CC BY
96XII Национальный конгресс терапевтов
(22-24 ноября 2017 г., Москва)
Симпозиум "Как укротить гипертонию?"
22 ноября 2017 г. состоялся сателлитный симпозиум "Как укротить гипертонию?", организованный компанией "Такеда".
Ведущие отечественные специалисты по проблеме артериальной гипертонии (АГ) Н.А. Козиолова, Я.А. Орлова и Г.П. Арутюнов в представленных на симпозиуме докладах затронули вопросы выбора препаратов для лечения пациентов с АГ, оптимизации контроля артериального давления (АД) и улучшения прогноза при этом заболевании, особое внимание уделив использованию препаратов из группы антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА) и диуретиков.
В докладе профессора Н.А. Козиоловой "Кому и когда показаны сартаны в лечении артериальной гипер-тензии" были приведены данные о возможностях в терапии АГ блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в том числе азилсартана медоксомила (Эдарби) и фиксированной комбинации азилсартана с хлорталидоном (Эдарби Кло). Было отмечено, что приверженность больных к приему АРА выше, чем к приему диуретиков, ß-адреноблокаторов (БАБ) и ингибиторов ан-гиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). При этом те известные факты, что при наличии АГ смертность от ише-мической болезни сердца (ИБС) увеличивается на 50%, от инсульта - на 8%, общая смертность - на 7%, в большой степени объясняются низкой приверженностью пациентов к лечению.
Открыла симпозиум Н.А. Козиолова с докладом о возможностях сартанов в терапии АГ.
В метаанализе крупных эпидемиологических исследований было продемонстрировано, что, по данным суточного мониторирования АД, АРА в обычно назначаемых дозах оказывают более выраженный антигипертензивный эффект в сравнении со стандартными дозами диуретиков, БАБ и ИАПФ. По результатам исследований азилсартана (Эдарби), этот препарат более значительно снижает АД, чем кандесартан, олмесартан, лозартан, а также любой представитель группы ИАПФ. В исследовании SPRINT перевод пациентов на комбинацию азилсартана с хлорталидоном позволял достигать целевого уровня АД у большинства пациентов, которые уже получали комбинированную терапию препаратами различных групп. В недавно проведенном исследовании EARLY, в котором сравнивали 7 различных антагонистов РААС, азилсартан был лидером по скорости достижения гипотензивного эффекта, причем частота стабильной нормализации АД при его использовании была на 7% выше, чем при приеме других представителей этой группы. При переводе с любого сартана на азилсар-тан достоверно снижались систолическое, диастолическое и среднее АД, уровень норадреналина, уменьшалась толщина стенки левого желудочка.
Во всех рекомендациях по диагностике и лечению АГ (как в российских, так и в европейских и американских), признано, что разные антигипертензивные препараты имеют при АГ преимущества в различных ситуациях. Так, АРА рекомендованы к использованию у пациентов с АГ и терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), у пациентов с АГ после инфаркта миокарда (ИМ), при мерцательной аритмии. При АГ с сопутствующей хронической сердечной недостаточностью (ХСН) АРА снижают риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 15%, в связи с чем в европейских рекомендациях отмечено их преимущество при указанном сочетании. В то же время европейские рекомендации пересмотра 2016 г. советуют назначать больным АГ без ХСН, ХБП и перенесенного ИМ в качестве препаратов первой линии ИАПФ, а АРА только при наличии непереносимости ИАПФ (например, при развитии таких осложнений, как сухой кашель). Однако российские и американские рекомендации не поддерживают такую точку зрения.
Такое "противопоставление" ИАПФ и АРА в рекомендациях не случайно. Еще в 2007 г. по результатам исследования ONTARGET, в котором сравнивали эффекты этих двух групп препаратов, было отмечено, что при одинаковом снижении риска ИМ, сердечно-сосудистой и общей смертности ИАПФ переносятся пациентами достоверно хуже, чем
Л
АРА. Кроме того, последние лучше предупреждали развитие гипертрофии левого желудочка, на 33% снижали риск развития терминальной хронической почечной недостаточности и на 58% - риск развития протеинурии.
Большое внимание привлекли вышедшие в ноябре 2017 г. новые рекомендации по АГ Американской коллегии кардиологов. В них целевые уровни АД для всех больных АГ и критерии начала терапии для многих из них (в основном для пациентов с высоким сердечнососудистым риском) были снижены до 130/80 мм рт. ст. Достигнуть указанных значений можно только при использовании наиболее мощных антигипертензивных средств, таких как АРА, или комбинации препаратов.
На животных моделях было установлено, что азилсартан улучшает дифференциацию ади-поцитов, способен приводить к снижению жировой массы, что повышает чувствительность тканей к инсулину у больных АГ с ожирением. Азилсартан в отличие от других АРА снижает уровень адипонектина, который связан с развитием ожирения.
Таким образом, азилсартан при АГ обладает определенными преимуществами среди АРА и ИАПФ, в том числе по безопасности применения при ХБП, сахарном диабете (СД) 2-го типа, по степени снижения повышенного АД, профилю переносимости.
В докладе профессора Я.А. Орловой "Диуретики как составная часть комбинированной терапии артериальной гипертонии" рассматривались особенности выбора препарата из группы диуретиков при лечении АГ. Было отмечено, что, по данным рекомендаций Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации кардиологов и Европейского общества кардиологов, диуретики уже в течение 40 лет являются краеугольным камнем в лечении АГ. В настоящее время во всем мире они рекомендованы к применению как препараты первой линии в терапии АГ, а комбинация из трех препаратов и более обязательно должна включать в себя диуретик. По результатам европейских
TaJc&dc?
