CC BY
106Современные подходы к лечению и длительному контролю артериальной гипертонии в клинической практике. Клиническая эффективность комбинаций азилсартана медоксомила. Часть II
М.Г.Бубнова
ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава России. 101990, Россия, Москва, Петроверигский пер., д. 10, стр. 3
В статье обсуждается проблема использования для лечения артериальной гипертонии комбинированной терапии. Рассматривается преимущество применения в качестве одного из компонентов терапии хлорталидона. Приводятся доказательства его эффективности в снижении как уровня артериального давления, так и риска сердечно-сосудистых осложнений в сравнении с гидрохлоротиазидом. Проанализирована ангигипертензивная эффективность одного из последних появившихся на фармакологическом рынке блокаторов рецептров к ангиотензину II азилсартана медоксомила в комбинации с хлорталидоном.
Ключевые слова: артериальная гипертония, блокаторы рецептов к ангиотензину II, азилсартана медоксомил, хлорта-лидон.
нmbubnova@gшcpm.m
Для цитирования: Бубнова М.Г. Современные подходы к лечению и длительному контролю артериальной гипертонии в клинической практике. Клиническая эффективность комбинаций азилсартана медоксомила. Часть 2. Кардиосоматика. 2015; 3:
Modern approaches to the treatment and long-term management of arterial hypertension in clinical practice. Pharmacological and clinical characteristics of angiotensin II receptor blockers: focus on azilsartan medoxomil. Part II
M.G.Bubnova
State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation. 101000, Russian Federation, Moscow, Petroverigsky per., d. 10, str. 3
The article discusses the problem of the use for the treatment of hypertension combination therapy. Advantages of application as a component of chlorthalidone therapy are discussed. Proofs of its effectiveness in lowering both blood pressure and risk of cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide are stated. Anti-hypertensive effectiveness of one of the last appeared on the pharmacological market of receptor-blockers like angiotensin II azilsartan medoxomil in combination with chlorthalidone is discussed as well.
Key words: arterial hypertension, recipes blockers to angiotensin II, azilsartan medoxomil, chlorthalidone. Hmbubnova@gnicpm.ru
For citation: Bubnova M.G. Modern approaches to the treatment and long-term management of arterial hypertension in clinical practice. Pharmacological and clinical characteristics of angiotensin II receptor blockers: focus on azilsartan medoxomil. Part II. 2015; 3:
Важность контроля уровня артериального давления
Артериальная гипертония (АГ) - один из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда, мозгового инсульта (МИ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронической болезни почек (ХБП) [1-3]. АГ обусловливает 13,5% смертей от их общего числа в мире [4].
Сегодня практически каждый второй взрослый человек страдает АГ [4].
Вот почему вопросы адекватного контроля уровней артериального давления (АД) у населения с цель предупреждения развития как самой АГ, так и ее серьезных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) постоянно находятся в центре активного обсуждения. Снижение уровней АД до рекомендуемых целевых значений позволит существенно улучшить сердечно-
Таблица 1. Преимущества комбинированной АГТ [9]
• Воздействие на разные патогенетические механизмы развития АГ
• Усиление гипотензивных эффектов препаратов (нейтрализация контррегуляторных механизмов, повышающих АД), а значит, лучший контроль уровня АД
• Усиление органопротективных свойств АГП
• Снижение риска НЭ из-за уменьшения дозы и возможности противодействия НЭ одного АГП другому
• Уменьшение риска использования нерациональных комбинаций
• Простота титрования и назначения
• Оптимальный и безопасный дозовый режим
• Удобство приема для больного
• Уменьшение стоимости лечения АГ
• Улучшение приверженности пациента лечению
сосудистый прогноз у пациентов с АГ. Уменьшение смертности от ИБС, наблюдаемое в ряде стран, отчасти обусловлено улучшением медикаментозной терапии и контроля факторов риска, в первую очередь уровней систолического АД (САД) и общего холестерина крови [5, 6]. Данные исследования INVEST (the iNternational VErapamil SR-Trandolapril STudy) показали, что при хорошем контроле уровня АД у больных с ИБС удается уменьшить риск развития инфаркта миокарда на 32% и МИ на 50% [7].
Улучшению контроля АГ могут содействовать как высокая приверженность пациентов приему антиги-пертензивных препаратов (АГП), так и рациональное использование самих лекарственных средств, в том числе новых, например азилсартана медоксомила -АЗИЛ-М (Эдарби®, компания «Такеда») с увеличением частоты назначений комбинированной терапии [8].
Комбинированная терапия в лечении АГ
Сегодня достаточно часто лечение АГ в клинической практике начинают с монотерапии в стандартных дозах. В дальнейшем большинство врачей при отсутствии снижения уровня АД до целевого значения продолжают титровать дозу препарата до максимально разрешенной или меняют АГП, прежде чем пациент переводится на комбинированную антиги-пертензивную терапию (АГТ). В реальности тактика последовательной монотерапии может потребовать 4-5 смен АГП, что, с одной стороны, увеличивает вероятность появления нежелательных эффектов (НЭ), а с другой - лишает врача и больного уверенности в успехе терапии. Это оказывает негативное психологическое воздействие на пациента, как результат возникает низкая приверженность пациента лечению АГ. В международных рекомендациях указывается на целесообразность избегать по возможности тактики частой смены АГП и отдавать приоритет комбинированной АГТ уже на старте при лечении пациентов с уровнем АД>20/10 мм рт. ст. целевого значения и/или высоким или очень высоким риском ССО [1, 2]. Применение комбинированной АГТ позволяет чаще преодолевать трудности в снижении уровня АД у пожилых, диабетиков, при поражении почек.
Преимущества комбинированной терапии при АГ указаны в табл. 1. При этом очевиден приоритет именно фиксированных комбинаций АГП, целью создания которых является упростить терапию, сохранить ее эффективность и повысить приверженность пациентов лечению (комплаенс).
Данные метаанализа, выполненного D.Wald и соавт. (n=10 968, 42 исследования), четко продемонстрировали, что комбинированная терапия из двух АГП разных классов примерно в 5 раз эффективнее в снижении уровней Ад, чем удвоение дозы одного АГП [10].
По данным другого метаанализа M.Law и соавт., включавшего 354 рандомизированных клинических исследования, снижение уровня диастолического АД (ДАД) ~5 мм рт. ст. на фоне приема одного АГП в 1 /2 стандартной дозе эквивалентно уменьшению относительного риска (ОР) развития ИБС на 25% и МИ - на 35% [11]. Удвоение 1 /2 стандартной дозы (т.е. переход на полную дозу) АГП обеспечивает снижение уровня ДАД до 6 мм рт. ст., что ассоциируется с уменьшением ОР развития ИБС на 29% и МИ - до 40% (дополнительно к 1/2 стандартной дозы АГП - 4 и 5% соответственно). Комбинация двух АГП против монотерапии полными дозами приводит к еще более выраженному снижению уровня ДАД (до 9 мм рт. ст.), которое сочетается с уменьшением риска ИБС на 40% и МИ - до 54% (дополнительно к полной дозе АГП - 15 и 19% соответственно) [11]. Очевидно, что на полной дозе АГП (монотерапия) можно предотвратить 1 случай развития ИБС или МИ, а на комбинированной терапии (приеме двух АГП) - 4 случая ИБС или МИ [12].
В настоящее время международными и российскими экспертами рекомендуются для начала и поддержания лечения АГ 5 основных классов АГП: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК), тиазидные и тиази-дноподобные диуретики (ТД), р-адреноблокаторы [1, 2]. При этом на практике желательно использовать рациональные комбинации АГП. Как видно из табл. 2, сегодня имеют приоритет комбинации блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) - ИАПФ или БРА с ТД, а также с АК (в первую очередь, дигидропиридинового ряда - с амлодипи-ном). Комбинация ИАПФ с БРА противопоказана для применения в клинической практике при лечении АГ. Возможно сочетание блокаторов РААС и р-адре-ноблокаторов, особенно у больных со стенокардией, перенесших инфаркт миокарда и/или страдающих ХСН [1, 13].
