CC BY
55https://doi.org/10.26442/26586630.2020.2.200240
Оригинальная статья
Остеотропные микронутриенты и их влияние на ремоделирование костной ткани у подростков
И.Н. Захарова*1, Т.М. Творогова1, С.В. Васильева1, А.С. Воробьева2, Л.Л. Степурина1, О.А. Кузнецова2 1ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия;
2ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой» Департамента здравоохранения
г. Москвы, Москва, Россия
Аннотация
Формирование минеральной плотности костной ткани и ее максимальной пиковой массы связано с обеспеченностью организма остеогенными микронутриентами - витамином D, кальцием, магнием и микроэлементами, участвующими в синтезе костного матрикса и его минерализации. Цель. Изучить обеспеченность подростков витамином D, микро- и макроэлементами (кальцием, магнием, цинком, медью, марганцем, бором) с оценкой состояния метаболизма и минерализации костной ткани.
методы. Проведено открытое проспективное исследование с участием подростков в возрасте 10-17 лет 1-2-й группы здоровья. Определяли концентрацию 25(OH)D, кальция, магния и цинка в сыворотке крови, содержание магния, цинка, бора, меди, марганца в волосах, экскрецию кальция с мочой, уровень остеокальцина, С-концевых телопептидов коллагена I типа (beta-cross laps) в крови. Проведено денситометрическое исследование поясничного отдела позвоночника. Проанализировано влияние комбинированного препарата, содержащего витамин D, микро- и макроэлементы, на уровень 25(OH)D, микроэлементов и минеральной плотности костной ткани.
результаты. В осенне-зимний период в исследование включены 100 подростков. Дефицит витамина D выявлен у 96 из 100 подростков, недостаточное обеспечение - у 4 человек. Нормальное содержание всех исследуемых микроэлементов отмечено лишь у 4 из 100 подростков. Экскреция кальция с мочой у всех подростков была сниженной. Низкий уровень остеокальцина обнаружен у 46 (48%) из 96 подростков, повышенное содержание beta-cross ^s - у 17 (18%). У 46 из 100 подростков диагностирована остеопения. На фоне корригирующей терапии (n=73) отмечена позитивная динамика обеспеченности витамином D, микро- и макроэлементами, а также минерализации костной ткани.
Эаключение. У подростков выявлены высокая распространенность дефицита витамина D, дисэлементоз, сочетающиеся с нарушениями процессов ремоделирования костной ткани.
Ключевые слова: подростки, витамин D, 25(OH)D, микроэлементы, минеральная плотность костной ткани, остеопения.
для цитирования: Захарова И.Н., Творогова Т.М., Васильева С.В. и др. Остеотропные микронутриенты и их влияние на ремоделирование костной ткани у подростков. Педиатрия. Consilium Medicum. 2020; 2: 72-79. DOI: 10.26442/26586630.2020.2.200240
Original Article
Osteotropic micronutrients and their effect on bone remodeling in adolescents
Irina N. Zakharova*1, Tatiana M. Tvorogova1, Svetlana V. Vasil'eva1, Aleksandra S. Vorob'eva2, Larisa L. Stepurina1, Olga A. Kuznetsova2
1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; 2Bashlyaeva Children's City Clinical Hospital, Moscow, Russia *[email protected]
Abstract
The formation of bone mineral density and its maximum peak mass is associated with the provision of the body with osteogenic micronutrients - vitamin D, calcium, magnesium and trace elements involved in the synthesis of bone matrix and its mineralization.
aim. To study the provision of adolescents with vitamin D, micro- and macroelements (calcium, magnesium, zinc, copper, manganese, boron) with an assessment of the state of metabolism and bone mineralization.
Methods An open prospective study was carried out with the participation of adolescents aged 10-17 years of the 1-2 health group. The concentration of 25(OH)D, calcium, magnesium and zinc in the blood serum, the content of magnesium, zinc, boron, copper, manganese in the hair, calcium excretion in the urine, the level of osteocalcin, C-terminal telopeptides of type I collagen (beta-cross laps) in blood. A densitometric study of the lumbar spine was carried out. The effect of a combined preparation containing vitamin D, micro- and macroelements on the level of 25(OH)D, microelements and bone mineral density was analyzed. Results. In the autumn-winter period, 100 teenagers were included in the study. Vitamin D deficiency was found in 96 out of 100 adolescents, inadequate provision - in 4 people. The normal content of all studied trace elements was observed only in 4 out of 100 adolescents. Urinary calcium excretion was decreased in all adolescents. A low level of osteocalcin was found in 46 (48%) of 96 adolescents, an increased content of beta-cross lars - in 17 (18%). 46 out of 100 adolescents are diagnosed with osteopenia. Against the background of corrective therapy (n=73), there was a positive dynamics of the supply of vitamin D, micro-and macroelements, as well as bone mineralization.
Conclusion. In adolescents, a high prevalence of vitamin D deficiency, diselementosis, combined with disturbances in the processes of bone tissue remodeling, was revealed.
Key words: adolescents, vitamin D, 25(OH)D, trace elements, bone mineral density, osteopenia.
For citation: Zakharova I.N., Tvorogova T.M., Vasil'eva S.V. et al. Osteotropic micronutrients and their effect on bone remodeling in adolescents. Pediatrics. Consilium Medicum. 2020; 2: 72-79. DOI: 10.26442/26586630.2020.2.200240
обоснование
В настоящее время интенсивно изучаются ремоделирование и минерализация костной ткани в подростковом возрасте. Отмечено, что у детей и подростков в процессе ремоделирования образование костной ткани происходит в несколько раз быстрее, чем ее ре-
зорбция. В пубертате одновременно с пиком скорости роста наблюдается максимальный прирост костной массы, которая повышается более чем в 2 раза в возрасте 10-17 лет [1, 2]. Для накопления костной массы необходим целый ряд условий и прежде всего достаточное содержание в организме остеотропных микро-
нутриентов (витаминов D, А, С, Е, К; макроэлементов -кальция, фосфора, магния; микроэлементов - меди, марганца, цинка, бора) [3].
Известно, что сниженное потребление витамина D с пищей в сочетании с недостаточной инсоляцией способствуют повышенному риску развития целого ряда острых и хронических заболеваний [4, 5]. Значимость витамина D для организма человека определяется в том числе его участием в регуляции остеогенеза. Более того, описаны механизмы участия витамина D в регуляции активности паратиреоидного гормона, который, как известно, ответственен за обмен кальция, фосфора и магния [6-8]. Не менее важно функциональное состояние рецепторов витамина D (VDR), которые, являясь факторами транскрипции, регулируют экспрессию белков, участвующих в гомеостазе остеотропных минералов. Ранее проведенные исследования (20052014 гг.) свидетельствуют о широкой распространенности недостаточности витамина D среди детского населения России [9-11].
Роль кальция в минерализации костной ткани трудно переоценить. Исследованиями последних лет доказано наличие кальций-чувствительных рецепторов (СаR), реагирующих на изменение содержания ионизированного кальция во внеклеточной жидкости [12]. Сигнал от внеклеточного кальция посредством связи СаR с особыми G-белками передается внутриклеточно. При этом кальций служит «мостиком» для различных внутриклеточных реакций. Уровень экспрессии СаR различными клетками определяет специфичность их реакций в ответ на изменения уровня кальция в организме. Снижение активности СаR может происходить в условиях низкого потребления кальция с продуктами питания. Это приводит к ослаблению их влияния на паращито-видные железы, развитию гиперпаратиреоза и в итоге к формированию остеопении/остеопороза [12].