НОВОЕ РЕШЕНИЕ ДЛЯ КОНТРОЛЯ АД
НАЧАЛО ДЕЙСТВИЯ
ЗНАЧИМЫЙ ЭФФЕКТ УЖЕ НА 2-й НЕДЕЛЕ ТЕРАПИИ1-4
ПРЕВОСХОДИТ
ДРУГИЕ САРГАНЫ*
В СНИЖЕНИИ АД1-4
СТАБИЛЬНЫМ
КОНТРОЛЬ АД
В ТЕЧЕНИЕ 24 ЧАСОВ14
эдар6и®Т
азилсартана медоксомил
40мг-ймгтабле™
УВЕРЕННОЕ ПРЕВОСХОДСТВО"
* Валсартан, олмесартан.
** Статистически значимое превосходство в снижении клинического систолического АД vs. валсартан 320 мг и олмесартан 40 мгЧ
Информация для специалистов здравоохранения
1. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Эдарби®, таблетки 20 мг, 40 мг, 80 мг. Per. уд. ЛП-002359 от 03.02.2014.
2. Bakris G., et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011; 13(2): 81-8.
3. Sica D., et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011; 13(7): 4Б7-72.
4. White W„ et al. Hypertension. 2011; 57(3): 413-20.
СОКРАЩЕННАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
Торговое название: Эдарби". Международное непатентованное название(МНН): азилсартана медоксомил. Лекарственная форма и дозировка: таблетки 20 мг, 40 мг и 00 мг. Показания к применению: эссенциа льная гипертензия. Противопоказании: повышенная чувствительность к активному веществу и другим компонентам препарата; беременность; одновременный прием препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73мг); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) (отсутствует опыт применения). Способ применения и дозы: Эдарби* принимают внутрь один раз всутки. Рекомендованная начальная доза-40 мг 1 раз всутки. При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата можно увеличить до максимальной -80 мг 1 раз в сутки. В случае неадекватного контроля АД в монотерапии препаратом Эдарби8 возможно его одновременное применение с другими гипотензивными средствами. Эдарби® следует принимать ежедневно, без перерыва. В случав пропуска приема очередной дозы пациенту следует принятьслвдующую дозу вобычное время. Не следует приниматьдвойную дозу препарата Эдарби*. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу. Побочное действие: головокружение, диарея, повышение активности креатинфосфокиназы, выраженное снижение АД, тошнота, сыпь, зуд, мышечные спазмы, повышение концентрации креатинина, гиперурикемия, повышенная утомляемость, периферические отеки. Полный перечень побочных эффектов содержится в инструкции по медицинскому применению. С осторожностью: тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA); почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин); двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной функционирующей почки; ишемическая кардиомиопатия; ишемические цереброваскулярные заболевания; состояние после трансплантации почки; состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в том числе рвота, диарея), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли; при одновременном применении с большими дозами диуретиков; первичный гиперальдостеронизм; гиперкалиемия; стеноз аортального и митрального клапанов; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; возраст старше 75 лет. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению. № RU/EDA/0317/0007.
000 «Таквда Фармасьютикалс»: 119048, г. Москва, ул. Усачева, д, 2, стр. 1. Тел.+ 7 (495)933 5511; факс+7 (495) 5021625. Per. уд. ЛП-002359, Дата выпуска рекламы: февраль 2018.
фармакоэкономических исследований, назначение диуретиков - самый доступный способ предотвращения ССО при АГ с использованием лекарственных препаратов (эффективнее только диета с низким содержанием натрия).
При назначении диуретиков в терапии АГ встает лишь один вопрос: какого типа диуретик использовать - тиа-зидный, тиазидоподобный или петлевой? По данным исследования ACCOMPLISH, в котором ИАПФ в сочетании с гидрохлоротиазидом сравнивали с теми же ИАПФ в сочетании с амлодипином, последний лучше предотвращал ССО у больных АГ. По данным рандомизированных контролируемых исследований, индапамид имеет метаболиче-
В своем докладе Я.А. Орлова обосновала выбор торасеми-да с замедленным высвобождением при терапии АГ.
ские преимущества перед гидрохлоротиазидом, что важно для того, чтобы умньшить риск ССО у пациента с АГ, а не только снизить уровень АД. Однако в рандомизированных контролируемых исследованиях диуретик хлорталидон способствовал снижению риска ССО как минимум не хуже блокаторов кальциевых каналов, БАБ и ИАПФ, что вывело его в ряд препаратов первой линии.
Крупных рандомизированных исследований по использованию петлевых диуретиков при АГ не проводилось, однако их клинические преимущества и недостатки известны практикующим врачам. При ХСН с застойными явлениями запрещено назначать гидрохлоротиазид и индапамид, необходимо переводить пациентов на петлевые диуретики, такие как фуросемид, однако они ограничивают активность пациента из-за выраженного диуретического эффекта. В этом смысле преимущества имеет торасемид с замедленным типом высвобождения (Бритомар). Он в меньшей степени вызывает увеличение диуреза, чем фуросемид, и эффективнее контролирует АД, чем торасемид немедленного высвобождения. В исследованиях отмечен лучший метаболический профиль торасемида замедленного высвобождения (Бритомара) по сравнению с гидрохлоротиа-зидом (развитие гипергликемии и гипокалиемии).
Заключительный доклад в рамках обсуждаемой проблемы представил профессор Г.П. Арутюнов. Тема его доклада - "Что для врача важно при назначении комбинированной терапии артериальной гипертонии - контроль артериального давления или влияние на прогноз?".
В докладе рассмотрены новые рекомендации по АГ Американской коллегии кардиологов: снижение целевого уровня АД до 130/80 мм рт. ст. в рамках вторичной профилактики ССО и для первичной профилактики ССО, если
Преимущества фиксированной комбинации АРА и диуретика в снижении АД подчеркнул Г.П. Арутюнов.
10-летний риск ССО по Фремингемской шкале превышает 10%, а также при сопутствующих СД, ХБП, после трансплантации органов и тканей, при вторичной профилактике инсульта.