Частый выбор в пользу комбинации ИАПФ или БРА с ТД (гидрохлоротиазидом - ГХТ, или хлорталидо-ном, или индапамидом) оправдан. Известно, что ТД усиливают активность блокаторов РААС, а те, в свою очередь, снижают связанный с приемом ТД риск НЭ (гипокалиемии, гипергликемии, инсулинорези-стентности, гиперурикемии) [15, 16]. Чаще всего на практике врачи используют комбинацию ИАПФ или БРА с ГХТ [17]. Является ли ГХТ реально хорошим диуретиком в составе комбинированной АГТ? Каковы перспективы для более широко внедрения в практику хлорталидона? Решение в том числе данных вопросов будет способствовать оптимизации лечения больных с АГ в клинической практике.
Рис. 1. Влияние разных доз хлорталидона на уровни САД и калия сыворотки крови через 12 нед терапии.
Рекомендуемые дозы
о !
-12
-0.7"
i I Изменение уровня САД
Изменение уровни калил б сыворотке крови *рс0,05- достоверность изменений САД по отношению к плацебо; "*j[>i0,05 - достоверность изменений концентрации калин в сыворотка по отношению к плацебо.
Рис. 2. Влияние терапии хлорталидоном игидрохлоротиази-дом на риск развития ССО, по данным разных исследований.
Инсульт Хлорталидон
ССО
СН ССО
Хлорталидон Хлорталидон vs Хгорталидон ГХТ vs гхт ГХТ
-23 р=0,032 G.fîcws/f и соавт. ¡33]
-49
г _ р=0,0016 MR F IT: M.Dorscfl и &ШШП- (32J
Таблица 2. Рекомендации по АГ 2013-2014 гг.: комбинированная терапия
Рекомендации Классы АГП на стартовой комбинации
ESC/ESH [1] ИАПФ, БРА+ТД или АК
АСС/АНА [2] ИАПФ или БРА+ТД или АК
ASH/ISH [13] ИАПФ или БРА+ТД или АК
JNC 8 [14] АК или ТД+ИАПФ или БРА
Примечание. ESC - European Society of Cardiology, Европейское общество кардиологов; ESH - European Society of Hypertension, Европейское общество по АГ; ACC - American College of Cardiology, Американский колледж кардиологии; AHA - American Heart Association, Американская ассоциация кардиологов; ASH - American Society of Hypertension, Американское общество по АГ; ISH - International Society of Hypertension, Международное общество по АГ; JNC - Joint National Committee, Объединенный национальный комитет.
Диуретики в комбинированной терапии: ГХТ против хлорталидона. Какие доказател ьства?
В последнее время появилось достаточно публикаций, освещающих вопросы эквивалентности тиази-доподобных диуретиков и ТД по своей клинической эффективности и переносимости [15, 18]. При этом активно обсуждается место каждого представителя данного класса в профилактике ССО и лечении больных АГ. Имеется ограниченное число исследований, подтверждающих полезность начальной терапии именно ГХТ. В то же время хлорталидон - рекомендуемый ТД, изучавшийся в клинических исследованиях и продемонстрировавший благоприятное влияние на сердечно-сосудистые исходы и прогноз.
Хлорталидон и ГХТ принадлежат к группе сульфо-намидных ТД, но из-за структурных особенностей остальной части молекулы они по-разному влияют на подавление изофермента карбоангидразы (например, сила подавления VII изофермента более чем в 1000 раз сильнее у хлорталидона) [19]. Это может приводить к разному воздействию на механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и на регуляцию уровнями АД.
У хлорталидона более длительный период полувыведения - 40 ч в отличие от ГХТ - 6-9 ч. Отчасти это можно объяснить быстрой концентрацией хлорталидона в эритроцитах (концентрация в 7-10 раз выше, чем в плазме) с последующим замедленным высвобождением из эритроцитарного пула [20]. Период полувыведения препарата после длительного приема может достигать у хлорталидона 48-72 ч и у ГХТ -16-24 ч.
Антигипертензивный ответ ГХТ отличается вариабельностью и закономерностью - чем выше исходный уровень АД, тем больше его снижение [20]. У некоторых пациентов препарат может быть эффектив-
ным в суточной дозе 12,5 мг, но в составе комбинированной АГТ активно используется и доза 25 мг.
Хлорталидон имеет дозозависимый эффект в снижении уровня АД. Это было подтверждено результатами исследования В.Ма1егеоп и соавт., в котором у 100 пациентов с АГ изучался гипотензивный эффект суточных доз ХГТ 12,5, 25, 50 и 75 мг в сравнении с плацебо в течение 12 нед [21]. Как видно из рис. 1, величина снижения уровня САД на дозах 25, 50 и 75 мг достоверно не отличалась, но была большей, чем в группе плацебо и на дозе 12,5 мг (р<0,05 ко всем дозам). В то же время более выраженное снижение концентраций калия в сыворотке крови на терапии хлорталидоном наблюдалось на дозах 50 и 75 мг (р<0,05 относительно плацебо), но на дозах 12,5 и 25 мг эффект гипокалиемии был сопоставимым и не отличался от плацебо. Итак, доза 25 мг хлорталидона эффективна без увеличения риска появления гипо-калиемии. Следует заметить, что и доза 12,5 мг эффективна и, возможно, достаточна в составе комбинаций с другими АГП. Очевидно, что суточная доза хлорталидона 12,5-25 мг обеспечивает наилучшее отношение эффективности и развития НЭ.
Доказано, что при приеме как ГХТ, так и хлорталидо-на развивается дозозависимый риск гипокалиемии, который, видимо, при приеме хлорталидона выражен в меньшей степени. По данным двойного слепого исследовании у пациентов (п=55) с эссенциальной АГ средняя концентрация калия в сыворотке крови на фоне приема 50 мг хлорталидона не изменялась (исходно 3,81 мЭкв/л и через 4 нед 3,78 мЭкв/л, р>0,0), но при приеме 100 мг ГХТ достоверно снижалась (с 3,81 до 3,43 мЭкв/л, р<0,05 соответственно) [22].
Вопрос эквивалентности разных доз хлорталидона и ГХТ в отношении снижения уровня АД изучался в разных исследованиях. В упомянутом клиническом исследовании сравнительный анализ высоких доз ТД
Эдарби® Кло
азилсартана медоксомил+хлорталидон
ХЛОРТАЛИДОН
ИМЕЕТ ОБШИРНУЮ ДОКАЗАТЕЛЬНУЮ БАЗУ5'9
ПО СНИЖЕНИЮ РИСКА ССО** У ПАЦИЕНТОВ С АГ
АЗИЛСАРТАН
ПРЕВОСХОДИТ ДРУГИЕ САРГАНЫ *
В АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОМ ЭФФЕКТЕ3-4
МОЩНЫЙ
союз
ДЛЯ СНИЖЕНИЯ АД В ТЕЧЕНИЕ 24 ЧАСОВ2
МОЩНЫЙ союз
■«»■»•: Эдарби* Кло. Мпиунамшо» вавма.гованно. ■«rwm.po.av но* immhii»: аилиртана медоксомил + хлорталидон. Лкцшпи »ори» таблетки, покрытые пленочной оболочга», ЗД мп m 40 мг + 25 нг. П|ЩММ * ipawiiin: зееанциал>ная гипертензия (пациента* которым показана комбитмрованная терапия]. Протто-пониам: повышенная чувствительность к активный веществам и другим коитонантам препарата; рефрактерная гипокалиемия; анурия; беременность и период грудного вскармливания; одновременные привм алисхирена и алисофенгадаржащих препаратов у пациентов с свхарным диабетом или умеренным илитяжИлым нарушен*™ и функции почек; тяжёлые форт сахарного диабета; воарестдо 18лет; нарушения функции печени тяжелой степени; почечнвя недостаточность тлжалой стегвни. Саосо! ■ рамами ■ дош: препврвтЭдарби* Кло лришмают внутрь один pas в сутки независимо от времени прибив пищи. Рекомендованная начальная доза препарате Эдарби* Кло составляет 10 мгааилсартана медоксомила+12.5мгхлортллидона 1 pas в сутки. При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата Эдарби* Кло мшкноуае-лнчитъ до максимальной 40 ж а«лмртана медоиомила + 25 мг хлорталидон» 1 pas в сутки. Основам» mCowh» »фф«™ очень wto: повышение концентрации креатинина, гиперлипидемия, гипокалиемия; часто: повышенная утомляемость, голоаокружение, лосгтуральнов головокружение, выраженное снижение АД, периферические отбки, крапивница, гмпомапшемия, гиперурикешя, повышение концентрации мочевины повыиение активности креатинфосфокинвзы, тошнпта, потеря аппетита, жвлудпчно-кишвчныа расстройства, диарея, снижение потенции. Палам! пмчнь аобачвмх эф фактов сад. ржите. ■ «стщгкц.м па ивдиц.жжаиу армивашм. С «таровностыск тяжёлая хроническая сврдвчтвя недостаточность; нарушение функции почек; нврушвниа функции пвчвни лагхой и умеренной степени; двусторонний стеноа пачечных артерий и стеноз артерии единственной функционцтующей почки; ишеминвсквя кардиомиспвтия; ншвмическив церабрсваскулгфные заболевания' состояние после трансплантации почки; состояния, сопровождающиеся снижением объВма цщкулирующей крови, втаисеу пациентов соблюдающих диету с ограничением поваренной соли; первичный гиперальдосгеронязм; гиперурикаиия и подагра; бронхиальная астма; системная красная эолчанм; ctbhoí аортального и митрального клапана; гипертрофическая обструктивная юрдиомиопатпя; возраст егарше 75 лет; гипокалиемия. Еслиу васодно из переделенных ааболееаний, перед приемом препарата Эдарби» Кло обязательно проконсультируйтесь С врачом. Пмаая шфррмация к »рмшрату содармагса ■ шстццш IM «ШМИО«! араиамаа.