Важной нутритивной поддержкой кости является обеспеченность организма магнием - элементом, регулирующим минерализацию, равномерный рост и прочность костной ткани. Костная ткань является магниевым депо. Дефицит магния обусловливает снижение костной массы и как следствие - развитие остео-пороза [13]. Кроме того, значимость магния в формировании и поддержании структуры кости связана с тем, что при его хроническом дефиците нарушается важнейший фактор минерализации костной ткани - соотношение Mg:Ca. При снижении соотношения в сторону дефицита магния процессы метаболизма и минерализации костной ткани резко замедляются.
Несмотря на то, что в остеогенезе роль минералов и витамина D неоспорима, полномерный метаболизм и минерализация невозможны при дефиците остеотроп-ных микроэлементов. Медь, марганец, цинк, являясь кофакторами ферментов, ответственных за синтез коллагена и гликозаминогликанов, непосредственно участвуют в синтезе костного матрикса [14, 15] Имеются данные о том, что цинк влияет на активность абсорбции кальция через кишечную стенку [16]. Вместе с тем описано влияние витамина D на усвоение цинка и темпы его обмена в организме [17]. К основным эффектам бора относятся улучшение ассимиляции кальция костной тканью, непосредственное участие в синтезе коллагена и костного матрикса, белков остеогенеза - остеокальцина, остеопонтина, сиало-протеина [3, 18].
Таким образом, литературные данные свидетельствуют о том, что формирование минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и ее максимальной пиковой массы зависит от обеспеченности организма совокупностью остеотропных микронутриентов. В доступной литературе не удалось обнаружить данных о комплексных пролонгированных исследованиях остео-генных микронутриентов, их взаимосвязях и взаимовлиянии на остеогенез у подростков 1-2-й групп здоровья.
Цель исследования - провести комплексное изучение остеотропных микронутриентов и остеогенеза с оценкой их динамики на фоне применения препарата, содержащего остеотропные микронутриенты, у подростков.
Методы
Дизайн исследования. Проведено открытое проспективное исследование. Методом простой рандомизации пациенты разделены на 2 группы: 1-ю составили 46 человек с выявленной остеопенией, во 2-ю (сравнительную) вошли 54 человека, у которых МПКТ была сохранной. Обследуемые группы сопоставимы по полу и возрасту.
Критерии соответствия. Критерии включения: подростки в возрасте 10-17 лет 1-2-й группы здоровья; отсутствие хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, эпизодов острых инфекционных заболеваний в течение 1 мес до начала исследования; наличие добровольного информированного согласия от родителей (опекунов) на участие в исследовании.
Критерии исключения: прием витаминно-минераль-ных комплексов в течение последних 3 мес, предшествовавших исследованию.
Условия проведения. Исследование проведено на базе Московского кадетского корпуса «Пансион воспитанниц Министерства обороны Российской Федерации» и в педиатрическом отделении ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой» с участием пациентов, госпитализированных по поводу вегетативной дистонии.
Продолжительность исследования - 8-10 мес.
Описание медицинского вмешательства. Для восполнения дефицита витамина D, кальция, магния и достижения баланса в микроэлементном статусе назначали комплексный препарат, содержащий соли кальция (цитрат + карбонат - 500 мг), витамин D3 (200 МЕ), магний (40 мг) и микроэлементы (бор - 250 мкг, медь -1 мг, марганец - 1,8 мг, цинк - 7,5 мг). Подросткам с ос-теопенией препарат назначали по 1 таблетке 2 раза в сутки, при отсутствии остеопении - индивидуально по 1 или 2 таблетки в сутки в зависимости от выраженности дисмикроэлементоза и дефицита суточного потребления кальция. Динамику содержания витамина D, микроэлементов и МПКТ оценивали через 8-10 мес от начала приема комбинированного препарата.
Исходы исследования. Основным исходом явилось комплексное исследование 25(OH)D; макро- и микроэлементов (кальция, магния, меди, марганца, цинка, бора); остеокальцина и beta-cross laps в крови; МПКТ.
Дополнительный исход исследования проводился по анализу влияния приема комплексного препарата на динамику остеогенных микронутриентов и МПКТ.
Методы регистрации исходов. Определение витамина D - 25(OH)D в сыворотке крови выполнено с помощью метода иммунохемилюминесценции (анализатор Roche/Hitachi Cobas, Швейцария). Нормальным считали уровень 25(OH)D в пределах 30-50 нг/мл, недостаточность - 21-29 нг/мл, дефицит - 10-20 нг/мл, выраженный дефицит - ниже 10 нг/мл [19-21].
Исследование концентрации цинка в сыворотке крови проведено колориметрическим методом; бора, меди, марганца, цинка, магния в волосах и крови - методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной аргоновой плазмой на приборе Nexion 300D+NWR213 (Perkin Elmer, США). Референсные значения содержания микроэлементов: цинк в крови - 1122,9 мкмоль/л; в волосах: медь - 8-12 мкг/г; марганец -0,32-0,93 мкг/г; бор - 1,44-1,95 мкг/г; цинк - 180210 мкг/г; магний - 25-50 мкг/г; магний в сыворотке крови - 0,63-1,05 ммоль/л [22, 23]. Исследования проводились в лаборатории АНО «Центр биотической медицины» (Москва).
Маркеры костного метаболизма - остеокальцин (маркер костеобразования) и С-концевые телопеп-тиды коллагена I типа (beta-cross laps, маркер резорб-
Рис. 1. Частота сдвигов в содержании остеокальцина у подростков разного возраста с дефицитным статусом (10—19 нг/мл) витамина D (п=71).
Fig. 1. The frequency of changes in the osteocalcin content in adolescents of various ages with a deficient status (10-19 ng/ml) of vitamin D (n=71).
Рис. 2. Частота сдвигов в содержании остеокальцина у подростков разных возрастных групп с выраженным дефицитным статусом (ниже 10 нг/мл) витамина D (n=25). Fig. 2. Frequency of shifts in osteocalcin content in adolescents of different age groups with a pronounced deficiency status (below 10 ng/ml) of vitamin D (n=25).
Таблица 1. Маркеры метаболизма костной ткани с дефицитным статусом витамина Р у подростков
table 1. Markers of vitamin D deficient bone metabolism in adolescents
Показатели Всего (п=96) Возрастные группы
11-12 лет 13-14 лет 15-17 лет
Остеокальцин, норма нг/мл (1) 50 135±4,9 (n=9) 86,1±18,8 (n=20) 54,8±4,8 (n=21)
Ниже нормы, абс./% (2) 46/48 91,7±16,3 (n=24) 48,9±8,5 (n=5) 38,3±4,6 (n=17)
Beta-cross laps, норма нг/мл (3) 79 1,76±0,30 (n=31) 1,48±0,22 (n=15) 0,98±0,18 (n=33)
Выше нормы, абс./% (4) 17/18 2,97±0,23 (n=2) 2,12±0,23 (n=8) 1,64±0,23 (n=7)
Примечание. р1-2<0,05; р3-4<0,05.