В новых рекомендациях выделены 4 основные группы антигипертензивных препаратов - ИАПФ, АРА, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Применение всех этих групп лекарственных средств рекомендовано в равной степени, за исключением особых ситуаций, когда очевидны преимущества какого-либо одного класса препаратов.
Установлено, что применение АРА позволяет снизить риск внезапной смерти при гипертрофии левого желудочка, при повышении каротидно-феморальной скорости пульсовой волны (более 9 м/с), при альбуминурии, при атеросклерозе артерий. При пароксизмальной форме мерцательной аритмии преимущество в контроле ритма и частоты сердечных сокращений имеют БАБ длительного действия. При изолированной систолической АГ (пульсовое АД
Пришедшие на симпозиум практические врачи и научные сотрудники внимательно слушали ведущих специалистов по терапии АГ.
60 мм рт. ст. и более) наилучшей является комбинация АРА и тиазидоподобного диуретика.
Было подробно разъяснено действие диуретиков на различные отделы нефрона, отмечено, что воздействие на проксимальную часть нефрона (петлевые диуретики) приводит к более интенсивному диурезу, чем воздействие на дистальную часть нефрона (тиазидные и тиазидоподоб-ные диуретики). Имеются патогенетические объяснения развития побочных явлений диуретиков - гипокалиемии и ухудшения функции клубочков. Также указано на необходимость ежедневного приема препаратов, так как в противном случае с 5-х суток приема действующее вещество начинает усваиваться мембраной эритроцита и концентрация препарата в крови снижается.
По данным исследования АШНАТ, хлорталидон не отличается по гипотензивному эффекту от лизиноприла и амло-дипина, но начинает действовать быстрее и лучше предотвращает развитие инсультов и сердечной недостаточности (на 38%).
Возникновение побочных эффектов хлорталидона, в том числе метаболических нарушений, типичных для всех тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, зависит от потери калия, причем этот эффект дозозависимый. Поэтому минимизации побочных действий можно достичь только путем снижения дозы хлорталидона, в частности при сочетании хлорталидона с АРА. Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики в сочетании с АРА не только не противопоказаны при СД, но и хорошо влияют на прогноз больных СД с АГ.
В большинстве комбинаций диуретиков с ИАПФ и АРА используется гидрохлоротиазид, который эффективно снижает АД, однако меньше влияет на исходы. Только в состав препарата Эдарби Кло входят азилсартан и хлор-талидон, который продемонстрировал значительно более благоприятное влияние на продолжительность жизни больных АГ. В отличие от гидрохлоротиазида длительность эффекта хлорталидона составляет примерно 72 ч, поэтому он позволяет контролировать АД в ночные и предутренние часы.
Согласно российским рекомендациям, лечение АГ у больного с высоким и очень высоким риском ССО следует начинать с комбинации лекарственных препаратов. У больных после ИМ, стентирования артерий, при семейной гиперхолестеринемии, после нарушения мозгового кровообращения, при хронической почечной недостаточности со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м2, при СД рекомендованы комбинации АРА с диуретиком, к которым, в частности, относятся азил-сартан и хлорталидон.
У азилсартана в сравнении с другими АРА активная часть молекулы образует более прочную связь с рецептором к ангиотензину II, что позволяет в большей степени и на более длительный срок снижать АД и за счет этого кон-
тролировать ночное АД. Это имеет принципиальное значение при ночном повышении АД.
В Эдарби Кло азилсартан объединен с хлорталидоном в фиксированной комбинации, что позволяет улучшить суточный контроль АД, снизить ночное АД, предотвратить развитие гипертрофии левого желудочка, ХСН, инсульта.
Симпозиум "Бритомар: проблемы мочегонной терапии у коморбидных пациентов"
23 ноября 2017 г. состоялся сателлитный симпозиум "Бритомар: проблемы мочегонной терапии у коморбидных пациентов"", организованный компанией "Такеда".
В докладах, представленных Е.И. Тарловской, Я.А. Орловой и Г.П. Арутюновым, был рассмотрен выбор препарата из группы диуретиков и контроль терапии АГ, а также место в терапии АГ торасемида замедленного высвобождения (Бритомар).
В первом докладе профессора Е.И. Тарловской "Типичные ошибки мочегонной терапии больных хронической сердечной недостаточностью и их коррекция" были представлены рекомендации по наиболее рациональному использованию диуретиков для лечения АГ и ХСН, в частности по назначению торасемида замедленного высвобождения (Бритомар).
Отмечено, что у больных АГ с ХСН и застойными явлениями необходима непрерывная ежедневная терапия диуретиками, ограничение потребления поваренной соли в рационе. Таких пациентов следует переводить на петлевые диуретики с тиазидных или тиазидоподобных, если ранее они принимали их, или начинать у них терапию с петлевых диуретиков.
В настоящее время используются два основных петлевых диуретика - фуросемид и торасемид. В большинстве
1актика диуретической тер; на основе современных рекомендаций
Рекомендации Показания
American College of Cardiotogy/American Heart Association 2005,2009, 2013 Guidelines Непрерывная ежеднев! терапия с ограничением 3-4 г/сут
European Society of Cardiology 2012 Guidelines Непрерывная ежеднев! терапия
Вк ■u Jj oca >*|ЩЛИ ACCFIAMA Guli*»Mi»» 1« «he QldQUMh and Miiwu»n»«il el FMluf« 4л Adult«: of CJ'dlatogy FBumfailhMiAHMriCW H*»rt tatocUdm ДОЭАр 14.119(14» lUTJ-Jflift
Е.И. Тарловская ознакомила аудиторию с современными рекомендациями по применению диуретиков при АГ и ХСН.