• Валсартан, олмесартан.
•• CCD -сердечно-сосудистые осложнения. 1. Инструкция по приминанию препарата. I. Gustan WC. et al. Hypertension, 2012; Б0:310-318. 3. Sica D, et al. J Clin Hypertens 2011; 13:4Б7-472. í. White WB, et al. Hypertension 2011; 57:413-420.
i. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. J AMA 1B79; 242:2562-2571. I Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Circulation 1890; 82:181Б-1В28. 7. Dorich MP, et al. Hypertension 2011; 51:689-834.
Г
___JH| Эдар
H1
Эдарби®Кго
/¿¿s
""•ночной оболочной ДОКСОМИЛ +
Эдарби6 Кло 40мг+12,5мг
га 'аблеток
ООО «Такеда Фармасьютикалс»: 11904В, Москва, ул. Усачйва, д. 2. стр.1.
Тал. + 7 (495) 933 5511; факс +7 (495) 5021625.
Per. Уд. ЛП-002941. Дата выпуска рекламы: август 2015.
28 таблеток
Таблица 3. Динамика (от исходного) среднесуточного уровня АД (по данным СМАД) через 8 нед монотерапии АЗИЛ-М, хлорталидоном и терапии их комбинацией в разных дозах
Дозы хлорталидона, мг Дозы АЗИЛ-М, мг
0 20 40 80
Снижение уровня САД, мм рт. ст.
0 - -12,1 -12,8 -15,1
12,5 12,7 -22,9* ** -24,4* ** -26,3* **
25 15,9 -26,3* ** -29,8* ** -28,0* **
Снижение уровня ДАД, мм рт. ст.
Нет препарата - -7,9 -7,3 -8,9
12,5 -6,5 -13,3* ** -13,5* ** -16,5* **
25 -7,5 -15,0* ** -17,3* ** -16,1* **
*р<0,001 - сравнение с монотерапией хлорталидоном; ** p<0,001 - сравнение с монотерапией АЗИЛ-М.
Применение фиксированной комбинации АЗИЛ-М/хлорталидон (Эдарби® Кло) в течение 8 нед обеспечивало достижение целевого уровня офисного АД у большего числа пациентов с АГ (табл. 4).
Таблица 4. Процент пациентов, достигших целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.), через 8 нед монотерапии АЗИЛ-М, хлорталидоном и терапии их комбинацией в разных дозах
Дозы хлорталидона, мг Дозы АЗИЛ-М, мг
0 20 40 80
Пациенты, достигшие целевого уровня АД (%)
0 - 29,7 (n=155) 36,2 (n=153) 51,9 (n=162)
12,5 34,2 (n=157) 69,5* (n=156) 73,1* (n=147) 76,2* (n=153)
25 51,3 (n=159) 73,2* (n=154) 81,3* (n=156) 85,4* (n=162)
*р<0,05 - сравнение между фиксированной комбинацией АЗИЛ-М/хлорталидон и монотерапией хлорталидоном, АЗИЛ-М.
продемонстрировал одинаковую степень снижения уровней САД и ДАД: при приеме 50 мг хлорталидона -на -18,2/15,1 мм рт. ст. и 100 мг ГХТ - на -22,2/16,4 мм рт. ст. [22]. Итак, высокие дозы обоих ТД сопоставимы по антигипертензивному эффекту, но, как правило, таковые дозы не входят в состав комбинированного АГП. В этой связи особый интерес вызывает эквивалентность низких доз хлорталидона и ГХТ.
Обзоры большего числа исследований показывают, что ежедневной дозе хлорталидона 25 мг эквивалента доза ГХТ 50 мг, т.е. большая доза (или дозе 12,5 мг хлорталидона эквивалентны 18,75-25 мг ГХТ) [20]. М.Ег^ и соавт. в рандомизированном клиническом исследовании оценивали эффективность этих доз по влиянию на 24-часовое АД [23]. Через 8 нед снижение среднесуточного уровня САД (по данным суточного мониторирования АД - СМАД) было большим на 25 мг хлорталидона (-12,4 мм рт. ст.), чем на 50 мг ГХТ (-7,4 мм рт. ст.), т.е. разница составляла 5 мм рт. ст. (р=0,054). Причем уровни САД в ночное время также лучше снижались на 25 мг хлорталидона (-13,5 мм рт. ст.) против 50 мг ГХТ (-6,4 мм рт. ст.), т.е. разница была -7,1 мм рт. ст. (р=0,009). Однако при сравнении офисных уровней АД достоверных различий между дозами выявлено не было, как и различий в изменении содержания калия в сыворотке крови (-0,5 мЭкв/л vs -0.4 мЭкв/л, р=0,7б).
Эти и другие данные исследований, метаанализов подтверждают позицию, что хлорталидон вызывает более выраженное и продолжительное снижение уровней АД, чем ГХТ в пределах низких доз, которые чаще всего рекомендуются к клиническому применению.
Для получения больших доказательств относительно эквивалентности разных доз ТД (ГХТ, хлорталидо-на, бендрофлуметиазида) у пациентов с АГ (п=4683) был выполнен метаанализ, в который включались рандомизированные плацебо-контролируемые ис-
следования в параллельных группах длительностью не менее 4 нед [24]. Установлено, что для снижения уровня САД на 10 мм рт. ст. в сравнении с плацебо могла бы потребоваться вычисленная доза хлорталидона 8,6 мг и ГХТ 26,4 мг, а для снижения уровня ДАД на 4 мм рт. ст. - доза хлорталидона 14 мг и ГХТ 20,8 мг.
Значит, одинаковое снижение уровня АД достигается на неэквивалентных дозах, т.е. доза 25 мг хлорталидона неэквивалентна дозе 25 мг ГХТ. Исходя из имеющихся данных, эквивалентные дозы хлорталидона составляют примерно 50-75% от обычных доз ГХТ, т.е. доза ГХТ 50 мг почти эквивалентна дозам хлорталидона 25-37 мг [19, 23, 24].
Ретроспективный анализ оценки антигипертен-зивного действия двух ТД выполнялся у ветеранов в рамках Veterans Affairs Ann Arbor Healthcare System, которые принимали 3 АГП и более. Перевод пациентов с терапии ГХТ на прием хлорталидона привел к дополнительному достоверному снижению уровня САД (-15,8 мм рт. ст.; 95% доверительный интервал ДИ от -8,9 до -22,6 мм рт. ст., р<0,0001) и ДАД (-4,2 мм рт. ст.; 95% ДИ от -1,5 до -6,9 мм рт. ст., р=0,0035) [25].
Другой важный вопрос для обсуждения: какой ТД лучше выбирать для профилактики ССО при АГ? Несмотря на отсутствие исследований, сравнивающих «head-to-head» влияние хлорталидона и ГХТ на риск развития ССО, выполненные post hoc анализы, показали, что прием хлорталидона связан с более благоприятными клиническими исходами и заметным кардиопротективным эффектом [15, 26].
