Assendelft W.J.J., Gussekloo J. Long-term use of proton pump inhibitors and vitamin B12 status in elderly individuals. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 491-7. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1365-2036.2008.03601.x
19. Furuta T., Shirai N., Sugimoto M., Nakamura A., Hishida A., Ishizaki T. Influence of CYP2C19 pharmacogenetic polymorphism on proton pump inhibitor-based therapies. Drug Metab 37. Pharmacokinet. 2005; 20: 153-67. DOI: https://doi.org/10.2133/ dmpk.20.153
20. Sugiyama T. Understanding the current evidence on proton pump inhibitor use and bone health. Gastroenterology. 2019; 157 (2): 585. 38. DOI: https://doi.org/10.1053Zi.gastro.2019.04.051
21. Miller J.W. Proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists, metformin, and vitamin B-12 deficiency: Clinical implications // Adv. Nutr. 2018; 9(4): 511S-8S. DOI: https://doi.org/10.1093/advances/ nmy023 39.
22. Sheen E., Triadafilopoulos G. Adverse effects of long-term proton pump inhibitor therapy. Dig Dis Sci. 2011; 56: 931-50. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-010-1560-3
23. Farrell C.P., Morgan M., Rudolph D.S., Hwang A., Albert N.E., 40. Valenzano M.C., et al. Proton pump inhibitors interfere with zinc absorption and zinc body stores. Gastroenterol Res. 2011; 4 (6): 243-51. DOI: https://doi.org/10.4021/gr379w 41.
24. Xie Y., Bowe B., Li T., et al. Risk of death among users of Proton Pump Inhibitors: a longitudinal observational cohort study of United States veterans. BMJ Open. 2017; 7: e015735. DOI: https:// 42. doi.org/10.1136/bmjopen-2016-015735
25. Hybiak J., Broniarek I., Kiryczynski G., Los L.D., Rosik J., Machaj F., et al. Aspirin and its pleiotropic application. Eur J Pharmacol. 2020; 866: 172762. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ejphar.2019.172762 43.
26. Bayraktepe D.E., Yazan Z., Önal M. Sensitive and cost effective disposable composite electrode based on graphite, nano-smectite and multiwall carbon nanotubes for the simultaneous trace level detection of ascorbic acid and acetylsalicylic acid in pharmaceuticals. Talanta. 2019; 203: 131-9. DOI: https://doi.org/10.1016/. 44. talanta.2019.05.063
27. Pohle T., Brzozowski T., Becker J.C., Van der Voort I.R., Markmann A., Konturek S.J., et al. Role of reactive oxygen metabolites
in aspirin-induced gastric damage in humans: Gastroprotec- 45. tion by vitamin C. Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 677-87. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2001.00975.x
28. ValkhoffV.E., Sturkenboom M.C.J.M., Hill C., van Zanten S.V., Kuipers E.J. Low-dose acetylsalicylic acid use and the risk of upper 46. gastrointestinal bleeding: A meta-analysis of randomized clinical trials and observational studies. Can J Gastroenterol. 2013; 27: 159-67. DOI: https://doi.org/10.1155/2013/596015 47.
29. Black D.A., Fraser C.M. Iron deficiency anaemia and aspirin use in old age. Br J Gen Pract. 1999; 49: 729-30.
30. Afari M.E., Aoun J., Khare S., Tsao L. Subcutaneous furosemide 48. for the treatment of heart failure: a state-of-the art review. Heart
Fail Rev. 2019; 24 (3): 309-13. DOI: https://doi.org/10.1007/ s10741-018-9760-6
31. Friedman P.A., Bushinsky D.A. Diuretic effects on calcium metab- 49. olism. Semin Nephrol. 1999; 19 (6): 551-6. PMID: 10598542
32. Xiao X., Xu Y., Wu Q. Thiazide diuretic usage and risk of fracture: a meta-analysis of cohort studies. Osteoporos Int. 2018; 29: 1515. DOI: https://doi.org/10.1007/s00198-018-4486-9
33. Rejnmark L., Vestergaard P., Mosekilde L. Fracture risk in patients 50. treated with loop diuretics. J Intern Med. 2006; 259 (1): 117-24. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2005.01585.x
34. Sarafidis P.A., Georgianos P.I., Lasaridis A.N. Diuretics in clinical practice. Part II: Electrolyte and acid-base disorders complicat- 51. ing diuretic therapy. Expert Opin Drug Saf. 2010; 9 (2): 259-73. DOI: https://doi.org/10.1517/14740330903499257
35. Sica D.A. Diuretic-related side effects: Development and treatment. J Clin Hypertens. 2004; 6 (9): 532-40. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1524-6175.2004.03789.x 52.