ции костной ткани) - определяли в сыворотке крови с помощью хемилюминесцентного иммунотеста ECLIA (анализатор Roche/Hitachi Cobas). Референсные значения остеокальцина у подростков 11-12 лет - 122,7143,6 нг/мл; 13-14 лет - 65,8-113,3 нг/мл; 15-17 лет -48,4-65,7 нг/мл; bеtа-сrоss lарs у подростков 1112 лет - 1,26-2,32 нг/мл; 13-14 лет - 0,93-1,89 нг/мл; 15-17 лет - 0,54-1,28 нг/мл [24].
Общий кальций в сыворотке крови исследовали на анализаторе Roche/Hitachi Cobas C. Референсные значения - 2,15-2,57 ммоль/л. Экскреция кальция в утренней порции мочи определяли на биохимическом автоматическом анализаторе Sapphire 400 (Tokyo Boeki Ltd., Япония) арсеназным методом (реактив арсеназа III). Рефе-ренсные значения - 2,5-6,2 ммоль/л [25].
Анализ пищевого рациона. Оценка суточного потребления кальция проводилась по таблицам на основании анализа домашнего пищевого рациона в течение 3-4 дней с использованием формулы:
суточное потребление кальция (мг) = кальций молочных продуктов (мг) + 350 мг [26].
Нормой потребления кальция считали его содержание в суточном рационе не менее 1200 мг [27].
Денситометрия. Методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (денситометр HOLOGIC, модель QDR 4500С, США) выполнялась ден-ситометрия поясничного отдела позвоночника на уровне LII-LIV. Наличие остеопении устанавливали при значениях Z-критерия от -1 до -2 SD и на основании количественного определения МПКТ - BMD (в г/см2). Интерпретация индивидуальных результатов определения МПКТ осуществлялась с помощью специальных таблиц нормативов, разработанных в зависимости от пола, роста и возраста [28]. Исследования проводились на базе ФГБУЗ «Клиническая больница №86» ФМБА России.
Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено экспертным советом по вопросам медицинской этики ФГБОУ ДПО РМАНПО (протокол №4 от 05.10.2014).
Статистический анализ. Размер выборки предварительно не рассчитывался. Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ Statistica v. 10.0 (StatSoft Inc., США). Применяли параметрические (критерий Стъюдента, коэффициент ранговой корреляции по Пирсену и Фишеру) и непараметрические методы статистической обработки (критерий Вил-коксона, коэффициент ранговой корреляции по Спир-мену), частный коэффициент корреляции. Результаты считались статистически достоверными при р<0,05.
Результаты
Участники исследования. В исследование включены 100 подростков (женского пола - 60) в возрасте 10-17 лет, средний возраст 12,5±3,9 года. Исследование всех показателей проведено в осенне-зимний период времени.
Результаты основного исследования. В осенне-зимний период недостаточность 25(OH)D (22,1± 1,4 нг/мл) обнаружена у 4 из 100 подростков, дефицит (13,8±2,8 нг/мл) - у 71 (71%), выраженный дефицит (7,8±1,2 нг/мл) - у 25 (25%).
Исследование концентрации остеокальцина и beta-cross ^s выполнено у 96 подростков с дефицитом витамина D различной степени выраженности. Частотный анализ концентрации остеокальцина у подростков различных возрастных групп в зависимости от степени выраженности дефицита витамина D приведен на рис. 1-2.
Из приведенных данных следует, что низкие уровни остеокальцина по сравнению с возрастной нормой вы-
Рис. 3. Корреляция между содержанием цинка и 25(OH)D в крови у подростков (n=30).
Fig. 3. Correlation between zinc content and 25 (OH) D in blood in adolescents (n=30).
24
22
/л
J0 20
л
о
м к 1B
м
к, 16
н
и
3 14
12
10
В 10 12 14 16 1B 20 22 24 26 2B 30 Содержание 25(OH)D в сыворотке крови, нг/мл
явлены у 46 (48%) из 96 подростков. Повышенная концентрация beta-cross laps обнаружена у 17 (18%) подростков, в основном в возрасте 13-14 лет, при этом содержание остеокальцина соответствовало возрастной норме либо было несколько сниженным. Средние значения показателей метаболизма костной ткани приведены в табл. 1.
Анализ корреляционных связей между содержанием остеокальцина, beta-cross ^s и 25(OH)D в крови показал наличие сильных связей (r=0,73 и -0,65 соответственно; в обоих случаях р<0,001).
При денситометрическом исследовании у 46 (46%) подростков (1-я группа) диагностирована остеопения (Z-критерий: от -1 до -2); при этом BMD=0,84±0,13 г/см2, причем у 15 из них значение BMD существенно снижено и составляло 0,74±0,01 (ниже BMD-1SD). Нормальные значения BMD (1,09±0,15 г/см2), соответствовавшие росту, полу и возрасту, наблюдались у 54 (54%) подростков (2-я группа).
Анализ рациона питания подростков показал, что среднесуточное потребление кальция было крайне низким и составляло 435±125 мг, дефицит потребления кальция с пищей зафиксирован у всех подростков
1 и 2-й групп наблюдения.
Содержание общего кальция в сыворотке крови оставалось в пределах нормы в обеих группах (соответственно 2,39±0,03:2,37±0,03). На этом фоне уровень экскреции кальция в утренней порции мочи оказался сниженным и в среднем составлял 1,5±0,2 ммоль/л. Низкий уровень экскреции кальция (ниже 2,5 ммоль/л) зафиксирован у 86 из 100 подростков.
Результаты исследования не менее важного для костной ткани элемента магния приведены в табл. 2.
Результаты исследования показали, что снижение уровня магния в крови наблюдалось у 33 (33%) человек, в то время как дефицит магния в волосах выявлен у 67. Анализ фактического материала показал, что это были 46 человек из 1-й группы и 21 - из 2-й. В 1-й группе соотношение Mg:Ca в сыворотке крови (по средним данным) было дефицитным по магнию и составляло 1:5,6, во 2-й группе соотношение 1:4,9 (норма 1:4).
При исследовании корреляционной связи между содержанием магния в крови и волосах констатирована рассеянная слабая связь, не имевшая достоверности. Отсутствие корреляционной связи между содержанием магния в крови и волосах отмечено и в экспериментальных исследованиях [23].
При анализе показателей микроэлементов (бор, медь, цинк, марганец) отмечено, что их нормальное содержание наблюдалось лишь у 4 подростков (по
2 человека в каждой группе - 1,9%). Сравнительный анализ результатов между 2 группами показал идентичность сдвигов, однако в 1-й группе частота дефицита бора, марганца, цинка выше, чем во 2-й группе (соответственно в 1,5, 1,45, 2 раза).