Такие крупные исследования, как ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), SHEP (Systolic Hypertension in Elderly People) и HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial), продемонстрировали клиническую пользу хлорталидона и индапамида, но не ГХТ [27-29]. Исследование MRFIT (The Multiple Risk Factor Intervention Trial) было первым, показавшим
Рис. 3. Снижение уровня офисного САД и ДАД от исходных значений через 8 нед монотерапии АЗИЛ-М, хлорталидоном и терапии их комбинацией в разных дозах у пациентов с АГ.
САД Дозы АЗИЛ-М, мг О 20 40 60
0T2.52S В -7' Р' 012J2S 012.525
Дозы хлорталидона, мг
ДАД Дозы АЗИЛ-М, мг О 20 40 00
012,525 012.52S 0 12,5 25 012.525
Дозы хлорталидона, мг
* ■""".«л- -16,3- ■
*р<0,05 - достоверность различий между фиксированными комбинациями АЗИЛ-М/хлорталидон и монотерапией каждым из препаратов.
Рис.4. Снижение (от исходного) уровня офисного АД через 6 и 10 нед терапии комбинациями АЗИЛ-М/хлорталидон и АЗИЛ-М/ГХТ.
6-я неделя 10-я неделя
АЗИЛ-М 40 мг + «портал и дон АЗИЛ-М 40 мг + хлорталидон или ГХТ 12,5 мг или ГХТ 25 мг
САД
ДАД
САД
-37.8-
■ АЗИЛ-М/хлорталидон ■ АЗИЛ-М/ГХТ *р-=0,05 - сравнение с комбинацией АЗИЛ-М/ГХТ.
ДАД
Я1111|У
S ■ -32, в
а -35,1* "ТТ.
клиническую пользу хлорталидона при сравнении с ГХТ [30]. В данном крупном исследовании (n=8102) оценивали эффективность многофакторной профилактической программы, включавшей и антиги-пертензивное лечение (или ГХТ, или хлорталидон), в сравнении с обычной клинической практикой. Через 5 лет после рандомизации протокол лечения ТД был изменен и пациенты с терапии ГХТ переводились на прием хлорталидона. Причиной этого явились более высокие показатели смертности от ИБС (выше на 44,1%) у пациентов, принимавших ГХТ, в сравнении с группой пациентов на обычном лечении. В то же время у пациентов, принимавших хлорталидон, показатель смертности от ИБС был ниже на 58,2% [31].
В последующем после рекомендации заменить прием ГХТ на терапию хлорталидоном (максимальная доза 50 мг) показатели смертности от ИБС снизились до 7,9% (т.е. - 36,2% при сравнении с обычной группой лечения). Последующий ретроспективный когортный анализ данных из исследования MRFIT продемонстрировал, что лечение хлорталидоном более эффективно предотвращало развитие сердечно-сосудистых событий (ССС) у пациентов с АГ (снижение ОР на 49%, р<0,0001), чем ГХТ (снижение ОР на 35%, р<0,0001) [32]. Итак, у пациентов с АГ лечение хлорталидоном вызывало дополнительное снижение риска ССО на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,68-0,92; р=0,001б) при сравнении с пациентами, получавшими ГХТ.
В исследовании SHEP, в которое вошли 4376 пожилых (старше 60 лет) пациентов с изолированной систолической АГ (сАд>160 мм рт. ст. и ДАД<90 мм рт. ст.), сравнивалось активное лечение (почти 46% получали монотерапию хлорталидоном в дозе 12,5-25 мг) с плацебо. Через 4,5 года терапия, основанная на приеме хлорталидона, предотвращала развитие ле-вожелудочковой недостаточности - приблизительно 1 случай из 2 (ОР 0,46), МИ - 1 случай 3 (ОР 0,75) и все ССС - 1 случай из 4 (ОР 0,75) [28].
G.Roush и соавт. выполнили системный анализ рандомизированных клинических исследований и два последующих сетевых анализа с поправкой на прием АГП (n=50 946) и уровни офисного САД (n=78 350). Показано, что хлорталидон в сравнении с ГХТ снижал риск ХСН на 23% (95% ДИ 2-39, р=0,032) и всех ССС на 21% (95% ДИ 12-28,
Рис. 5. Снижение (от исходного) уровня среднесуточного АД по данным СМАД через 6 и 10 нед терапии комбинациями АЗИЛ-М/хлорталидон и АЗИЛ-М/ГХТ.
10-я неделя АЗИЛ-М 40 мг ) хлорталидон или ГХТ 25 мг САД ДАД
1ГИ
,5.2-
22,4
-26,6*
■ АЗИЛ-М/хлорталидон | АЗИЛ-М/ГХТ *р<0,05 - сравнение с комбинацией АЗИЛ-М/ГХТ.
р<0,0001), а с учетом поправки на исходные уровни офисного САД снижение риска ССС составило 18% (95% ДИ 3-30, р=0,024) [33].
В 2015 г. был опубликован один из последних мета-анализов, включивший 19 рандомизированных клинических исследований (56 802 пациента получали ТД и 55 311 пациента вошли в контрольную группу) [34]. Прием ТД против группы контроля был связан со снижением риска развития ССО на 14% (р=0,007) и ХСН - на 38% (р<0,001), но без разницы в рисках развития МИ (ОР 0,93, р=0,438) или ИБС (ОР 0,95, р=0,378). При сравнении хлорталидон + индапамид с ГХТ отмечалась положительная динамика в пользу первых, выражавшаяся в дополнительном снижении риска ССО на 22% (р<0,001), ХСН - на 43% (р<0,001) и МИ - на 18% (р=0,016). Таким образом, результаты метаанализа подтвердили клиническую эффективность ТД у пациентов с АГ в снижении ССО, но особо подчеркнули лучшую превентивную способность у хлорталидона и индапамида, что делает их более предпочтительными к назначению при лечении АГ.
Благоприятные клинические эффекты хлортали-дона перед ГХТ, связанные со снижением уровня АД, трансформируются в улучшение состояния пораженных органов-мишеней и в снижение сердечно-
6-я неделя АЗИЛ-М 40 мг + хлорталидон или ГХТ 12.5 мг
Таблица 5. Снижение (от исходного) уровней офисного САД в процессе лечения комбинациями АЗИЛ-М/хлорталидон и олмесартан/ГХТ.
Визиты АЗИЛ-М/хлорталидон 20/12,5 мг 40/12,5 мг 40/25 мг АЗИЛ-М/хлорталидон 40/12,5 мг 80/12,5 мг 80/25 мг Олмесартан/ГХТ 20/12,5 мг 40/12,5 мг 40/25 мг
Исходное САД, мм рт. ст. 164,8±0,5 165,0±0,6 164,6±0,5
Снижение (А) уровней офисного САД от исходного, мм рт. ст.
А через 4 нед -34,7±0,5 -36,7±0,8 -29,7±0,8
Разница с комбинацией олмесартан/ГХТ -5,0* (95% ДИ от -7,1 до -2,9) -7,0* (95% ДИ от -9,2 до -4,8)
А через 8 нед -39,1±0,8 -39,4±0,8 -33,5±0,8
Разница с комбинацией олмесартан/ГХТ -5,6* (95% ДИ от -7,8 до -3,5) -5,9* (95% ДИ от -8,0 до -3,7)
А через 12 нед -42,5±0,8 -44,0±0,8 -37,1±0,8
Разница с комбинацией олмесартан/ГХТ -5,3* (95% ДИ от -7,6 до -3,1) -6,9* (95% ДИ от -9,2 до -4,6)
*р<0,001 - сравнение с комбинацией олмесартан/ГХТ 40/25 мг
Рис. 6. Снижение (от исходного) уровней офисного и среднесуточного САД через 4 нед терапии комбинацией АЗИЛ-М/хлорталидон и олмесартан/ГХТ.
Офисные уровни САД
Уровни САД, по данным СМАД
■ АЗИЛ-М/хлорталидон 20/12.5 мг И АЗИЛ-М/хлорталидон ¿0/12,5 мг H Олмесаргган/ГХГ20/12,5 мг
-р<0,СЮ1 - сравнение с комбинацией олмесартан/ГХТ.