с
Бритомар
ТОРАСЕМИД ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ
ВЫСОКАЯ СТЕПЕНЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ1
УЛУЧШЕНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С ОТЁЧНЫМ СИНДРОМОМ2
Ьритомар
Бритояор 5 яг
Приём 1 раз в сутки*
Единственный торасемид замедленного высвобождения
- Высокая степень эффективности за счёт снижения риска «эффекта рикошета»14
* Надёжный контроль АД в течение суток при однократном приёме5
- Высокая степень безопасности для почек1,4
гаэвание: Бритомар. МНН или rpyi
i: отёчный синдром различного г
ировочное название: Торасемид. Лекарственная форма: таблетки пролонгированного действия 5 мг; 10 мг. , в т. ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени и почек. Артериальная гипертензия. и: повышенная чувствительность к торасемиду или к любому из компонентов препарата; у пациентов с аллергией на сульфонамиды может отмечаться перекрёстная аллергия на торасемид; анурия; печёночная кома и прекома; рефрактерная типокалиемия; рефрактерная гипонатриемия; дегидратация; резко выраженные нарушения оттока мочи любой этиологии; дигиталисная интоксикация; острый тломерулонефрит; синоатриальная и AV-блокада II-III степени; возраст до 18 лет; беременность; непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-талактоэная мальабсорбция. Побочное действие: головокружение, головная боль, сонливость; диарея; увеличение частоты мочеиспускания, полиурия, никтурия. Полный перечень побочных эффектов содержится в инструкции по применению. С осторожностью: артериальная типотензия; гиповолемия; нарушения оттока мочи; желудочковая аришия в анамнезе; острый инфаркт миокарда; диарея; панкреатит; сахарный диабету заболевания печени, осложнившиеся циррозом и асцитом, почечная недостаточность, гепаторенальный синдром; псщагра, гиперурикемия; анемия; одновременное применение сердечных гликозидов, аминоппикозидов или цефалоспоринов, кортикостероидов или адренокор-тикотропного гормона; типокалиемия; гипонатриемия; период лактации. Способ применения и дозы: Таблетки для приёма внутрь, независимо от приёма пищи, не разжёвывая. Отёчный синдром при хронической сердечной недостаточности: начальная доза составляет 10-20 мг внутрь 1 раз в день. При необходимости доза может быть увеличена вдвое до получения требуемого эффекта. Отёчный синдром при заболевании почек: начальная доза составляет 20 мг внутрь 1 раз в день. Отёчный синдром при заболевании печени: начальная доза составляет 5-10 мг внутрь 1 раз в день вместе с препаратами - антагонистами альдосгерона или ка-лийсберегающими диуретиками. При необходимости доза может быть увеличена вдвое до получения требуемого эффекта. Не рекомендуется разовая доза более 40 мг. Препарат назначают на длительный период или до момента исчезновения отеков. Артериальная гипертензия: начальная доза составляет 5 мг 1 раз в день, при отсутствии адекватного снижения АД в течение 4-6 недель дозу увеличивают до 10 мг 1 раз в день. Если эта доза не дает требуемого эффекта, в лечебную схему нужно добавить гипотензивный препарат другой группы.
TaJcedw
'Согласно инструкции по медицинскому применению препарата Бритомар.
1. Арупонов Г. П., Оганезова Л. Г., Драгунов Д. 0. Журнал Сердечная Недостаточность. 2012; 13 (4): 222-227.
2. Жиров И. В. и соавт. РМЖ Фармакотерапия 2014; 6:436-9.
3. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОГ по диагностике и лечению ХСН (четвёртый пересмотр). Журнал Сердечная недостаточность 2013; 14 № 7 (81).
4. Арутюнов Г. П., Драгунов Д. 0., Соколова А. В. Клиническая нефрология 2013; 5:8-12.
5. Roca-Cusachs A., Aracil-VilarJ., Calvo-Gómez С., et al. Cardiovascular Therapeutics 2008; 26:91-100. qqq «такеда Фармасьютикалс»: Дата выхода рекламы: Март 2018 г. 119048, Москва, ул. Усачёва, 2, стр. 1, Препарат зарегистрирован МЗ РФ. Информация для специалистов здравоохранения. т.: (495) 933 5511, ф.: (495) 502 1625, Per. уд. №ЛП-000318. www.takeda.ru
случаев торасемид предпочтительнее из-за более предсказуемой биодоступности (80-100% в отличие от 20-100% у фуросемида), отсутствия влияния приема пищи на эффект, выведения в равной степени через печень и почки. В исследовании TORIC, проведенном в 2002 г., торасемид лучше, чем фуросемид, снижал смертность от ХСН.
Однако и препараты торасемида, имеющиеся в распоряжении врача, различаются между собой. Было отмечено, что торасемид с замедленным высвобождением (Бритомар) позволяет избежать пикового диуреза, в том числе пикового натрийуреза, который повинен в развитии "эффекта рикошета" после отмены терапии торасемидом,
а также опасен при продолжении приема торасемида вне обострения. Описаны случаи возникновения тубулоинтерстициального поражения почек с развитием хронической почечной недостаточности, основным фактором которого можно считать пиковый натрийурез. Отмечено также, что торасемид немедленного высвобождения вызывает больший пик натрийуреза (что приводит к более выраженному развитию альбуминурии), чем фуросемид, и несет в себе большую опасность поражения почек, в то время как торасемид с замедленным высвобождением (Бритомар) позволяет значительно снизить риск развития этого осложнения, а также повысить комфортность повседневной жизни пациента, вынужденного длительное время принимать диуретики.
Профессор Я.А. Орлова представила доклад "Место петлевого диуретика торасемида в лечении артериальной ги-пертензии". Вновь звучала последняя "главная новость" - выход новых рекомендаций Американской коллегии кардиологов, в которых, как уже указывалось, целевой уровень АД был снижен до 130/80 мм рт. ст. в рамках вторичной профилактики ССО и для первичной профилактики ССО; как и ранее, выделены 4 основные группы антигипертензивных препаратов - ИАПФ, АРА, диуретики и блокаторы кальциевых каналов; диуретики рекомендованы к применению как препараты первой линии в терапии АГ, комбинация из трех препаратов и более обязательно должна включать в себя диуретик, а при резистентной АГ предусмотрено добавление к терапии антагонистов альдостерона, что подразумевает обязательное назначение диуретика.