Из данных, приведенных в табл. 3, следует, что у подростков 1-й группы наблюдались достоверные выраженные изменения содержания исследуемых микроэлементов по сравнению с нормой (р<0,05). При этом отмечены значимое снижение уровня бора и марганца,
Таблица 2. Содержание магния в сыворотке крови и волосах у подростков в зависимости от пола и возраста table 2. The content of magnesium in blood serum and hair in adolescents, depending on gender and age
Группа наблюдения (п=134) Содержание магния в волосах, мкг/г
уровень у пациентов n mеan median min max std. р
Девочки 10-12 лет. Норма: 25-70 снижение 17 21,2 23,0 11,0 24,8 3,86 0,001
норма 10 41,4 40,6 27,7 62,4 11,7
Девочки 13-16 лет. Норма: 40-105 снижение 14 19,4 22,1 11,1 24,9 6,3 0,005
норма 9 44,1 44,9 44,6 51,6 6,46
Мальчики 10-12 лет. Норма: 15-40 снижение 19 14,1 5,8 13,8 15,2 3,2 0,001
норма 6 28,9 15,3 15,3 42,0 8,5
Мальчики 13-16 лет. Норма: 25-50 снижение 17 12,2 4,4 4,4 20,0 3,2 0,001
норма 8 32,2 21,6 26,2 46,2 10,2
Норма в крови не имеет половых и возрастных различий: 0,63-1,05 Содержание магния в сыворотке крови, млмоль/л
снижение 43 0,56 0,56 0,52 0,59 0,03 0,001
норма 91 0,86 0,9 0,63 0,95 0,047
Таблица 3. Содержание микроэлементов в волосах (в мкг/г) в зависимости от состояния МПКТ у подростков Table 3. The content of trace elements in hair (in ^g/g) depending on the state of bone mineral density (BMD) in adolescents
микроэлемент Норма* (1) 1-я группа n=46 (2) 2-я группа n=54 (3) Pl,2 Pl,3 P2,3
Бор 1,7±0,02 1,18±0,11 1,27±0,12 p<0,05 p>0,05 p<0,05
Медь 10,0±0,1 13,2±0,5 12,4±1,3 p<0,05 p>0,05 p<0,05
Марганец 0,625±0,08 0,24±0,05 0,39±0,05 p<0,05 p>0,05 p<0,05
Цинк 200,0±0,18 139,6±12,7 179,6±8,63 p<0,05 p>0,05 p<0,05
'Нормативы АНО «Центр биотической медицины». 'Standards of ANO "Center for Biotic Medicine".
цинка и повышение уровня меди. Во 2-й группе выявлены лишь тенденции к сдвигам в содержании бора, меди, марганца и меди (р>0,05).
Учитывая имеющиеся литературные данные о возможном взаимовлиянии цинка и витамина D, нами проведен корреляционный анализ содержания 25(ОЩЭ и цинка в сыворотке крови у подростков. Исследования связи между концентрациями цинка и витамина D в крови выявили прямую сильную корреляцию (г=0,66; р=0,05); рис. 3.
Для выяснения взаимосвязи между уровнем микроэлементов в волосах и МПКТ у подростков, а также для оценки возможности определения состояния остеоге-неза по содержанию микроэлементов проведен линейный регрессионный анализ с вычислением R-квадрата. Последний отражает точность воспроизведения факта через другие показатели. Высокая точность воспроизведения (апроксимации) характеризуется значениями R-квадрата, приближающимися к единице. В качестве исходной модели для воспроизведения МПКТ (BMD) взяты содержание кальция в утренней моче, фосфора в суточной моче и кальций-креатининовый индекс с последовательным присоединением к модели показателя содержания каждого из микроэлементов.
Отмечено, что у подростков 1 -й группы исходная модель имела недостаточную точность аппроксимации (значение R-квадрата - 0,18). При поочередном добавлении показателей микроэлементов модель становилась более устойчивой (увеличение R-квадрата до 0,6-0,7) и значимой (критерий Фишера ниже 0,05). При включении в модель показателей всех исследуемых микроэлементов уровень R-квадрата оказался наиболее высоким (0,82), что свидетельствовало о хорошей аппроксимации (модель в целом адекватна описываемому явлению), критерий Фишера ниже 0,05 (рис. 4).
Результаты дополнительного исследования
Результаты приема комплексного препарата, содержащего витамин D3, соли кальция, магний и микроэлементы, оценены у 46 подростков 1-й группы, 25 -2-й группы и 29 человек, нерегулярно принимавших препарат либо самостоятельно отменивших его прием.
На фоне 8-10 мес приема препарата у подростков 1-й группы отмечена положительная динамика МПКТ Среднее значение ВМD возросло с 0,84±0,01 до 0,91±0,03 г/см2 (р=0,05); рис. 5.
При исследовании микроэлементов у пациентов 1-й группы выявлена отчетливая положительная динамика бора и марганца, цинка с достоверным увеличением их содержания. Исходно повышенный уровень меди на фоне приема препарата имел тенденцию к снижению.
У подростков 2-й группы (п=25), получавших препарат в связи с низким суточным потреблением кальция и лабораторно подтвержденным дисмикроэлементо-зом, при обследовании через 8-10 мес отмечены увеличение уровня бора, марганца, цинка до нормальных значений и отчетливая тенденция к снижению исходно повышенного уровня меди (табл. 4).
При динамическом исследовании Са и Mg в сыворотке крови на фоне приема комплексного препарата в суточной дозе (в 2 таблетках магния - 80 мг) соотношения М^Са в 1 и 2-й группах оставались дефицитными по магнию с очень незначительной тенденцией к позитивной динамике (соответственно 1:4,9; 1:4,6).
Анализ динамики уровня 25(ОН^ в зависимости от исходного статуса витамина D на фоне приема препарата в суточной дозе (в 2 таблетках витамина D -400 МЕ) приведен в табл. 5.
Из приведенных данных следует, что статус витамина D имел позитивную динамику. Исходный выраженный дефицит стал соответствовать дефициту, а исходный дефицит - недостаточности витамина. Однако нормативных значений витамина D в дозировке 400 МЕ/сут достичь не удалось, несмотря на продолжительность приема.
Рис. 4. Увеличение R-квадрата при последовательном присоединии показателей микроэлементов к исходной модели. Fig. 4. Increase in the R-squared with sequential addition of trace elements to the original model.
Изначально +B +Мп +Cu +Zn Все
Рис. 5. Динамика BMD у подростков 1-й группы с исходным снижением МПКТ после приема комплексного препарата в течение 8-10 мес.
Fig. 5. Dynamics of BMD in adolescents of the 1st group with an initial decrease in BMD after taking a complex drug for 8-10 months.
До терапии После терапии (psC.DS)
У подростков, которые не соблюдали протокол исследования либо самостоятельно отменили прием препарата, исследуемые показатели практически не изменялись либо имели отрицательную динамику.
Нежелательные явления в процессе наблюдения отсутствовали.
Обсуждение
Резюме основного результата исследования.
Результаты проведенного комплексного исследования остеотропных микронутриентов у подростков выявили низкий статус витамина D, существенные сдвиги в содержании макро- и микроэлементов (кальция, магния, меди, цинка, марганца, бора). Совокупность указанных нарушений нашла отражение в снижении темпов костеобразования и развитии остеопении у 46% обследуемых подростков. Наличие дефицитного статуса витамина и дисэлементоза позволяет прогнозировать нарушение метаболизма костной ткани и развитие остеопении/остеопороза у подростков.
