CC BY
42БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ
© Коллектив авторов, 2014 УДК 616.895-008:616.323-056.24
Для корреспонденции
Михайлова Ирина Иосифовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН
Адрес: 115522, г. Москва, Каширское шоссе, д. 34 Телефон: (499) 617-81-47 E-mail: [email protected]
И.И. Михайлова1, В.А. Орлова1, В.Л. Минутко2, И.Н. Малышева3, Н.А. Елисеева1
Взаимосвязи клинической симптоматики и уровня сывороточных антител к герпес-вирусам у больных разными формами шизофрении
Relationships between clinical symptomatology and the level of serum antibodies to human herpesvirus in patients with different types of schizophrenia
I.I. Mikhaylovai, V.A. Orlovai, V.L. Minutko2, I.N. Malysheva3, N.A. Eliseevai
Investigation was carried out of 74 patients with schizophrenia with different types of disease progression ((F20.01, F20.02 and F20.03 according to ICD-10), which included determination of parameters of serum antibodies to herpes group viruses by means of enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Links were established between the expression of psychopathological symptoms and specific antibodies of patients characteristic of different types of schizophrenia progression. Key words: schizophrenia, types of schizophrenia, herpes, neurotropic viruses
1 ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН, Москва
2 Клиника «Психическое здоровье», Москва
3 Клиника новых медицинских технологий «АрхиМед»
1 Mental Health Research Centre, Moscow
2 Mental Health Clinic, Moscow
3 Modern Medical Technologies Clinic «ArchiMed»
Проведено исследование 74 больных шизофренией с разными типами течения (F20.01, F20.02 и F20.03 по МКБ-10), включающее определение параметров сывороточных антител к вирусам группы герпеса методом иммуноферментного анализа. Выявлены связи выраженности психопатологических симптомов со специфическими антителами больных, характерные для разных типов течения шизофрении.
Ключевые слова: шизофрения, формы шизофрении, герпес, нейротропные вирусы
В настоящее время герпетические инфекции занимают одно из ведущих мест среди вирусных заболеваний человека, участвуя в патогенезе разнообразных заболеваний (атеросклероз, онкологические заболевания и др.). Для герпес-вирусов характерны пожизненное персистирование в организме человека и патогенное воздействие в первую очередь на клетки кровеносной, нервной и иммунной систем. Вне активного периода вирус сохраняется в нервных ганглиях и клетках крови, при обострении заболевания наблюдается виремия, способствующая повышению проницаемости биологических барьеров [1]. ДНК герпес-вирусов способна встраиваться в геном человека и передаваться по наследству, с возможностью последующей активизации инфекционного процесса под воздействием экзогенных факторов [6]. Это дает основание предположить вероятность участия нейротропных герпес-вирусов в развитии шизофрении. Действительно, вирусной теории шизофрении более 100 лет [11], и в настоящее время накоплено значительное количество данных о связи шизофрении с вирусной и, в частности, герпетической
Ф
ф
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ
инфекцией. Так, установлено наличие статистически значимой связи между шизофренией и заражением вирусом простого герпеса 2-го типа ВПГ-2 [21]. D. Krause и соавт. (2010) показали более высокие титры антител к нейротропным инфекционным агентам, в частности ВПГ, цитомегаловирусу (ЦМВ) и вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) у больных шизофренией по сравнению с контролем [24]. Ряд исследований демонстрируют зависимость между титрами сывороточных специфических антител к ВПГ-1 и ВЭБ и выраженностью некоторых психопатологических симптомов [24-26, 28-30]. Выявлена резистентность шизофрении у пациентов с цито-мегаловирусной инфекцией по отношению к психотропной терапии (2). В то же время F.B. Dickerson и соавт. (2003) получили положительные результаты лечения шизофрении у больных, серопозитивных к ЦМВ, противогерпетическими препаратами, правда, не подтвердившиеся их более поздним исследованием [22, 23]. K.M. Prasad и соавт. (2012) [26] описали снижение выраженности когнитивного дефицита у ВПГ-1 - серопозитивных больных шизофренией на фоне противогерпетичес-кой терапии. Полученные на современном этапе данные позволяют делать предположения о механизмах связи герпетической инфекции с симптомами шизофрении. В частности описано нарушение клеточного дыхания в связи с поражением лимфоцитов ВЭБ у больных шизофренией [27]. Выявлена связь симптомов шизофрении с репликацией ЦМВ [22]. D. Krause и соавт. (2010) склонны связывать проявления шизофрении не с влиянием конкретного инфекционного агента, а с иммунным ответом центральной нервной системы (ЦНС) на нейротроп-ную инфекцию [24].