В нашей стране при АГ из диуретиков и антагонистов альдостерона используются торасемид, фуросемид, хлор-талидон, гидрохлоротиазид, индапамид, спиронолактон и эплеренон. В фармакоэкономических исследованиях было установлено, что торасемид позволяет с наименьшими затратами предупредить одно ССО у пациента в сравнении с
Месту диуретиков в комплексной терапии АГ был посвящен доклад Я.А. Орловой.
Г.П. Арутюнов разобрал сложные ситуации, связанные с назначением диуретика, а также наглядно показал критерии выбора препарата.
остальными перечисленными препаратами. Считается, что петлевые диуретики при АГ играют второстепенную роль и необходимы только при сочетании АГ и ХСН с застойными явлениями, однако применение торасемида замедленного высвобождения (Бритомар) имеет ряд преимуществ перед тиазидными и тиазидоподобными диуретиками при АГ без ХСН. Он безопаснее в отношении развития нарушения толерантности к глюкозе, не снижает комфорт пациента из-за частого мочеиспускания в период активного диуреза, реже вызывает обострение подагры и развитие гиперурикемии. Практически все диуретики способствуют снижению выведения уратов и повышению уровня мочевой кислоты крови, в то время как у торасемида замедленного высвобождения (Бритомар) не наблюдается этого эффекта и динамика уровня мочевой кислоты при его приеме более благоприятная.
Таким образом, петлевые диуретики не претендуют на роль препаратов первой линии в лечении АГ, однако в комплексной терапии у них есть свое место.
В третьем докладе, под названием "Сложные вопросы назначения мочегонных препаратов. Согласованные и несогласованные позиции", который представил профессор Г.П. Арутюнов, рассматривались особенности применения диуретиков в контексте сердечно-сосудистого континуума и почечного континуума, развивающихся параллельно и зависящих от состояния ангиотензинпре-вращающего фермента и уровня ангиотензина в организме. Отмечено, что все тиазидные диуретики нарушают обмен калия в нефроне, вызывая гипокалиемию, это требует постепенного подбора терапии, начиная с минимальных доз препаратов, особенно жесткого соблюдения гипонат-риевой диеты во время лечения и постепенного снижения дозы диуретика после окончания обострения заболевания вплоть до минимальной, позволяющей поддерживать ремиссию у пациента.
Особое внимание было уделено выбору диуретика из доступных врачу препаратов. Указано, что комбинация двух
диуретиков рациональна, если они действуют на различные отделы нефрона. Таким образом, сочетание тиазид-ного диуретика с петлевым возможно, а с тиазидоподоб-ным - нерационально. Также нерациональна комбинация двух препаратов одной группы.
Среди критериев выбора препарата отмечена наибольшая длительность действия, путь метаболизма через печень (за исключением случаев сопутствующего цирроза печени) и отсутствие "пика эффекта" с форсированным диурезом, который наиболее опасен в плане развития осложнений терапии. Торасемид замедленного высвобождения (Бритомар) начинает действовать постепенно, позволяя избежать чрезмерного диуреза, имеет длительный период действия (более 1 сут) и выводится в равной степени через почки и через печень (на 50%), что обеспечивает наибольшую безопасность его использования.
Симпозиум "Как гармонизировать рекомендации экспертов по профилактике сердечно-сосудистых событий и реальную практику: в поисках правильного решения" 22 ноября 2017 г. состоялся сателлитный симпозиум "Как гармонизировать рекомендации экспертов по профилактике сердечно-сосудистых событий и реальную практику: в поисках правильного решения", организованный компанией "Такеда".
Ведущие российские специалисты по вопросам сердечно-сосудистой фармакотерапии Ю.А. Карпов, С.Ю. Марцевич и Ж.Д. Кобалава в докладах, представленных на симпозиуме, обсудили актуальные вопросы вторичной профилактики, в том числе применение полипилюли - фиксированной комбинации нескольких препаратов с доказанной эффективностью в снижении сердечно-сосудистого риска, в частности первые результаты изучения тройной комбинации - ацетилсалициловой кислоты (АСК), рамиприла и аторвастатина.
Ю.А. Карпов представил значительную доказательную базу эффективности и безопасности АСК, рамиприла и аторва-статина.
В докладе "Основные направления вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий: доказательства эффективности" профессор Ю.А. Карпов
(Москва) осветил основные пути снижения риска ССО в виде контроля АД, который становится всё более интенсивным, назначения антитромбоцитарной терапии и контроля липидных показателей. В число основных модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) входят АГ, дислипидемия, нарушение углеводного обмена (СД) и курение. Соответственно, к основным направлениям профилактики ССЗ и их осложнений относят антигипертензивную терапию, включая блокаду активности РААС, антиагрегантную терапию, липидо- и сахароснижаю-щую терапию.
Артериальная гипертония представляет одно из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и, по данным репрезентативной выборки исследования ЭССЭ-РФ, в нашей стране выявляется у 45,4% мужчин и у 41,6% женщин. Основной задачей лечения пациентов с АГ является снижение риска развития ССО путем достижения целевого уровня АД и органопротекции, лечения сопутствующих заболеваний и коррекции факторов риска. В современных рекомендациях четко указана последовательность действий врача при обращении к нему пациента с повышенным уровнем АД, у которого устанавливают диагноз АГ. Прежде всего у пациента необходимо определить сердечно-сосудистый риск, а затем предпринять шаги по снижению этого риска. Первостепенная роль при этом принадлежит контролю АД. До тех пор, пока не достигнут контроль над АГ, риск развития ССО и сердечно-сосудистой смертности, несмотря на другие профилактические мероприятия, остается повышенным.