Рис. 7. Снижение (от исходного) уровня офисного и среднесуточного САД через 8 нед терапии комбинацией АЗИЛ-М/хлорталидон и олмесартан/ГХТ.
Офисные уровни САД
Уровни САД, по данным СМАД
-20,7 -37,6* -38.2* ■ АЗИЛ-М/хлорталидон 40/25 мг I АЗИЛ-М/хлорталидон 80/25 мг J Олмесартан/ГХТ40/25 мг
*р<0,001 - сравнение с комбинацией олмесартан/ГХТ.
сосудистого риска. Результаты влияния хлорталидо-на на ССС, по данным разных исследований, представлены на рис. 2 [28, 32, 33].
Клиническим эффектам хлорталидона, очевидно, содействует и его позитивная плейотропная активность (в отличие от ГХТ), проявляющиеся в снижении массы миокарда левого желудочка, подавлении агрегации тромбоцитов, уменьшении альбуминурии, стимулировании ангиогенеза, улучшении функции эндотелия и оксидативного статуса [35, 36-38]. Обращают на себя внимание метаболическая нейтральность хлорталидона в отношении атерогенного холестерина липопротеидов низкой плотности, одного из основных участников атерогенеза, и минорное влияние на уровень глюкозы крови [15, 32].
В ряде международных рекомендаций, касающихся лечения АГ, констатируется большая эффективность хлорталидона по сравнению с ГХТ и указывается, что при назначении ТД предпочтение следует отдавать хлорталидону (12,5-25 мг 1 раз в день) или индапамиду (1,5 мг длительного высвобождения или 2,5 мг в обычной форме 1 раз в день), но не ГХТ (6,25-12,5 мг) [1, 39, 40].
В настоящее время в связи с выходом на фармацевтический рынок новых перспективных АГП, в частности нового БРА - АЗИЛ-М, появилась возможность выпуска новых комбинаций. Фармакологические и антигипертензивные особенности АЗИЛ-М, а также
его плейотропные свойства были изложены в части I статьи*. В представленной статье хотелось бы обсудить перспективность применения в клинической практике новых комбинаций АЗИЛ-М с другими АГП.
Комбинация азилсартана медоксомила с другими АГП
В современной клинической практике имеется возможность использовать для лечения АГ новую фиксированную комбинацию АЗИЛ-М с хлорталидо-ном (препарат Эдарби® Кло, компания Такеда). Это первая комбинация БРА с хлорталидоном, зарегисти-рованная FDA (Food and Drug Administration, Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США). Учитывая рост позитивных клинических данных в отношении хлорталидона (при сравнении с наиболее употребляемым в комбинациях АГП - ГХТ), выбор данного ТД вполне оправдан. Фиксированная комбинация АЗИЛ-М/хлорталидон представлена в дозировках 40/12,5 мг и 40/25 мг соответственно.
В рандомизированном двойном слепом факторном исследовании оценивали эффективность фиксированной комбинации АЗИЛ-М/хлорталидон в сравнении с монотерапией каждым из препаратов (n=1714; исходный уровень клинического САД 160-190 мм рт. ст.) [41]. Пациенты были рандомизи-рованы в группы монотерапии АЗИЛ-М в дозах 20, 40 и 80 мг, или в группы хлорталидона в дозах 12,5 и
*Бубнова М.Г. Современные подходы к лечению и длительному контролю артериальной гипертонии в клинической практике. Фармакологические и клинические особенности блокаторов рецепторов ангиотензина II: фокус на азилсартана медоксомил. Часть I. Кардиосоматика. 2015; 2.
Таблица 6. Преимущества 12-недельной терапии комбинацией АЗИЛ-М/хлорталидон в контроле 24-часового уровня АД в сравнении с комбинацией олмесартан/ГХТ.
АГП Величина дополнительного снижения уровня АД (мм рт. ст.) на комбинации АЗИЛ-М/хлорталидон 40-80/25 мг против комбинации олмесартан/ГХТ 40/25 мг
АЗИЛ-М/хлорталидон 40/25 мг АЗИЛ-М/хлорталидон 80/25 мг
24-часовой уровень АД
САД -6,4* (95% ДИ от -8,5 до -4,3) -8,8* (95% ДИ от -11,0 до -6,7)
ДАД -3,2* (95% ДИ от -4,5 до -2,0) -4,5* (95% ДИ от -5,8 до -3,3)
АД через 22-24 ч после приема последней дозы препарата
САД -7,0* (95% ДИ от -9,4 до -4,7) -9,0* (95% ДИ от -11,5 до -6,6)
ДАД -3,9* (95% ДИ от -5,4 до -2,4) -4,3* (95% ДИ от -5,8 до -2,7)
*р<0,05 - сравнение с комбинацией олмесартан/ГХТ 40/25 мг
Рис. 8. Дизайн многоцентрового рандомизированного 12-недельного сравнительного двойного спелого клинического в параллельных группах исследования у пациентов с АГ (п=1071) [46].
Б
Cl S S о ï!
Скрининг юе САД 160—1 £ - H ! !
о X H
s
I »
Î
АЗИЛ-МД/юрталадон 20/12,5 мг [п=355| '
АЗИЛ-М/хпортапидсн 40/12,5 иг
АЗИЛ-М/илортапидоо 40/12,5 мг (п—352)
Оимесарган/ПСГ 20/12,5 мг| п=364}
Олмесартан/ГХТ 40/12,5 мг
ЛЗИЛ-Му^осрталидог 40/25 мг
АЗИЛ-Мдасрталвдон 80/25 мг
ОлмесартаиДХГ 40/25 мг
День 14 Неделя 0 4-я неделя 8-я неделя 12-я неделя
(принудительное {принудительное (завершение титрование БРА) титрование ТД} исследования}
Рис. 9. Сравнение снижения уровня клинического САД в разных группах пациентов через 12 нед терапии комбинациями АЗИЛ-М/хлорталидон и олмесартан/ГХТ.
Разница в лечения (95% ДИ), мм рт, ет,
<65 лет
265 лег муж жен белые
афроэмериканцы : другая раса ИМГ<30 кг/мЗ ИМГаЗО *г/мЗ САД<мадивны САД£медианы СКФ 30 - <60 СКФ 60 - <90 СКФЙ90
сд
нет СД
-25 -20 -t5 -1D -5
1 □
Изменении от исходного, мм рт. от. АЗИЛ-Млохртвлмдон Олиесартан,'ГХТ 40/25 ыг
40.25 мг -42,6 (0,89)* -41.9(1.88)* -40,8 (1,01)* -45,2 (1,34)* -43,0 (0,87)* -40,1 (1,99)* -44,2 (4,91) -42.9(1.18)* -42,1 (1,12)* -37,7(1,05)* -47,1 (1,23)* ■47,9 (3,18)* -43,5 (0,98)* -39,2 (1,59)* -41,9(2,4)* -42,6 (0,85)'
00/25 гм -44,6 (0,92)* -41.9(1.89)* -42,2 (1,08)* -46,6(1,27)* -45,2(0,69)' -40,0 (2,04)' -44.0 (4,72) -44,9(1,26)* -43.4(1,10)* -40,6(1,10)* -47,3(1,23)* -45,6(3,01) -43,5(1,00)* -44,6(1,64)* -42,6 (2.40)* -44,3 (0,67)'
■37,7 (0,69) -35,2(1.77) -35,9(1,06) -36.6(1,21) -33,3 (0,66) -33,9 (1,95) -34,6 (4,59) -37,7(1,17) -36,6(1.10) -34,0(1,05) ■40,2(1,20) -38,4 (3,32) -38,1 (0,93) -34.3(1,69) -33.4 (2,27) -37,9 (0,64)
(с) Разница в лечении между АЗИЛ-М/хлортапидон 40/25 мг и олмесартан/ ГХТ 40/25 мг
(*} Разница в лечении между АЗИЛ-М/хлорталидон 80/25 мг и олмесартан/ ГХТ 40/25 мг
*р<0,05— достоверность различий между АЗИЛ-М/хлорталидон олмесартан/ГХТ; СКФ - скорость клубочковой фильтрации в мл/мин/1,73м2.