Таким образом, получено значительное количество данных, говорящих в пользу участия герпетической инфекции в развитии шизофренического процесса. Однако они носят незавершенный и фрагментарный характер.
Целью проведенного исследования явилось изучение взаимосвязей между уровнями сывороточных антител (АТ) к вирусам ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ и ВЭБ и клиническими проявлениями шизофрении с различными типами течения заболевания.
Материал и методы
В исследование были включены 74 больных шизофренией. Клиническая диагностика шизофрении осуществлялась по критериям систематики НЦПЗ РАМН и МКБ-10. У 27 больных (1-я группа) была диагностирована приступообразно-прогре-диентная шизофрения с тенденцией к переходу в непрерывное течение с сохранением редуцированной параноидной симптоматики в ремиссиях, стабильным или нарастающим дефектом ^20.00, F20.01 по МКБ-10), у 16 (2-я группа) - присту-
пообразно-прогредиентная с ремиссиями более высокого качества с сохранением рудиментарных субпсихотических проявлений, стабильным дефектом (F20.02), у 31 (3-я группа) - рекуррентная с полными ремиссиями (F20.03). Для оценки тяжести психопатологической симптоматики дополнительно использовалась шкала BPRS. Ни у кого из изученных больных не выявлено тяжелых соматических заболеваний, органических заболеваний ЦНС, алкогольной и наркотической зависимости. Характеристика выборки представлена в табл. 1.
Иммунологические исследования проводились в Клинике новых медицинских технологий «АрхиМед», сертифицированной для проведения серийных лабораторных анализов (лицензия № 50-01-000893), и включали определение уровня сывороточных IgM и IgG к ВПГ 1-го и 2-го типов, ЦМВ и ВЭБ методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с применением моноклональных антител. Использовались наборы фирмы «Вектор-Бест». Значения считались отрицательными при ОП ниже CutOf.
Контрольная группа включала 10 психически здоровых лиц, сопоставимых с основной выборкой по полу и возрасту, которые обратились в лабораторию «АрхиМед» для профилактического обследования.
Статистическая обработка данных проводилась методами непараметрической статистики, предназначенными для малых выборок в программе Statistica 6.0 для Windows (StatSoft, США). Связь между выраженностью клинических и иммунологических показателей определялась путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена при уровне достоверности p<0,05. Корреляционные связи вычислялись по количественным показателям иммунитета, независимо от того, превышали они референтные значения или нет. Оценка межгрупповых различий показателей АТ проводилась с использованием критерия Манна-Уитни для сравнения 2 независимых групп при р<0,05, а также выполняется анализ доверительных интервалов (p=0,95) в предположении нормального закона распределения.
Результаты и обсуждение
Различия уровней АТ к герпес-вирусам между группами больных разными формами шизофрении оказались недостоверны.
Во всех группах, включая контрольную, значения ^М ко всем герпес-вирусам отличны от 0, что указывает на наличие активного инфекционного процесса [1]. Уровни ^М к ВПГ-2 и ВЭБ во всех группах больных оказались значимо выше, чем в контроле, что позволяет предположить связь ВПГИ-2 и ВЭБИ с шизофренией. Уровни ^ к ВПГ-1 и ВПГ-2 в 1-й, самой тяжелой группе больных оказались наиболее низкими. При наличии острой инфекции это можно трактовать, как проявление иммунного дефицита,
62
И.И. Михайлова, В.А. Орлова, В.Л. Минутко и др.