Обсуждение основного результата исследования
Исследование 25(ОН^ выявило распространенность низкого статуса витамина D у 100% обследованных подростков. Проведенный анализ потребления кальция с продуктами питания и его экскреции с мочой позволил оценить содержание минерала в организме у обследуемых подростков. При этом отмечены выраженный дефицит потребления кальция с продуктами питания (почти в 3 раза меньший по сравнению с возрастными нормативами) и снижение его экскреции с мочой. Низкая экскреция кальция в условиях его алиментарного дефицита свидетельствовала об активации адаптационно-компенсаторных механизмов, направленных на сохранение минерала путем увеличения его кишечного всасывания и уменьшения почечной экскреции.
Таблица 4. Динамика содержания микроэлементов у подростков на фоне приема препарата Table 4. Dynamics of the content of trace elements in adolescents while taking the drug
Показатели 1-я группа (n=46) Р 2-я группа (n=25) Р
до приема после до приема после
Бор 1,18±0,11 2,08±0,1 <0,05 1,22±0,12 1,90±0,02 <0,05
Медь 13,2±0,5 12,4±0,8 >0,05 12,7±1,3 11,7±0,1 >0,05
Марганец 0,24±0,05 0,64±0,05 <0,05 0,30±0,05 0,85±0,08 <0,05
Цинк 139,6±12,7 176±9,3 >0,05 171,6±8,63 202,0±0,18 >0,05
Таблица 5. Динамика исходного статуса витамина D на фоне приема комплексного препарата у подростков обеих групп Table 5. Dynamics of the initial status of vitamin D while taking a complex drug in adolescents of both groups
Исходный статус витамина 25(ОН)Э До приема После приема Р
Выраженный дефицит (ниже 10 нг/мл) 7,8±1,2 17,4±2,0 <0,001
Дефицит (10-20 нг/мл) 13,8±2,8 20,6±3,1 <0,001
Исследования не менее важного для костной ткани элемента - магния показали, что его определение в крови не может достоверно отражать истинный дефицит магния в организме. Понятие «дефицит магния в организме» не тождественно понятию «гипомагние-мия». Снижение уровня магния в крови указывает не на дефицит магния в организме, а на дисрегуляцию его гомеостаза. Нормальная концентрация магния в крови не исключает общего дефицита с истощением его содержания в тканях-депо (прежде всего в костях). Это обусловлено наличием тонких молекулярно-физиоло-гических механизмов регуляции концентрации магния в крови. При общем дефиците магния последний может высвобождаться из костей, предотвращая снижение его сывороточной концентрации. Проведенный анализ результатов показал, что сыворотка крови в меньшей степени отражает уровень магния в организме по сравнению с волосами, которые не подвержены дисрегуляции гомеостаза и поэтому дают более точное представление о тканевом содержании элемента. Следовательно, для определения уровня магния в организме необходимо комплексное исследование с оценкой клинической симптоматики дефицита, с определением магния не только в крови, но и в одном из биологических субстратов (в волосах, суточной моче, слюне). Однако, несмотря на относительную специфичность определения содержания магния в крови как одного из показателей остеогенеза, выявленное нарушение соотношения Mg:Ca в сторону дефицита магния явилось важным показателем нарушения минерального обмена в костной ткани у обследуемых подростков.
Проведенное в ходе исследования определение концентрации маркеров костеобразования (остеокаль-цина) и резорбции костной ткани (bеtа-сrоss ^s) в зависимости от выраженности дефицита витамина D выявило нарушения метаболизма костной ткани у подростков. Известно, что витамин D стимулирует выработку остеокальцина - белка, продуцируемого остеобластами и выполняющего кальцийсвязывающую функцию в костной ткани. Дефицит витамина D сопровождается не только снижением концентрации этого белка, но и продукцией дефектного, лишенного каль-цийсвязывающих свойств остеокальцина, что приводит к нарушению процесса минерализации остеоида [29-31]. Оценка состояния костного метаболизма показала, что у 1/2 обследованных подростков в условиях дефицита витамина D наблюдалось снижение костного обмена, о чем свидетельствовала сниженная концентрация остеокальцина в сочетании с нормальными значениями beta-cross laps. Кроме того, у каждого 5-го подростка повышенный уровень beta-cross laps не
компенсировался увеличением концентрации остео-кальцина. Выявленные нарушения костного метаболизма явились предиктором снижения минеральной плотности кости с развитием остеопении у 46 подростков, подтвержденной при денситометрическом исследовании.
Результаты исследований остеогенных микроэлементов в волосах показали, что у подростков с остеопе-нией наблюдался отчетливый дисбаланс микроэлементов (меди, марганца, цинка, бора). Дефицит марганца, бора, цинка, очевидно, обусловлен не только несбалансированным пищевым рационом, но и высокой потребностью растущего организма в кальции. Известно, что в условиях наращивания пиковой костной массы усвоение кальция значительно опережает темпы усвоения микроэлементов, что приводит к их выведению и, соответственно, дефициту последних [32]. Повышенный уровень меди обусловлен не только взаимовлиянием меди и цинка, но и дефицитом кальция. Имеются данные, что дефицит кальция приводит к торможению обмена меди с ускорением темпов накопления микроэлемента в волосах [33]. Кроме того, повышенный уровень меди, вероятно, обусловлен образованием комплексов микроэлемента с белком металлопротеином и их ретенцией в различных тканях, в том числе и в волосах. Комплексы значительно снижают скорость оборота меди и делают ее малодоступной для быстрого встраивания в микроэлементзависимые функции организма [34].
Анализ взаимосвязи между уровнем цинка и 25(ОН^ выявил высокой силы корреляцию. Известно, что центральной структурой одного из доменов VDR (ДНК-связывающего) является цинк, который в комплексе с остатками аминокислоты (цистеином) образует так называемые «цинковые пальцы», определяющие структуру и функциональное состояние рецепторов витамина [6, 35]. Обусловленные дефицитом цинка изменения в структуре VDR снижают их количество и активность, что нарушает регулирующее влияние витамина D на многообразные биологические процессы в организме, в том числе и на остеогенез [36]. В то же время известно, что дефицит витамина D снижает усвоение цинка и темпы его обмена в организме [17]. Это означает, что дефицит витамина D приводит помимо прочего к недостаточности цинка в организме.
Установленная высокая точность апроксимации (воспроизведения) МПКТ через остеогенные микроэлементы при остеопении свидетельствует не только об их взаимосвязи, но и о возможности оценки состояния костного матрикса и его минерализации по степени выраженности дисмикроэлементоза.