25 мг, или в группы их комбинаций. Наибольшее снижение уровней офисного АД через 8 нед наблюдалось на всех 6 комбинациях АЗИЛ-М/хлорталидон при сравнении с приемом каждого из препаратов (рис. 3). Такие же закономерности прослеживались при динамике среднесуточного уровня САД и ДАД по данным СМАД (табл. 3). Снижение АД, по данным офисного и 24-часого измерения, носило дозозави-симый характер. Следует заметить, что на комбинации АЗИЛ-М/хлорталидон степень снижения АД оказалась сопоставимой на дозах 80/25 мг и 40/25 мг.
Не было получено данных о каких-либо различиях в антигипертензивном эффекте Эдарби® Кло в зависимости от возраста, пола, индекса массы тела (ИМТ), почечной функции и статуса сахарного диабета (СД).
Добавление АЗИЛ-М к хлорталидону уменьшало степень гипокалиемии в дозозависимом эффекте, т.е. чем выше была доза БРА, тем меньшее снижение содержания калия в сыворотке крови отмечалось (средние изменения составили на всех дозах АЗИЛ-М +0,08 ммоль/л, хлорталидона —0,42 ммоль/л и комбинациях АЗИЛ-М/хлорталидон - -0,08 ммоль/л). Это подтверждает позитивное влияние ингибирова-ния активности РААС в предупреждении развития НЭ на терапии ТД.
СВакш и соавт. в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании у 609 пациентов со II стадией АГ (исходное среднее АД 164,6/95,4 мм рт. ст.) сравнивали фиксированную комбинацию АЗИЛ-М/хлорталидон с комбинацией АЗИЛ-М/ГХТ [44, 45]. Первые 2 нед пациенты получали лечение АЗИЛ-М в
дозе 40 мг, далее (на 4 нед) к терапии добавлялся ТД (хлорталидон или ГХТ) в низкой дозе 12,5 мг. Через 4 нед при отсутствии достижения целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст. или менее 130/80 мм рт. ст. при СД или ХБП) доза ТД удваивалась до 25 мг/сут (общая продолжительность исследования 10 нед). Важно отметить, что удвоение дозы ТД пациентам из группы АЗИЛ-М/хлорталидон требовалось реже (только 30,8%) по сравнению с пациентами из группы АЗИЛ-М/ГХТ (45,9%, р<0,001). Переход от монотерапии АЗИЛ-М к комбинациям АЗИЛ-М/хлорталидон и АЗИЛ-М/ГХТ обеспечил большее снижение уровня АД, по данным офисного измерения и СМАД (рис. 4, 5). Причем более заметное снижение уровня АД при разном измерении наблюдалось, если к терапии АЗИЛ-М добавлялся хлорталидон в дозе 12,5-25 мг при сравнении с присоединением ГХТ в тех же дозах. Разница в снижении уровня офисного САД составляла через 6 нед -5,6 мм рт. ст. и через 10 нед -5,0 мм рт. ст. в пользу комбинации АЗИЛ-М/хлорталидон (р<0,0,001 для обоих значений vs АЗИЛ-М/ГХТ), как и для 24-часового САД -5,8 мм рт. ст. и -4,2 мм рт. ст. соответственно (р<0,0001 для обоих значений vs АЗИЛ-М/ГХТ). Это отражалось и в достижении целей снижения уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст. для всех, менее 130/80 мм рт. ст. при наличии ХБП или СД) большим числом па-
циентов, получавших фиксированную комбинацию АЗИЛ-М/хлорталидон vs АЗИЛ-М/ГХТ: через 6 нед 64,1% vs 45,9% соответственно (р<0,001) и через 10 нед - 71,5% vs 62,3% соответственно (р=0,013).
Было выполнено несколько исследований, оценивающих антигипертензивную активность фиксированной комбинации АЗИЛ-М/хлорталидон в сравнении с комбинацией олмесартан/ГХТ (олмесартан -один из наиболее эффективных гипотензивных препаратов в классе БРА).
В первом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании 1085 пациентов с АГ распределялись в 3 группы: 1-я группа (п=372) получала комбинацию АЗИЛ-М/хлорталидон в дозе 20/12,5 мг с последующей титрацией доз до 40/25 мг через 4 нед при отсутствии достижения целей снижения АД (п=143), 2-я (п=357) - комбинацию АЗИЛ-М/хлорталидон в дозе 40/12,5 мг с титрацией доз до 80/25 мг (п=124), 3-я (п=356) - комбинацию олме-сартан/ГХТ в дозе 20/12,5 мг с титрацией доз до 40/25 мг (п=184) [44, 45]. Общая продолжительность лечения составила 8 нед. Как через 4 нед, так и через 8 нед (при удвоении дозы БРА и ТД) снижение уровня АД при офисном измерении и СМАД было более заметным на комбинации АЗИЛ-М/хлорталидон, чем на олмесартан/ГХТ (рис. 6, 7, данные ДАД не представлены). Следует отметить, что через 4 нед титра-ция доз в составе комбинаций требовалось чаще (практически каждому второму) пациентам, получавшим олмесартан/ГХТ 20/12,5 мг (51,7%), чем пациентам на терапии АЗИЛ-М/хлорталидон 20/12,5 мг (38,4%) и АЗИЛ-М/хлорталидон 40/12,5 мг (34,7%).
WCushman и соавт. опубликовали результаты другого 12-недельного сравнительного исследования комбинаций АЗИЛ-М/хлорталидон и олмесартан/ГХТ, в рамках которого проводилось принудительное титрование доз как БРА, так и ТД у пациентов (п=1071) с АГ 2-й степени [46]. Дизайн исследования представлен на рис. 8. Исходное клиническое АД было 165/96 мм рт. ст. и среднесуточное АД - 150/88 мм рт. ст. Антиги-пертензивный потенциал комбинации АЗИЛ-М/хлор-талидон в разных дозах превосходил таковой комбинации олмесартан/ГХТ (табл. 5).
Изменения офисного ДАД через 12 нед по отношению динамики этого показателя к комбинации олме-сартан/ГХТ 40/25 мг составило -2,3 мм рт. ст. (95% ДИ от -3,6 до -1,0, р<0,001) на комбинации АЗИЛ-М/хлорталидон 40/25 мг и -4,1 мм рт. ст. (95% ДИ от -5,4 до -2,8, р<0,001) на комбинации АЗИЛ-М/хлорта-лидон 80/25 мг. В табл. 6 представлены преимущества комбинации АЗИЛ-М/хлорталидон в контроле среднесуточного уровня АД по данным СМАД и через 22-24 ч после приема последней дозы препарата.
Процент пациентов, достигших уровень АД<140/90 мм рт. ст., был достоверно выше на терапии АЗИЛ-М/хлорталидон 80/25 мг (83,9%), чем на комбинации олмесартан/ГХТ 40/25 мг (74,6%, р<0,05), но оказался сопоставим с комбинацией АЗИЛ-М/хлорталидон 40/25 мг (81,4%, р>0,04).
Субанализ, выполненный в разных подгруппах пациентов с АГ, показал большее снижение уровня САД на терапии комбинацией АЗИЛ-М/хлорталидон в дозах 40/25 и 80/25 мг, чем на комбинации олмесар-тан/ГХТ (рис. 9). При этом не отмечено статистически значимых различий в снижении уровня САД на терапии АЗИЛ-М/хлорталидон в зависимости от пола, возраста, расовой принадлежности, исходного значения САД, ИМТ, почечной функции и наличия СД (р>0,10).
Таким образом, антигипертензивная эффективность комбинации АЗИЛ-М/хлорталидон в дозах 40/25 мг и 80/25 мг оказалась сравнимой, но с лучшей переносимостью дозы 40/25 мг. При этом АД-снижающий эффект на комбинациях АЗИЛ-М/хлорталидон в обеих дозах превосходил таковой на комбинации олмесартан/ГХТ и был зафиксирован у большего процента больных АГ.