Согласно европейским (2013 г.) и российским (2015 г.) рекомендациям, у больных АГ уровень АД должен быть менее 140/90 мм рт. ст., с незначительными отклонениями в
определенных группах пациентов, например у пациентов с СД он должен составлять менее 140/85 мм рт. ст. Однако в завершившемся в конце 2015 г. исследовании SPRINT было выявлено, что при выборе более низких целевых уровней АД (систолическое АД менее 120 мм рт. ст.) у больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском удается добиться дополнительного снижения риска развития первичной конечной точки на 25%, включая снижение общей и сердечно-сосудистой смертности на 27 и 43% соответственно. Эти и другие данные послужили основанием для внесения изменений в европейские рекомендации по сердечно-сосудистой профилактике 2016 г, в которых впервые было указано, что у активных пациентов моложе 80 лет в качестве целевого может рассматриваться АД <140 мм рт. ст. при хорошей переносимости лечения, а у некоторых из этих пациентов с высоким и очень высоким риском при переносимости многокомпонентной АД-снижающей терапии целевое АД может быть <120 мм рт. ст.
В недавно представленных американских рекомендациях по ведению пациентов с АГ (совместные рекомендации от имени 11 медицинских обществ) указывается, что для всех пациентов целевым следует считать уровень АД менее 130/80 мм рт. ст. Это связано в том числе с изменением классификации уровней АД и признанием больными АГ всех взрослых лиц с АД 130/80 мм рт. ст. и выше. Указывается, что следует разделять АД на следующие категории - нормальное, повышенное и АГ 1-й и 2-й степени. Достижение целевого уровня АД остается первым и самым главным индикатором эффективности лечения.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента широко используются в лечении больных АГ, ИБС, ХСН. Результаты двух крупных рандомизированных клинических исследований - HOPE и EUROPA продемонстрировали значительные выгоды в улучшении прогноза при присоединении рамиприла и периндоприла соответственно к лечению пациентов со стабильной ИБС или с высоким сердечно-сосудистым риском без сердечной недостаточности. Глобальный прорыв в применении ИАПФ в современной кардиологии произошел после завершения крупного рандомизированного проспективного исследования HOPE, включавшего более 9500 больных. В этом исследовании рамиприл в суточной дозе 10 мг назначался для профилактики ССО лицам с высоким риском осложнений и множественными факторами риска (АГ, ИБС, внекоронарный атеросклероз, СД и др.). Благоприятное влияние рамиприла на риск ССО не зависело от снижения АД, пола и возраста больных, анамнеза СД, ИБС, ИМ, давности и выраженности АГ, микроальбуминурии.
Эффективность АСК в лечении и профилактике ССЗ была установлена для широкого диапазона доз - от 30-50 до 1500 мг/сут. В последние годы АСК, согласно рекомендациям, назначают в малых дозах, что является обоснованным как с фармакологической, так и с клинической точки
зрения. Установлено, что однократный прием АСК в дозе 160 мг достаточен для практически полного подавления синтеза тромбоксана А в тромбоцитах, и такой же эффект достигается через несколько дней при регулярном приеме доз 30-50 мг/сут (кумулятивное действие). При неотложных клинических состояниях, таких как острый коронарный синдром (ОКС) или острый ишемический инсульт, когда необходимо быстрое и полное ингибирование тромбоксан-А^за-висимой активации тромбоцитов, показано использование нагрузочной дозы АСК 160-325 мг. В остальных клинических ситуациях для длительного применения оптимальной считается доза АСК 75-100 мг/сут. Было указано, что у пациентов после коронарных вмешательств при стабильной стенокардии или после ИМ огромное клиническое значение имеет комбинированная (двойная) антиагрегантная терапия, обязательно включающая АСК и один из ингибиторов Р2У12-рецепторов тромбоцитов.
Борьба с гиперлипидемией в настоящее время становится принципиальным методом снижения преждевременной смертности. Одновременно с реализацией немедикаментозных воздействий с целью изменения образа жизни пациента часто нельзя обойтись без радикального влияния на уровень липидных показателей при помощи фармакотерапии. Одним из самых эффективных классов препаратов, применяемых для снижения заболеваемости и смертности от ССЗ, связанных с атеросклерозом, являются стати-ны. Было установлено, что снижение уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на каждые 1 ммоль/л снижает ежегодный сердечно-сосудистый риск на 28% вне зависимости от механизма снижения уровня ХС ЛПНП. На сегодняшний день самый часто назначаемый статин в мире - аторвастатин, который получают более 71 млн. пациентов. Препарат был изучен более чем в 400 исследованиях, включавших почти 80 000 пациентов (MIRACL, AVERT, GREACE, ASCOT, PROVE IT, SPARCL, TNT, REVERSAL, SATURN и др.), в которых была доказана высокая эффективность и хороший профиль безопасности аторвастатина, в том числе в дозе 80 мг
В 2003-2004 годах были представлены результаты крупного рандомизированного международного исследования ASCOT, включавшего более 19 000 пациентов с АГ. Из них 10 305 человек с уровнем общего ХС крови (ОХС) менее 6,5 ммоль/л были участниками проекта ASCOT-LLA, в котором сравнивали профилактическое действие в отношении ССО 10 мг аторвастатина и плацебо. Препарат способствовал существенному снижению уровней ОХС и ХС ЛПНП - на 1,3 и 1,2 ммоль/л соответственно и значительному уменьшению риска развития сердечно-сосудистых событий. Ста-тины, в том числе аторвастатин, включены в клинические рекомендации по ведению пациентов с АГ, стабильной ИБС, различными вариантами течения ОКС, СД. В докладе особое внимание было обращено на достижение целевых уровней ХС ЛПНП (менее 1,8 ммоль/л), например, у больных
стабильной ИБС и у других пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском. Вместе с тем, как недавно было отмечено в эпидемиологическом исследовании ЭССЭ-РФ, частота назначения статинов и достижения целевого уровня ХС даже у пациентов с ИБС остается очень низкой. В этой связи было указано на необходимость повышения приверженности пациентов к терапии статинами, при этом одним из наиболее привлекательных направлений может стать использование фиксированных комбинаций антигипертензивных, липидоснижающих и антитромбоцитарных препаратов.