Заключение
Комплексное исследование остеотропных микро-нутриентов позволяет констатировать, что важнейшей особенностью их функционирования в организме является взаимовлияние. Именно поэтому для профилактики и коррекции остеопении у подростков следует учитывать не только обеспеченность кальцием и витамином D, но и магнием, и остеотропными микроэлементами. У каждого из указанных микронутриентов свой уникальный механизм воздействия на метаболизм и минерализацию костной ткани, но полноцен-
ный остеогенез возможен лишь при их взаимодействии и достаточном содержании в организме. Изменения содержания 1-2 микронутриентов не могут составить представление о качестве костной ткани и грамотно рекомендовать коррекцию сдвигов. В то же время исследование 25(OH)D в сочетании с определением меди, марганца, цинка и бора позволяет оценить состояние МПКТ, прогнозировать риск формирования остеопении и профилактировать ее развитие. Это особенно важно для динамического наблюдения при проведении корригирующей терапии и невозможности осуществления денситометрии. Для профилактики и коррекции остеопении подросткам целесообразно назначение комплексных препаратов, содержащих витамин D, макро- и микроэлементы (кальций, магний, медь, марганец, цинк, бор), в соответствующих дозах.
Источник финансирования. Лабораторные и денситометрические исследования выполнены при финансовой поддержке компании «Байер».
Source of financing. Laboratory and densitometric studies were performed with financial support from Bayer.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Семичева Т.В., Баканова Т.Д. Особенности формирования костной ткани в период пубертата. Остеопороз и остеопении. 2002; 1: 2-5.
[Semicheva T.V., Bakanova T.D. Osobennosti formirovaniia kostnoi tkani v period pubertata. Osteoporoz i osteopenii. 2002; 1: 2-5 (in Russian).]
2. Рылова И.В., Троегубова Н.А., Жолинская А.В. Особенности минерального статуса у юных спортсменов. Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2017; 62 (5): 175-83.
[Rylova I.V., Troegubova NA, Zholinskaia A.V. Osobennosti mineral'nogo statusa u iunykh sportsmenov. Ros. vestn. perinatologii i pediatrii 2017; 62 (5): 175-83 (in Russian).]
3. Громова ОА. Остеотропные минералы: роль в восстановлении и повреждении костной ткани. РМЖ. 2015; 25: 1496-8.
[Gromova O.A. Osteotropnye mineraly: rol' v vosstanovlenii i povrezhdenii kostnoi tkani. RMZh. 2015; 25: 1496-8 (in Russian).]
4. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-81.
5. Захарова И.Н., Яблочкова С.В., Дмитриева ЮА. Известные и неизвестные эффекты витамина D. Вопр. совр. педиатрии. 2013; 12 (2): 20-5.
[Zakharova I.N., Iablochkova S.V., Dmitrieva IuA. Izvestnye i neizvestnye effekty vitamina D. Vopr. sovr. pediatrii. 2013; 12 (2): 20-5 (in Russian).]
6. Спиричев В.Б. Роль витаминов и минеральных веществ в остеогенезе и профилактике остеопатий у детей. Вопр. детской диетологии. 2003; 1 (1): 40-9. [Spirichev V.B. Rol' vitaminov i mineral'nykh veshchestv v osteogeneze i profilak-tike osteopatii u detei. Vopr. detskoi dietologii. 2003; 1 (1): 40-9 (in Russian).]
7. Лучанинова В.Н., Транковская Л.В., Зайко АА. Характеристика и взаимосвязь элементного статуса и некоторых иммунологических показателей у детей с острыми респираторными заболеваниями. Педиатрия. 2004; 4: 22-6. [Luchaninova V.N., Trankovskaia L.V., Zaiko A.A. Kharakteristika i vzaimosviaz' ele-mentnogo statusa i nekotorykh immunologicheskikh pokazatelei u detei s ostrymi respiratornymi zabolevaniiami. Pediatriia. 2004; 4: 22-6 (in Russian).]
8. Гиггз Б.Л., Мелтон ЛДж. III. Остеопороз. Пер. с англ. М.-СПб.: БИНОМ, 2000. [Giggz B.L., Melton L.Dzh. III. Osteoporosis. Per. s angl. Moscow-Saint Petersburg: BINOM, 2000 (in Russian).]
9. Витебская А.В., Смирнова Г.Е., Ильин А.В. Витамин D и показатели кальций-фосфорного обмена у детей, проживающих в средней полосе России, в период максимальной инсоляции. Остеопороз и остеопатии. 2010; 2: 2-6. [Vitebskaia A.V., Smirnova G.E., Il'in A.V. Vitamin D i pokazateli kal'tsii-fosfornogo obmena u detei, prozhivaiushchikh v srednei polose Rossii, v period maksimal'noi insoliatsii. Osteoporoz i osteopatii. 2010; 2: 2-6 (in Russian).]
10. Михайлов Е.Е., Короткова Т.А., Демин Н.В., Беневоленская Л.И. Частота дефицита витамина D среди подростков московской выборки. Научно-практическая ревматология. 2005; 1: 85-90.
[Mikhailov E.E., Korotkova T.A., Demin N.V., Benevolenskaia L.I. Chastota defitsita vitamina D sredi podrostkov moskovskoi vyborki. Nauchno-prakticheskaia revma-tologiia. 2005; 1: 85-90 (in Russian).]
11. Козлов А.И., Атеева Ю.А., Вершубская Г.Г., Рыжаенков В.Г. Содержание витамина D у детей школьного возраста Приуралья и Северо-Запада РФ. Педиатрия. Журн. им. Г.Н.Сперанского. 2012; 91 (1): 144-8.
[Kozlov A.I., Ateeva Iu.A., Vershubskaia G.G., Ryzhaenkov V.G. Soderzhanie vitamina D u detei shkol'nogo vozrasta Priural'ia i Severo-Zapada RF. Pediatriia. Zhurn. im. G.N.Speranskogo. 2012; 91 (1): 144-8 (in Russian).]
12. Tfelt-Hanset J, Brown EM. The calcium sensing receptor in normal physiology and pathophysiology: a review. Crit Rev Lab Sci 2005; 42: 35-70.
13. De Francisco AL, Rodriguez M. Magnesium - its role in CKD. Nefrologia 2013; 33 (3): 389-99.
14. Persicov AV, Brodsky B. Unstable molecules form stable tissues. Proc Natl Acad Sci 2002; 99 (3): 1101-3.
15. Клиничecкoe 3Ha4eH^ нaрушeний мeтaбoлизмa цинка: авторскте лeкции по тедиатрии. Под рeд. Ю.Г.Мухиной, С.О.Ключникова, O.K.HeTpe6eHKo, ЛAЩeп-лягиной. М., 2005.
[Clinical significance of disorders of zinc metabolism: author's lectures on pediatrics. Pod red. Iu.G.Mukhinoi, S.O.Kliuchnikova, O.K.Netrebenko, L.A.Shchepliaginoi. Moscow, 2005. (in Russian).]
16. Yu XD, Yan CH, Yu XG et al. Effect of zinc deficiency on the protein expression of vitamin D receptor and calcium binding protein in growth stage rats duodenal mucosa Chinese J Pediatr 2006; 44 (1): 11-4.
17. Potocnik FC, van Rensburg SJ, Hon D et al. Oral zinc augmentation развита with vitamins A and D increases plasma zinc concentration: implications for burden of disease. Metab Brain Dis 2006; 21: 139-47.
18. Шупина М.И., Нeчaeвa Г.И., Шупин Д.В. Метаболизм костной ткани и ocreoro-роз. Лeчaщий врач. 2015; 10: 78-83.
[Shupina M.I., Nechaeva G.I., Shupin D.V. Metabolizm kostnoi tkani i osteoporoz. Lechashchii vrach. 2015; 10: 78-83 (in Russian).]
19. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (7): 1911-30.
20. Bischoff-Ferrari HA, Burckhardt P, Quack-Loetscher K et al. Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population. Report written by a group of experts on behalf of the Federal Commission for Nutrition (FCN). 2012.
21. Pludowski P, Karczmarewicz E, Bayer M et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Pol 2013; 64 (4): 319-27.
2 2. CEMbrnffl А.В., Pудaкoв ИА Биoэлeмeнты в мe1дицинe. М.: OHMC 21 вeк Мир, 2004. [Skal'nyi A.V., Rudakov I.A. Bioelements in medicine. Moscow: ONIKS 21 vek: Mir, 2004 (in Russian).]
23. CEaTbrnrn A.A., Мeлихoвa М.В., Бoнитeнкo E.Ю. Cpaвнитeльный анализ информативности диaгнoстичecких биocубcтpaтoв (^воротка крови и шepcть). Микpoэлeмeнты в мeдицинe. 2016; 17 (1): 38-44.
[Skal'nyi A.A., Melikhova M.V., Bonitenko E.Iu. Sravnitel'nyi analiz informativnosti diagnosticheskikh biosubstratov (syvorotka krovi i sherst'). Mikroelementy v medit-sine. 2016; 17 (1): 38-44 (in Russian).]
24. Ивашикина Т.М., Котова Т.Н., Омарова П.Ш. и др. Мар^ры костного oбмeнa в творож крови здоровых дeтeй. Лабораторная диагностика. 2008; 3 (19): 27-32.
[Ivashikina T.M., Kotova T.N., Omarova P.Sh. et al. Markery kostnogo obmena v sy-vorotke krovi zdorovykh detei. Laboratornaia diagnostika. 2008; 3 (19): 27-32 (in Russian).]
25. Thomas L. Clinicai Laboratory Diagnostics. 1st ed. Franrfurt: TH-Books Verlagsgesellshaft; 1998. Microelectrospray mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spe-ctrom 2001; 15 (12): 1011-6.
26. Мартинчик A.H., Кopoлeв AA., Тpoфимeнкo Л.C. Физиология питания, caнитa-рия и гигжна. М.: Выcшaя школа, 2000.
[Martinchik A.N., Korolev A.A., Trofimenko L.S. Physiology of food, sanitation and hygiene. Moscow: Vysshaia shkola, 2000 (in Russian).]
27. Нормы физиoлoгичecких пoтpeбнoстeй в пищeвых вeщeствaх и эжргии для различных групп нaceлeния CCCP. МЗ CCCP. М., 1991.
[Norms of physiological requirements for nutrients and energy for various groups of the population of the USSR. Ministry of Health of the USSR. Moscow, 1991 (in Russian).]
28. Щeплягинa ЛА, Мoиceeвa Т.Ю., Круглова И.В. Клиничecкaя oцeнкa костной Maccbi у дeтeй. Нaучнo-пpaктичecкaя peвмaтoлoгия. 2006; 1: 79-84. [Shchepliagina L.A., Moiseeva T.Iu., Kruglova I.V. Klinicheskaia otsenka kostnoi massy u detei. Nauchno-prakticheskaia revmatologiia. 2006; 1: 79-84 (in Russian).]
29. Бeнeвoлeнcкaя Л.И. Pукoвoдствo по ocтeoпopoзy М.: БИНОМ, 2003. [Benevolenskaia L.I. Osteoporosis Guide. Moscow: BINOM, 2003 (in Russian).]
30. Markowitz ME, Gundberg CM. Rosen JF. The circadian rhythm of serum osteocalcin concentra tions: effects of 1,25 dihydroxyvitamin D administration. Calcif Tissue Int 1987; 40: 179-83.
31. Owen TA, Aronow M, Shalhoub V et al. Progressive development of the rat osteoblast phenotype in vitro: reciprocal relationships in expression of genes associated with osteoblast proliferation and differentiation during formation of the bone extracellular matrix. J Cellular Physiol 1990; 143: 420-30.
32. Yamada S, Inaba M. Osteoporosis and mineral intake calcium. J Am Coll Nutr 2004; 14 (12): 96-9.
33. Фpoлoвa Т.В., Oxanrarn О.В. Особенности микроэлементного бaлaнca при диcплacтикoзaвиcимoй пaтoлoгии нeдиффepeнциpoвaннoй диспгазии соединительной ткaни у детей. Сб. шуч. тр.: Пeдиaтpичecкиe acпeкты диcплaзии соединительной ткaни. Достижения и перспективы. Мocквa-Твepь-Caнкт-Пe-тербург, 2010; с. 86-91.
[Frolova T.V., Okhapkina O.V. Features of microelement balance in dysplastic-de-pendent pathology of undifferentiated connective tissue dysplasia in children. Pediatric aspects of connective tissue dysplasia. Achievements and prospects. Moscow-Tver-Saint Petersburg, 2010; p. 86-91 (in Russian).]
34. Оберлис Д., Хapлaнд Б., Скэльный А. Биологичес^ роль мaкpo- и микроэлементов у человега и животных. СПб.: Шуга, 2008; с. 145-418.
[Oberlis D., Harland B., Skalny A. Biological role of macro- and microelements in humans and animals. Saint Petersburg: Nauka, 2008; p. 145-418 (in Russian).]
35. Klug A, Rhodes D. Zinc fingers: a novel protein fold for nucleic acid recognition. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1987; 52: 473-82.