Следует заметить, что в клиническом исследовании у пациентов с систолической АГ (исходный средний уровень САД>160 мм рт. ст.) лечение комбинацией олмесартан/ГХТ в дозе 40/25 мг вело к снижению уровня САД на 34,5 мм рт. ст. (в упомянутом исследовании W.Cushman и соавт. на аналогичной дозе -37,1 мм рт. ст.), и это меньше, чем при назначении больным комбинации АЗИЛ-М/хлорталидон 40/25 мг в исследовании W.Cushman и соавт. (-42,5 мм рт. ст.) [46, 47]. В клиническом исследовании, где оценивалась гипотензивная эффективность комбинации валсартан/ГХТ с титрацией доз до максимальной -320/25 мг, у пациентов 70 лет и старше со средним исходным уровнем САД 164,4 мм рт. ст. (подобно исследованию Cushman "С с соавт.) снижение среднего офисного САД составило лишь 17,3 мм рт. ст. [46, 48]. В еще одном клиническом исследовании у пациентов с систолической АГ на комбинации ирбесар-тан/ГХТ снижение уровня офисного САД было 21,5 мм рт. ст. (хотя исходный уровень САД был ниже, т.е. 154,0 мм рт. ст., чем в исследовании W.Cushman и соавт. с комбинацией АЗИЛ-М/хлорталидон) [46, 49]. Эти данные дают дополнительное представление о мощности гипотензивного потенциала комбинации АЗИЛ-М/хлорталидон.
Во многом такое превосходство АЗИЛ-М можно объяснить необратимой (непреодолимой) блокадой ангиотензиновых рецепторов 1-го типа и полным антагонизмом эндогенного ангиотензина II даже через 24 ч после приема, т.е. в период снижения концентрации препарата в крови [51, 52]. Накопление в среде и повторное связывание АЗИЛ-М с ангиотензи-новыми рецепторами 1-го типа обеспечивается за счет медленной диссоциации АЗИЛ-М из связи с этими рецепторами [52].
В рандомизированных клинических исследованиях показано, что монотерапия АЗИЛ-М в сравнении с монотерапией такими сильными по своей ан-тигипертензивной активности БРА, как олмесартан и валсартан, а также ИАПФ рамиприл, имеет явные клинические преимущества в контроле офисного и 24-часового АД, позволившие пациентам с АГ чаще достигать цели снижения уровня АД [53-56].
В настоящее время представляет интерес не только комбинация АЗИЛ-М/хлорталидон, но и комбинация АЗИЛ-М с дигидропиридиновым АК амлоди-пином. Среди первых были опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного клинического исследования М"еЬег и соавт. с включением 566 пациентов с АГ II стадии [57]. Пациентов ран-домизировали в 3 группы: плацебо + амлодипин 5 мг (п=189) или свободным комбинациям АЗИЛ-М и амлодипина: АЗИЛ-М/амлодипин 40/5 мг (п=189) и АЗИЛ-М/амлодипин 80/5 мг (п=188) при исходном уровне офисного АД 166/94, 166/95 и 165/95 мм рт. ст. соответственно и исходном среднесуточном АД 154/93, 153/93 и 154/93 мм рт. ст. соответственно. Через 6 нед терапии снижение уровня 24-часового АД составило в группе плацебо + амлодипин 5 мг -13,6/7,8 мм рт. ст., в группе АЗИЛ-М/амлодипин 40/5 мг - -24,8/15,3 мм рт. ст. (р<0,001 vs плацебо +
амлодинин) и в группе АЗИЛ-М/амлодипин 80/5 мг —24,5/15,4 мм рт. ст. (p<0,001 vs плацебо + амлодинин). Величина офисного АД снижалась значительно больше: на комбинации АЗИЛ-М/амлодипин 40/5 мг на -15,9/7,1 мм рт. ст. и АЗИЛ-М/амлодипин 40/5 мг на -27,0/12,0 мм рт. ст. vs плацебо + амлоди-нин 5 мг на -25,5/12,7 мм рт. ст. (p<0,001 для обеих комбинаций vs монотерапия).
Таким образом, снижение уровня АД на комбинации АГП было на -10/7 мм рт. ст. больше, чем на монотерапии. Подобная положительная динамика проявлялась в дневной и ночной периоды времени контроля уровня АД. Так, снижение АД на комбинациях АЗИЛ-М/амлодипин составило днем —25/16 мм рт. ст. и ночью -23/14 мм рт. ст., тогда как эти параметры в группе плацебо + амодипин уменьшались в меньшей степени: днем -14/8 и ночью -13/8 мм рт. ст. (р<0,001 для каждого сравнения). В результате на фоне приема плацебо + амлодипин только 25,1% достигало цели АД (менее 140/90 мм рт. ст.), что практически в 2 раза меньше, чем на комбинации АЗИЛ-М/ам-лодипин 40/5 мг (49,2%, р<0,001), и в 1,8 раза меньше, чем на комбинации АЗИЛ-М/амлодипин 80/5 мг (46,4%,р<0,001). Следует отметить, что в составе комбинаций АГП была использована не максимальная доза амлодипина (только 5 мг).
Любые НЭ встречались у 47% пациентов на плацебо + амлодипин, у 48% пациентов - на комбинации АЗИЛ-М/амлодипин 40/5 мг и у 40% - на АЗИЛ-М/амлодипин 80/5 мг. Отеки нижних конечностей чаще фиксировались в группе плацебо + амлодинин (у 7,6%), чем на фоне двух комбинаций (2,6-2,7%). Полученные результаты не являются сюрпризом, поскольку предыдущие исследования амлодипина (в стартовой дозе 5 мг) с другими БРА или ИАПФ показали хороший антигипертензив-ный эффект.
Итак, назначение АЗИЛ-М в составе фиксированной комбинации с ТД хлорталидоном в низких дозах (12,5-25 мг) или свободной комбинации с АК амло-дипином в стартовой дозе (5 мг) у пациентов с АГ обеспечивает дополнительный хороший контроль АГ в течение суток при благоприятной их переносимости.
Заключение
Сегодня назначение БРА для лечения АГ становится оправданно популярной стратегией из-за их выраженного и длительного снижения АД (особенно на терапии АЗИЛ-М), сочетающегося с хорошим профилем безопасности, сравнимым с плацебо. Использование хлорталидона в составе комбинации с БРА базируется на принципах доказательной медицины и имеет явный приоритет перед ГХТ. Фиксированная комбинация АГП - БРА с ТД (хлорталидоном) или свободной комбинации с АК (амлодипином) у большего числа пациентов обеспечивает достижение целевого значения АГ, ассоциированного с наименьшим риском развития ССО. Применение рациональных новых комбинаций АГП позволит существенно улучшить контроль АГ в клинической практике.
Литература/References
1. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J
2013; 34:2159-219-
2. Weber MA, Schiffrin EL, White WB et al. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. J Hypertens 2014; 32:3-15.
3. Barrios V, Escobar C. Is a new crash coming?J Hypertens Open Access 2012; 1: e105.
4. Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A; International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet2008; 371 (9623): 1513-8.
5. Pereira M, Lunet N, Azevedo A, Barros H. Differences in prevalence, awareness, treatment and control of hypertension between developing and developed countries. J Hypertens. 2009; 27 (5): 963-756. Wijeysundera HC, Machado M, Farahati F et al. Association of temporal trends in risk factors and treatment uptake with coronary heart disease mortality, 1994-2005. JAMA 2010; 303 (18): 1841-7.
7. Flores-Mateo G, Grau M, O'Flaherty M et al. Analyzing the coronary heart disease mortality decline in a Medi-terraneanpopulation: Spain 1988-2005. Rev Esp Cardiol 2011; 64 (11): 988-96.
8. Cifkova R, Skodova Z, Bruthans J et al. Longitudinal trends in cardiovascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2007/2008. J Hypertens 2010; 28 (11): 2196-203.
9. Escobar C, Barrios V. Combined therapy in the treatment of hypertension. Fundam Clin Pharmacol 2010; 24 (1): 3-8.
10. Wald DS, Law M, Morris JK et al. Combination Therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: metaanalysis on 11,000 Pacticipants from 42 Trials. Am J Med2009; 112:290-300.
11.Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of354 randomised trials. BMJ2003; 326: 1427-3412. Dezii CM. A retrospective study of persistence with single-
pill combination therapy vs concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag Care 2000; 9 (Suppl. 9): 2-6.
13. Weber MA, Schiffrin EL, White WB et al. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hyperten-sion.J Hypertens 2014; 32:3-15.
14.James PA, Oparil S, Carter BL et al. 2014. Evidence-Based Guidelines for the Management of High Blood Pressure in Adulds. Report from the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA Published online: December 18, 2013. doi:10.1001/ja-ma.2013.284427
15. Barrios V, Escobar C. Which thiazide to choose as add-on therapy for hypertension? Integr Blood Press Control 2014; 7:35-47-
16.Motwani JG.Combining renin-angiotensin-aldosterone system blockade with diuretic therapy for treatment of hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2002; 3 (2): 72-8.