36. D0rup I., Skajaa K., Thybo N.K. Oral magnesium supplementation restores the concentrations of magnesium, potassium and sodium-potassium pumps in skeletal muscle of patients receiving diuretic
treatment. J Intern Med. 1993; 233 (2): 117-23. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1365-2796.1993.tb00663.x
Saka Y., Naruse T., Kato A., Tawada N, Noda Y., Mimura T., Watanabe Y. Thiamine status in end-stage chronic kidney disease patients: a single-center study. Int Urol Nephrol. 2018; 50 (10): 1913-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s11255-018-1974-y TrasobaresE., CorbatonA., Gonzalez-EstechaM., Lopez-Colon J.L., Prats P., Olivan P., et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE i) on zinc metabolism in patients with heart failure. J Trace Elem Med Biol. 2007; 21 (Suppl S1): 53-5. DOI: https://doi.org/10.1016/jjtemb.2007.09.018 Gotha L., Pruthi V., Abbasi N., Kulkarni A.V., Church P., Drake J.M., et al. Fetal spina bifida: What we tell the parents. Prenat Diagn. 2020; 40 (12): 1499-507. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.5802 PMID: 32692418.
O'Connor D.T., Strause L., Saltman P., Parmer R.J., Cervenka J. Serum zinc is unaffected by effective captopril treatment of hypertension. J Clin Hypertens. 1987; 3 (4): 405-8. PMID: 3330985. Prasad A.S., Fitzgerald J.T., Hess J.W., Kaplan J., Pelen F., Dardenne M. Zinc deficiency in elderly patients. Nutrition. 1993; 9 (3): 218-24. PMID: 8353362.
Ahuja T.S., Freeman D., Mahnken J.D., Agraharkar M., Sid-diqui M., Memon A. Predictors of the development of hyperka-lemia in patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Nephrol. 2000; 20 (4): 268-72. DOI: https://doi. org/10.1159/000013599 PMID: 10970978.
Suliburska J., Skrypnik K., Szulinska M., Kupsz J., Markuszewski L., Bogdanski P. Diuretics, Ca-antagonists, and angiotensin-convert-ing enzyme inhibitors affect zinc status in hypertensive patients on monotherapy: A randomized trial. Nutrients. 2018; 10 (9): 1284. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10091284
Madi M., Shetty S., Babu S., Achalli S. Amlodipine-induced gingival hyperplasia - A case report and review. West Indian Med. J. 2015; 64 (3): 279-82. DOI: https://doi.org/10.7727/ wimj.2014.089
Arya R., Gulati S., Kabra M., Sahu J.K., Kalra V. Folic acid supplementation prevents phenytoin-induced gingival overgrowth in children. Neurology. 2011; 76 (15): 1338-43. DOI: https://doi. org/10.1212/WNL.0b013e3182152844
Adami G., Saag K.G. Glucocorticoid-induced osteoporosis update. Curr Opin Rheumatol. 2019; 31 (4): 388-93. DOI: https://doi. org/10.1097/BOR.0000000000000608
Lane N.E. Glucocorticoid-induced osteoporosis: New insights into the pathophysiology and treatments. Curr Osteoporos Rep. 2019; 17 (1): 1-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s11914-019-00498-x
Chotiyarnwong P., McCloskey E.V. Pathogenesis of glucocor-ticoid-induced osteoporosis and options for treatment. Nat Rev Endocrinol. 2020; 16 (8): 437-7. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41574-020-0341-0
Zhang Y., Chen Y., Sun H., Zhang W., Zhang L., Li H., et al. SENP3-mediated PPARy2 DeSUMOylation in BM-MSCs potentiates glucocorticoid-induced osteoporosis by promoting adipo-genesis and weakening osteogenesis. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 693079. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.693079 Homik J., Suarez-Almazor M.E., Shea B., Cranney A., Wells G., Tugwell P. Calcium and vitamin D for corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000: CD000952. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD000952 https://www.uptodate.com/contents/use-of-methotrexate-in-the-treatment-of-rheumatoid-arthritis?sectionName=Folic%20 acid%20supplementation&search=Methotrexate&topicRef= 7509&anchor=H2867547446&source = see_link#H28675 47446
Gromova O.A., Torshin I.Yu., Tetruashvili N.K. Use of ribo-flavinum and magnesium citrate in obstetrics and gynecology. Ginekologiya [Gynecology]. 2018; 20 (6): 60-6. DOI: https://doi. org/10.26442/20795696.2018.6.000045 (in Russian)