36. Craig TA, Benson LM, Naylor S, Kumar R. Modulation effects of zinc on the formation of vitamin D reciter and retinoid X гесеркг a^ha-DNA transcription complexes: analysis by microelectrospray mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 2001; 15 (12): 1011-6. DOI: 10.1002/rcm.332
Информация об авторах/ Information about the authors
Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. врач РФ. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-4200-4598
Irina N. Zakharova - D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-4200-4598
Творогова Татьяна Михайловна - канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-5249-1452
Tatiana M. Tvorogova - Cand. Sci. (Med.), Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-5249-1452
Васильева Светлана Васильевна - аспирант каф. педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО
Svetlana V. Vasil'eva - Graduate Student, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Воробьева Александра Сергеевна - канд. мед. наук, врач-педиатр ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой»
Aleksandra S. Vorob'eva - Cand. Sci. (Med.), Bashlyaeva Children's City Clinical Hospital
Степурина Лариса Леонидовна - аспирант каф. педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО
Larisa L. Stepurina - Graduate Student, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Кузнецова Ольга Александровна - зав. 1-м педиатрическим отд-нием ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой»
Olga A. Kuznetsova - department head, Bashlyaeva Children's City Clinical Hospital
Статья поступила в редакцию / The article received: 04.11.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 17.07.2020
КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ по применению лекарственного препарата Хумира®
Регистрационный номер: ЛП-004593. МНН: Адалимумаб. Лекарственная форма: раствор для подкожного введения. Фармакологические свойства: Адалимумаб селективно связывается с фактором некроза опухоли альфа {ФНО-а) и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО-а. Показания к применению: Взрослые • Среднетяжелый и тяжелый активный ревматоидный артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами). В комбинации с метотрексатом препарат Хумира* снижает скорость прогрессиро-вания повреждения суставов (по данным рентген о графического исследования) и улучшает функциональную активность. • Активный анкилозирующий спондилит. • Тяжелый аксиальный спондилоартрит без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита, но при наличии объективных признаков воспаления по повышенному уровню СРВ и/или данным МРТ, при отсутствии адекватного ответа на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами или их непереносимости. • Активный псориатический артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами). • Хронический бляшечный псориаз (среднетяжелой и тяжелой степени), псориаз ногтей, когда показана системная терапия. • Активный гнойный гидраденит (acne inversa) средней или тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную системную терапию.» Болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени): - при неадекватном ответе на традиционную терапию, а также непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии; - при неэффективности (или снижении эффективности) или непереносимости инфликсима-ба. • Язвенный колит среднетяжелой и тяжелой степени при неадекватном ответе на традиционную терапию, включая кортикостероиды и/или 6-меркаптопурин или азатиоприн, а также при непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии. • Неинфекционный увеит (промежуточный, задний и панувеит) у взрослых при неадекватном ответе на терапию глюкокортикостероидами, в ситуациях, когда необходимо ограничение дозы или отмена глюкокортикостероидов, а также когда терапия глюкокортикостероидами противопоказана. • Болезнь Бех-чета (интестинальная форма) у пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную терапию. Дети « Юве-нильный идиопатический артрит у пациентов от 2 лет в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом. • Активный энтезит-ассоциированный артрит у пациентов в возрасте от б лет и старше при отсутствии адекватного ответа на терапию стандартными препаратами или их непереносимости. • Хронический бляшечный псориаз (тяжелой степени) у детей с 4 лет при неадекватном ответе на местную терапию или фототерапию, а также у пациентов, которым местная терапия и фототерапия противопоказаны. • Болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени) у пациентов от б лет и старше при неадекватном ответе на традиционную терапию (включая полное энтеральное питание и глюкокортикостероиды и/или иммуносупрессоры), а также непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии. • Неинфекционный передний увеит у детей от 2 лет при неадекватном ответе на стандартную терапию или когда стандартная терапия не подходит таким пациентам. • Активный гнойный гидраденит (acne inversa) средней или тяжелой степени тяжести у детей от 12 лет при отсутствии адекватного ответа на стандартную системную терапию. Противопоказания: • Гиперчувствительность к адалимумабу или любым его вспомогательным компонентам. • Детский возраст до 18 лет (кроме пациентов от 2 лет с ю вен ильным идиопатическим артритом, пациентов от б лет с болезнью Крона (среднетяжелой или тяжелой степени), пациентов от б лет с активным энтезит-ас-социированным артритом, пациентов от 4 лет с хроническим бляшечным псориазом, пациентов от 12 лет с активным гнойным гидраденитом, пациентов от 2 лет с неинфекционным передним увеитом). • Инфекционные заболевания, в том числе туберкулез. • Совместный прием с антагонистами ФНО или другими генно-инженерными биологическими противоревматическими препаратами (например, анакинра и абатацепт). • Сердечная недостаточность средней тяжести или тяжелой степени (1I1/IV функциональный класс по классификации NYHA). Способ применения Подкожно. Лечение препаратом Хумира® проводится под контролем врача. Если врач считает это возможным, то после соответствующего обучения технике подкожных инъекций больные могут самостоятельно вводить себе препарат. Препарат Хумира® вводят подкожно в область бедра или живота. Рекомендуемый режим дозирования для взрослых и детей по каждому показанию приведен в полной инструкции по медицинскому применению. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Были проведены исследования препарата Хумира® у пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и псориатиче-ским артритом, принимавших препарат как в качестве монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом. Образование антител было ниже при одновременном назначении препарата Хумира® с метотрексатом в сравнении с мототерапией. Введение препарата Хумира® без метотрексата приводило к повышению образования антител, ускорению клиренса и снижению эффективности адалимумаба. Противопоказано применять препарат Хумира® в комбинации с анакинрой, абатацептом ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ В случае развития любых инфекций, туберкулеза, реактивации гепатита В, неврологических осложнений, аллергических реакций, подавления иммунитета, появления злокачественных новообразований и лимфопролиферативных нарушений, отклонения гематологических показателей от нормы, развития хронической сердечной недостаточности, развития аутоиммунных процессов на фоне применения препарата Хумира® см. особые указания в полной инструкции по применению, в том числе и рекомендации по применению у особых групп пациентов. Побочное действие Побочные реакции, возможно причинно-связанные с применением препарата, как клинические, так и лабораторные, приведены с указанием частоты (очень часто г 1/10, часто г 1/100, но < 1/10). Очень часто: инфекции дыхательных путей; лейкопения, анемия; повышение концентрации липидов; головная боль; тошнота, рвота, боль в животе, повышенный уровень печеночных ферментов; сыпь; костно-мышеч-ные боли; реакции в месте инъекции. Часто: системные инфекции, кишечные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, ушные инфекции, инфекции полости рта, инфекции половых, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции, инфекции суставов; рак кожи, за исключением меланомы, доброкачественные новообразования; лейкоцитоз, тромбоцитопения; гиперчувствительность, аллергия; гипокалиемия, повышенный уровень мочевой кислоты, отклонение уровня натрия в крови от нормы, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, обезвоживание; изменения настроения, беспокойство, бессонница; парестезия, мигрень, компрессия корешка нерва; нарушение зрения, конъюнктивит, блефарит, отек глаз; вертиго; тахикардия; гипертония, покраснение кожи, гематомы; астма, одышка, кашель; кровотечение ЖКТ, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Шегрена, ухудшение или впервые выявленный псориаз, крапивница, кровоподтеки, дерматит, ломкость ногтевых пластинок, гипергидроз, алопеция, зуд; мышечные спазмы; почечная недостаточность, гематурия; боль в груди, отек, пирексия; нарушения коагуляции и геморрагические нарушения, положительный результат теста на аутоантитела, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови; ухудшение заживления. Форма выпусна: раствор для подкожного введения 100 мг/мл. Однодозовые шприцы 0,2 мл и OA мл в комплекте с салфеткой, пропитанной 70 % изопропи-ловым спиртом. Информация только для медицинских и фармацевтических работников. Для получения более подробной информации о препарате, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению препарата или обратитесь в ООО «ЭббВи», 125196, г. Москва, ул. Лесная, д.7, БЦ «Белые Сады», здание «А», тел. (495) 258 42 77, факс (495) 258 42 87.
* ХУМИРА® 100 мг/мл, бесцитратаая форма выпуска препарата адалимумаб. <http://qrLs.rosminzdrav.ru/grls.aspx>. Доступ от 26.06.2020. **Меныие боли по сравнению с препаратом Хумира® 50 мг/мл (40 мг/0,8 мл). Инструкция по медицинскому применению препарата Хумира® 100 мг/мл (40 мг/0,4 мл). <http://grls.rosminzdrav.ru/qrLs.aspx>. Доступ от 26.06.2020; Nash P. et aL Rheumatol Ther (2016) 3:257-270 Реклама RU-HUM-200017 ИЮЛЬ 2020
Qbbvie