17. McAlister FA, Wilkins K, Joffres M et al. Changes in the rates of awareness, treatment and control of hypertension in Canada over the past two decades. cMaJ 2011; 183 (9): 1007-13.
18.Messerli FH, Bangalore S. Half a century of hydrochlorothiazide: facts, fads, fiction, and follies. Am J Med 2011; 124: 896-9.
19. Kurtz TW. Chlorthalidone: don't call it "thiazide-like" anymore. Hypertension. 2010; 56:335-7.
20. Carter BL, Ernst ME, Cohen JD. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchan-geability. Hypertension 2004; 43:4-9.
21.Materson Bj, Oster JR, Michael UF et al. Dose response to chlorthalidone in patients with mild hypertension, efficacy of a lower dose. Clin Pharmacol Ther 1978; 24: 192-8.
22.Finnerty FA A double-blind study of chlorthalidone and hydrochlorothiazide in an outpatient population of moderate hypertensive's.Angiology 1976;27: 738-44.
23. Ernst M, Carter B, Goerdt C. Comparative antihyperten-sive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension 2006; 47:352-8.
24. Peterzan MA, Hardy R, Chaturvedi N, Hughes AD. Metaanalysis of dose-response relationships for hydrochlo-rothiazide, chlorthalidone, and bendroflumethiazide on blood pressure, serum potassium, and urate. Hypertension 2012; 59:1104-9.
25.Matthews KA, Brenner MJ, Brenner AC. Evaluation of the efficacy and safety of a hydrochlorothiazide to chlortha-lidone medication change in veterans with hypertension. Clin Ther2013;35 (9): 1423-30.
26. Flack J, Sica D, Nesbitt S. Chlorthalidone versus hydroc-hlorothiazide as a preferred diuretic: is there a verdict yet?Hypertension 2011;57: 665-6.
27. The AlLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).JAMA 2002; 288:2981-97.
28. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group. JAMA 1991; 265:3255-6429. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358:1887-98.
30. Five-yearfindings of the hypertension detection andfol-low-upprogram. I. reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative GroupJAMA 1979; 242 (23): 2562-71.
31. Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention trial. Circulation 1990; 82 (5): 1616-28.
32. Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR et al. Chlorthalido-ne reduces cardiovascular events compared with hyd-rochlorothiazide: a retrospective cohort analysis. Hyper-tension2011;57 (4): 689-94.
33. Roush GC, Holford TR, Guddati AK. Chlorthalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events: systematic review and network meta-ana-lyses. Hypertension 2012; 59: 1110-7.
34. Chen P, Changai S, Zhao F, Wang DW. Cardioprotective effect of thiazide-like diuretics: A meta-analysis. Am J Hypertens 2015- doi:10.1093/ajh/hpv050
35. Savage PJ, Pressel SL, Curb JD et al. Influence of long-term, low-dose, diuretic-based, antihypertensive therapy on glucose, lipid, uric acid, and potassium levels in older men and women with isolated systolic hypertension: The Systolic Hypertension in the Elderly Program. SHEP Cooperative Research Group. Arch Intern Med 1998; 158:
741-51.
36. Ernst ME, Neaton JD, Grimm RH Jr et al. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Long-term effects of chlorthalidone versus hydrochlorothiazide on
electrocardiographic left ventricular hypertrophy in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Hypertension 2011;58 (6): 1001-7.
3 7- Woodman R, Brown C, Lockette W. Chlorthalidone decreases platelet aggregation and vascular permeability and promotes angiogenesis. Hypertension 2010; 56 (3): 463-70.
38. Roush GC, Buddharaju V, Ernst ME. Is chlorthalidone better than hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events in hypertensives? Curr Opin Cardiol 2013; 28 (4): 426-32.
39. McManus RJ, Caulfield M, Williams B; National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE Hypertension guideline 2011: evidence-based evolution. BMJ 2012; 344: e181.
40. Nice clinical guideline 127 Hypertension: clinical management of primary hypertension in adults. 2013; www.nice.org.uk/guidance/CG12 7
41. Sica D, Bakris GL, White WB et al. Blood pressure-lowering efficacy of the fixed-dose combination of azilsartan medoxomil and chlorthalidone: a factorial study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2012; 14:284-92.
42. Shuster JE, Bleske BE, Dorsch MP. Clinical utility of azil-sartan-chlorthalidone fixed combination in the management of hypertension. Vasc Health Risk Manag 2012; 8:381-7.
43. Clinical trials.gov. Efficacy and safety of azilsartan medoxomil co-administered with chlorthalidone in participants with essential hypertension. Study NCT00591773-Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00591773?term =NCT 00591773 &rank=1. Accessed December 13,2011.
44. Bakris G, Sica D, White WB et al. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide vs chlorthalidone combined with azilsartan medoxomil. Am J Med 2012; 125: 1229e1-1229.e10.
45. Pierini D, Anderson KV. Azilsartan Medoxomil/Chlortha-lidne: A new Fixed-Dose Combination Antihypertensive. Ann Pharmacother 2013; 47:694- 703.
46. Cushman WC, Sica D, Bakris GL et al. Efficacy and safety of azilsartan medoxomil/chlorthalidone vs olmesar-tan/HCTZ combinations in Stage 2 systolic hypertension. American Society of Hypertension. Twenty-Sixth Annual Scientific Meeting and Exposition [featured posters, poster 162]. J Clin Hypertens 2011; 13 (S1): A12-A163. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1111/j.1751-7176.2011.00459.x/abstract
47. Cushman WC, Bakris GL, White WB et al. Azilsartan medoxomil plus chlorthalidone reduces blood pressure more effectively than olmesartan plus hydrochlorothiazide in Stage 2 systolic hypertension. Hypertension 2012; 60: 310-8.
48. Izzo JL Jr, Neutel JM, Silfani T et al. Efficacy and safety of treating stage 2 systolic hypertension with olmesartan and olmesartan/HCTZ: results of an open-label titration study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9:36-44.
49. Izzo JL Jr, Weintraub H, Duprez D et al. Treating systolic hypertension in the very elderly with valsartan-hydroc-hlorothiazide vs either monotherapy: ValVET primary results. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011; 13: 722-30.
50. Neutel JM, Saunders E, Bakris GL et al. on behalf of the INCLUSIVE Investigators. The efficacy and safety of low-and high-dose fixed combinations of irbesartan/HCTZ in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE Trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005; 7:578-86.
51. Ojima M, Igata H, Tanaka M et al. In vitro antagonistic properties of a new angiotensin type 1 receptor blocker,
azilsartan, in receptor binding and function studies. J Pharmacol Exp Ther 2011; 336: 801-8.
52.Miura S, Fujino M, Hanzawa H et al. Molecular mechanism underlying inverse agonist of angiotensin II type 1 receptor. J Biol Chem 2006; 281:19288-95.
53. Sica D, White W, Weber M et al. Comparison of the Novel Angiotensin II Receptor Blocker Azilsartan Medoxomil vs Valsartan by Ambulatory Blood Pressure Monitoring. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011; 13:467-72.
54. White WB, Weber MA, Sica D et al. Effects of the angioten-sin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olme-sartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and 2 hypertension. Hypertension 2011; 57:413-20.
Сведения об авторе
Бубнова Марина Геннадьевна - д-р мед. наук, проф., рук.
патологии с лаб. профилактики атеросклероза и тромбоза Ф
55. Bonner G, Bakris G, Sica D et al. Antihypertensive efficacy of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil compared with the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril.JHum Hypertens 2013; 27:479-86.
56.Potthoff S, Gitt A, Braumgart P et al. Blood pressure reduction by monotherapy with azilsartan as compared to ace inhibitors in clinical practice in GERMANY. Results of the EARLY REGISTRY. J Hypertens 2014; 32: e3 70-1.
57. Weber MA, White WB, Sica D et al. Effects of combining azilsartan medoxomil with amlodipine in patients with stage 2 hypertension Blood Pressure Monitoring 2014, 19:90-7.
;. реабилитации и вторичной профилактики сочетанной 7 ГНИЦ ПМ. E-mail: mbubnova@gnicpm.ru
*