Таблица 1. Характеристика выборки
Показатель Формы шизофрении
Р20.00, Р20.01 Р20.02 Р20.03 Всего
Количество больных 27 16 31 74
Распределение по полу Мужчины 11 7 14 32
Женщины 16 9 17 42
Средний возраст, лет 31,5±9,9 33±11 29,6±8,9
Средняя длительность болезни, лет 12±10 3±5 6±6
Средний общий балл BPRS 40,8±6,9 38,5±7,3 39,5±9,6
Ведущий синдром Кататонический 8 3 2 13
Галлюцинаторно-бредовой 14 7 3 24
Аффективно-бредовой 5 6 26 37
Таблица 2. Средние значения уровней антител к герпес-вирусам в группах
Антитела, Ед/мл Референтные значения (н±1,5&) Среднее значение, стандартное отклонение
контроль Р20.00, Р20.01 Р20.02 Р20.03
!дв к ВПГ-1 <9,8± 0,5 20,4±7 13,3±3,7* 13,8±6,1 16±3,3
1дМ к ВПГ-1 <1 ±0,5 0,7±0,3 0,8±0,1 0,6±0,2 0,8±0,1
!дв к ВПГ-2 <6,8±0,5 7,0±4,2 2±0,4** 2,7±1,3* 3,1±0,9*
!дМ к ВПГ-2 <1 ±0,5 0,5±0,2 0,7±0,1* 0,6±0,2* 0,8±0,1 * *
!дМ к ЦМВ <1,1 ±0,5 0,5±0,3 0,7±0,1 0,7±0,1 0,7±0,1
!дв к ЦМВ <6±0,5 6,6±3,1 5,2±1,6 5,1 ±0,9 5,1 ±1,4
!дв к ВЭБ <1 ±0,5 7,0±4,0 4,3±1,0 4,9±1,7 4,0±0,8
!дМ к ВЭБ <1 ±0,5 0,4±0,2 0,8±0,0** 1,3±0,7* 0,8±0,0**
П р и м е ч а н и е. *- достоверные различия с контролем по критерию Манна-Уитни; ** - достоверные различия с контролем по критерию Манна-Уитни и анализу доверительных интервалов.
Ф
что соответствует данным литературы о его наличии как к моменту манифестации шизофрении [8], так и задолго до него [12]. В пользу данного предположения говорят и наиболее высокие показатели ^ к ВПГ-2 у больных рекуррентной, наиболее легкой формой шизофрении (табл. 2). Повышенные относительно референтных значения ^ к ВПГ-1, ВПГ-2 и ВЭБ, наблюдающиеся во всех группах при ненулевых можно объяснить наличием инфекции [3, 19]. Корреляционный анализ показателей специфических АТ и BPRS выявил связи указанных параметров в каждой исследованной группе больных. Корреляции 1-й группы (приступообразно-прогредиентная шизофрения с тенденцией к непрерывному течению) представлены в табл. 3.
Положительная направленность корреляций между антителами к разным герпес-вирусам (см. табл. 3) может свидетельствовать о синерги-ческом взаимодействии вирусов и подтверждает известные экспериментальные данные о возможном взаимном усилении воздействия ряда вирусов на культуры ткани наряду с антагонистическим взаимодействием, уменьшающим цитотоксический эффект, у других [3]. Вместе с тем положительную корреляцию АТ к ВПГ-1, ВПГ-2 можно объяснить их частичным антигенным перекрытием в связи с наличием общих группоспецифических детерминант [7]. Положительные корреляции между ^
Таблица 3. Корреляции между параметрами в 1-й группе больных
Параметр 1 Параметр 2 г
!дв к ВПГ-1 !дМ к ВПГ-1 0,52**
!дв к ВПГ-2 0,46*
!дМ к ЦМВ 0,42*
!дМ к ВПГ-1 !дМ к ВПГ-2 0,47*
!дв к ВПГ-2 !дМ к ВПГ-2 -0,41*
!дв к ЦМВ 0,49*
!дМ к ЦМВ 0,45*
!дМ к ВПГ-1 Чувство вины 0,48*
!дв к ВПГ-2 Возбуждение 0,42*
!дМ к ВПГ-2 -0,5*
!дв к ЦМВ Моторная заторможенность -0,5*
Возбуждение 0,51*
!дв к ВЭБ Напряженность 0,041*
!дМ к ВЭБ Идеи величия -0,5*
Депрессивное настроение 0,57**
П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл.4, 5: *- р<0,05; ** - р<0,005.