Таким образом, в докладе была представлена большая доказательная база эффективности и безопасности АСК, рамиприла и аторвастатина. Препараты включены во все основные клинические рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями, связанными с атеросклерозом, с самым высоким классом и уровнем доказательности. Одновременное использование этих трех препаратов обеспечит дополнительные преимущества у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском.
С докладом "Особенности вторичной профилактики у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Две грани проблемы приверженности: приверженность пациентов к лечению и приверженность врачей к рекомендациям" выступил профессор С.Ю. Марцевич (Москва). Основной темой доклада был анализ важнейших показателей - приверженности к терапии пациентов и приверженности, или следования врачей клиническим рекомендациям. С.Ю. Марцевич остановился на приверженности к статинотерапии, одному из наиболее эффективных направлений современной фармакотерапии ССЗ. Согласно результатам нескольких исследований, включая недавнее крупное российское эпидемиологическое исследование ЭССЭ-РФ, как частота назначения статинов, так и частота достижения целевых уровней ХС ЛПНП остаются низкими. В частности, в крупном регистре АРГО, который проводился под руководством ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины" МЗ РФ (Москва), было установлено, что основной причиной неприема статинов пациентом было их неназначение лечащим врачом. Еще в одном крупном исследовании (регистр ЛИС), где анализировалась терапия, которая была назначена в остром периоде ИМ и в последующем после выписки должна была продолжаться на амбулаторном этапе, оказалось, что большинство паци-
С.Ю. Марцевич проанализировал как приверженность к терапии пациентов, так и следование врачей клиническим рекомендациям.
с
Завершая симпозиум, Ж.Д. Кобалава осветила ближайшие перспективы во вторичной профилактике ССО.
ентов с явно очень высоким риском развития сердечно-сосудистых событий до госпитализации не получали необходимой терапии, в частности статинов (их принимали меньше 10%). И если при выписке из стационара большинству пациентов была рекомендована вся необходимая терапия, то со временем частота ее применения значительно снижалась, особенно частота приема статинов.
В ходе одного из опросов пациентов, который проводился в рамках регистра по амбулаторному лечению после выписки из стационара, было выявлено, что пациенты хотели бы получить информацию или больше информации по назначенным препаратам, по течению заболевания, в связи с которым они наблюдаются у врача. Можно сделать вывод о том, что врачи недостаточно общаются с пациентами по поводу назначенной лекарственной терапии, ее эффективности и безопасности.
На частоту назначения и приема статинов оказывают влияние многие факторы, в частности специальность врача. Было отмечено, что пациенты с ИБС, после перенесенного ИМ, которые наблюдаются у кардиолога, чаще принимают статины, чем пациенты с СД или после перенесенного инсульта, которые в большинстве случаев тоже должны принимать статины, но наблюдаются, соответственно, у эндокринолога и у невролога или терапевта.
В регистре ОКС, проведенном С.Ю. Марцевичем и соавт., изучалась информированность пациентов о наличии у них таких распространенных факторов риска, как АГ, дислипидемия, СД. Оказалось, что только небольшая часть пациентов с ОКС знали о наличии у них дислипидемии до развития ИМ, тогда как информированность об АГ и СД была существенно лучше. По мнению С.Ю. Марцевича, эти данные во многом объясняют очень низкие частоту назначения и приверженность к приему статинов в нашей стране.
В то же время, по данным регистра ЛИС-2, в котором изучались рекомендации лечащих врачей при выписке пациентам после перенесенного инсульта, было выявлено, что значительная часть назначений содержала препараты, которые не имеют доказательной базы и, более того, относятся к классу III, т.е. не должны назначаться в соответствии с клиническими рекомендациями, а показанные препараты, например антиагреганты, рекомендовались неоправданно редко.
В заключительной части доклада обсуждались пути повышения приверженности пациентов к терапии. В первую очередь следует повышать образованность врачей, особенно знание ими современных клинических рекомендаций, а также добиваться неукоснительного следования действующим рекомендациям. По мнению докладчика, это имеет первостепенное значение. Не менее важную роль играет информирование пациентов. Выбор удобной схемы лекарственной терапии с уменьшением количества принимаемых таблеток и кратности приема в течение дня также существенно повышает приверженность к терапии. Использование комбинированной терапии, особенно с фиксированными дозами, улучшает приверженность к терапии и позволяет у большего количества пациентов достигать целевых уровней и АД, и ХС. Комбинации с фиксированными дозами могут включать два и более разных антигипер-тензивных препаратов, а могут иметь в составе препараты, действие которых направлено на разные факторы риска, например, антигипертензивный, антиагрегантный и липи-доснижающий. Это как раз тот препарат, который более детально обсуждается в докладе Ж.Д. Кобалавы. Такой путь представляется наиболее перспективным.
В заключение С.Ю. Марцевич подчеркнул, что приверженность к терапии - это комплексная проблема, которая не сводится только к выполнению назначений врача. Прежде всего должны быть сделаны правильные предписания, в полном соответствии с клиническими рекомендациями, в удобной и максимально простой форме, с объяснением пациенту всех преимуществ и особенностей лечения. В этом случае можно в полной мере рассчитывать на максимальную приверженность пациентов к терапии и (хотя еще не получено убедительных доказательств влияния приверженности на прогноз) на снижение риска развития ССО.