и ^ к ЦМВ, как и к ВПГ-1, могут отражать острую инфекцию, вызванную указанными вирусами. Положительная корреляция ^ к ЦМВ и ВПГ-2 может быть обусловлена наличием у каждого из этих вирусов своего иммуносупрессивного механизма. В частности ЦМВ в процессе репликации поражает эндотелиальную и гладкомышечную ткань сосудов,
Российский психиатрический журнал № 3, 2014
63
Ф ГШГШ СБ
связь проявлений заболевания с двумя параллельными герпетическими инфекциями, локализованными в разных зонах мозга и сопровождающимися иммунодефицитом. Одна из них связана с ВПГ-1, ВПГ-2 и ЦМВ, вторая - с ВЭБ.
Корреляции показателей специфических АТ и ВРЯБ во 2-й группе (приступообразно-прогреди-ентная шизофрения) представлены в табл. 4.
Данные табл. 4, как и табл. 3, могут отражать синергизм ВПГ-1 и ВПГ-2. Вместе с тем здесь, в отличие от табл. 3, представлена отрицательная корреляция между уровнями ^М к ВЭБ и ЦМВ, которая может свидетельствовать об антагонистическом взаимодействии соответствующих вирусов вследствие их конкуренции за внедрение в В-лимфоциты в фазе вирусемии [1, 9, 10]. Как и у больных 1-й группы, положительная связь показателей ^М и ^ к ВПГ-1 может отражать фазу их одновременной выработки при острой инфекции. Но в этой группе больных, в отличие от предыдущей, данные показатели не коррелируют с психопатологическими симптомами. ^М к ВЭБ и ЦМВ образуют иной комплекс вместе с такими параметрами ВРЯБ, как «подозрительность» и «напряженность», с большой долей вероятности говорящий в пользу связи клинических проявлений шизофрении у больных 2-й группы с острой ВЭБИ и ЦМВИ. Антагонизм ВЭБ и ЦМВ выявляется, помимо отрицательной корреляции их антител противоположными связями с параметрами ВРЯБ. Его можно объяснить конкуренцией за внедрение в клетки крови в условиях вирусемии или взаимным сдерживанием активности процесса при совпадении локализаций воспалительных очагов обоих вирусов в головном мозге.
Таким образом, во 2-й группе больных (присту-пообразно-прогредиентная шизофрения) полученные данные говорят о смешанной герпес-вирусной инфекции. Одним из возможных предположений могут быть 2 параллельных процесса с разной локализацией в головном мозгу. Острой инфекции синергичных ВПГ-1 и ВПГ-2 сопутствует локализованная в другом регионе мозга острая инфекция ЦМВ, развивающаяся на фоне ВЭБИ. Иным предположением может быть разница в этапах протекания ВПГИ и ВЭБИ с ЦМВИ. В пользу этого предположения может говорить наличие корреляций между АТ класса М и G к ВПГ-1 и ВПГ-2 при отсутствии корреляций с ^ к ВЭБ и ЦМВ. Кроме того, возможна неполнота выявления связей между исследуемыми параметрами в данной группе в связи с ее малочисленностью по сравнению с остальными (16 человек).
Корреляции показателей специфических антител и шкалы ВРЯБ в 3-й группе больных (рекуррентная шизофрения) отражены в табл. 5.