С заключительным докладом "Ро1урШ для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий: от концепции к реализации в клинической практике" выступила профессор Ж.Д. Кобалава (Москва). В начале выступления она отметила, что перед врачом в рамках вторичной профилактики стоит животрепещущая задача по снижению риска развития сердечно-сосудистых событий. Какую тактику необходимо избрать при проведении вторичной профилактики? Можно продолжать следовать рекомендациям по достижению целевых уровней ХС и АД. Докладчик напомнила, что на сегодняшний день целевой уровень ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л поддерживается только у 10% больных ИБС и АД менее 140/90 мм рт. ст. - у 25% больных АГ, хотя о необходимости этого постоянно говорится в последние 10-15 лет. Альтернативой многоступенчатой системе титрования доз препаратов с достижением целевых уровней может стать назначение полипилюли -многокомпонентной таблетки, содержащей разные препараты для вторичной профилактики. В настоящее время три кита вторичной профилактики ССЗ - это АСК, рамиприл и
аторвастатин. Ж.Д. Кобалава остановилась на стоимости лечения, безусловно, очень важном вопросе. Поскольку в комбинации с фиксированными дозами (полипилюля не является исключением) могут входить дженерики, то в итоге получается вполне приемлемая цена.
В исследовании PURE, проведенном S. Yusuf et al., частота одновременного использования четырех компонентов (антиагрегант, статин, ИАПФ и БАБ) во вторичной профилактике была крайне низкой - от 25 до 87% в разных странах в зависимости от уровня доходов. Понятно, что суть проблемы заключается не в недостатке новых препаратов, не в новых более жестких целевых уровнях АД, что в настоящее время активно дискутируется в связи с представлением новых американских рекомендаций по АГ, не в сложных режимах титрования препаратов, а в низкой приверженности к терапии, и создание полипилюли является закономерным способом решения этого вопроса. Ж.Д. Кобалава абсолютно солидарна с мнением экспертов Всемирной организации здравоохранения, что повышение приверженности к терапии имеет гораздо большее значение, чем создание новых препаратов.
Была детально проанализирована история создания полипилюли из 5 лекарственных препаратов для первичной профилактики, которая берет свое начало в 2003 г. Предполагалось, что ее применение в рамках первичной профилактики у всех лиц старше 55 лет будет сопровождаться снижением риска развития ИБС на 88% и риска развития инсульта на 80%. Однако эта концепция не подтвердилась на практике, и основные усилия по изучению эффектов многокомпонентной комбинации в фиксированных дозах были направлены на область вторичной профилактики. Единого определения понятия "полипилюля" нет, однако все сходятся во мнении, что это комбинация нескольких лекарственных средств разных классов, таких как статины, антигипер-тензивные препараты, чаще всего ИАПФ, АСК и БАБ. Среди многих преимуществ полипилюли решающее значение имеет фактор преодоления терапевтической инертности врача, которая является одной из главных причин недостаточной приверженности, связанных с врачом. К недостаткам полипилюли следует отнести некоторую ограниченность в выборе дозовых режимов, титровании и, соответственно, в достижении целевых уровней разных показателей, что, впрочем, компенсируется увеличением числа пациентов, получающих все необходимые для профилактики препараты.
Основное терапевтическое поле применения полипилюли на сегодняшний день - это вторичная профилактика. По мнению Ж.Д. Кобалавы, смысл ее применения заключается в повышении приверженности к терапии путем максимального упрощения схемы лечения, уменьшения количества принимаемых препаратов. Поскольку имеются доказательства эффективности в снижении риска осложнений отдельных компонентов полипилюли, то нет необходимости
в организации исследований по оценке их эффективности в составе полипилюли. Главное - это преодоление некоторых клинических проблем совместимости препаратов, выбора адекватных дозовых режимов, а также разрушение бытующего до последнего времени мифа о том, что нужда в применении полипилюли существует только в бедных странах, что, разумеется, не соответствует действительности. На симпозиуме приводилось немало примеров низкой приверженности к терапии как глобальной проблемы. В настоящее время уже произошел переход от фазы завышенных ожиданий от применения полипилюли как некой панацеи от всех бед к реальному и трезвому пониманию ее места в системе вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий.
Был представлен метаанализ исследований SPACE с оценкой приверженности к терапии более чем 3000 пациентов с ССЗ или очень высоким сердечно-сосудистым риском, рандомизированных в группы, в которых назначали полипилюлю или свободную комбинацию аналогичных препаратов. На протяжении 14 мес наблюдения приверженность к терапии была почти в 2 раза выше в группе полипилюли при одинаковой переносимости и безопасности. Также было выявлено достоверно более выраженное снижение АД в группе полипилюли. Одна из наиболее популярных в мире полипилюль в своем составе имеет АСК 100 мг, аторвастатин 20 мг и рамиприл 2,5-5-10 мг. Этот комбинированный препарат был зарегистрирован в 2017 г. в 27 странах. Это капсула, состоящая из отдельных мини-таблеток, с успешным решением проблемы совместимости разных лекарственных препаратов, в частности с разделением АСК и рамиприла. Были представлены идентичные фармакокинетические характеристики "коктейля" из трех препаратов и указанной полипилюли.
Основными направлениями внедрения полипилюли в клиническую практику в рамках вторичной профилактики являются: 1) инициация лечения с полипилюли у пациентов, ранее не получавших терапию; 2) дополнительное назначение полипилюли пациентам, уже получающим 1-2 препарата без достижения желаемого эффекта; 3) замена свободной комбинации отдельных компонентов на полипилюлю. Как показали исследования, наиболее эффективными являются 1-е и 2-е направления.
В завершение доклада была представлена большая программа клинических исследований полипилюли, в разработке и проведении которой активное участие принимает всемирно известный испанский ученый и врач V. Fuster, работающий в США, один из главных идеологов создания полипилюли. Уже первые полученные результаты в рамках реализации этой программы свидетельствуют о значительном повышении приверженности к терапии при назначении полипилюли, улучшении контроля целого ряда показателей и уже доказанных в разных странах значительных фармако-экономических преимуществах.
с