В 3-й группе, в отличие от остальных, признаков синергизма вирусов герпеса не отмечено. Выявля-
64
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ
Таблица 4. Корреляции между параметрами во 2-й группе больных
Параметр 1 Параметр 2 г*
ДО к ВПГ-1 да к ВПГ-1 0,68**
№ к ВПГ-2 0,57*
да к ВПГ-2 0,53*
№ к ВПГ-1 да к впг-2 0,87**
№ к ЦМВ да к вэб -0,65*
№ к ЦМВ Напряженность 0,56*
да к ВЭБ -0,68*
Подозрительность -0,56*
а также микроглию и астроциты мозга [17, 18], которые осуществляют его иммунную защиту [16]. Таким образом, ЦМВ снижает иммунитет организма, в частности местный. ВПГ-2 снижает выработку интер-феронов и нарушает функциональную активность и взаимодействие иммунокомпетентных клеток как между собой, так и с другими клетками организма [10]. Сочетание описанных взаимодополняющих механизмов иммуносупрессии создает благоприятные условия для персистенции обоих типов вирусов [5].
Корреляции специфических АТ (особенно ^М) с параметрами ВРЯБ выявляют наличие связи продуктивных психопатологических расстройств с острой герпетической инфекцией. Избирательность этих связей можно соотнести с данными о наличии в головном мозге разных «мишеней» для различных герпес-вирусов. Так, если ЦМВ поражает церебральную сосудистую сеть, периваскулярные и перивентрикулярные зоны [14, 17, 18], то для энцефалитов, вызванных ВПГ-1 и ВПГ-2, характерно формирование очагов некроза в сером и белом веществе головного мозга. Для ВПГ-1 это асимметричное поражение височных, лобных, теменных долей, сильвиевой щели и островка [4], а для ВПГ-2 -преимущественно в коре височных долей [20].
Значение уровня ^М к ВЭБ и сопряженные с ним аффективные параметры шкалы ВРЯБ образуют отдельный клинико-параклинический комплекс, отражающий острую ВЭБИ. О причинах отсутствия корреляций антител к ВЭБ с антителами к остальным вирусам в данной работе можно лишь предполагать. В частности, его можно связать с дезорганизующим влиянием указанного вируса на иммунный ответ, в том числе на выработку АТ [9]. Иным вариантом объяснения является несовпадение локализации патологических изменений в мозге, вызванных ВЭБ и остальными герпес-вирусами. Поскольку ЦМВИ развивается только на фоне иммуносупрессии [17], признаки ее активизации могут отражать иммунодефицитное состояние. Таким образом, в 1-й группе больных (приступооб-разно-прогредиентная шизофрения с тенденцией к непрерывному течению) можно предполагать
И.И. Михайлова, В.А. Орлова, В.Л. Минутко и др.
ется значимость для формирования клинической картины уровней АТ к ВПГ-2 и ВЭБ. Корреляции ^ и ^М к ВЭБ и связь ^М к ВЭБ с выраженностью клинических параметров «подозрительность» и «необычные мысли» говорят в пользу наличия в этой группе, как и в остальных, острой ВЭБИ. Наличие связи ^М к ВПГ-2 с целым рядом параметров BPRS говорит в пользу зависимости симптомов шизофрении от ВПГИ-2. Как и в предыдущей группе, отсутствие корреляций между уровнями АТ к разным герпес-вирусам предположительно можно объяснить несовпадением этапов течения разных инфекционных процессов. Иным объяснением может быть несовпадение очагов локализации ВПГИ-2 и ВЭБИ в головном мозгу.
Результаты проведенного исследования позволяют предполагать наличие связи между герпетической инфекцией и развитием шизофренического процесса. Разные типы течения шизофрении характеризуются различным спектром вовлеченных в развитие заболевания вирусов, их различным взаимодействием (синергическим, антагонистическим) и корреляциями между содержанием в сыворотке крови уровней специфических АТ к ним и выраженностью клинических симптомов. Тяжесть течения болезни, тенденция к снижению качества
Сведения об авторах
Таблица 5. Корреляции между параметрами в 3-й группе больных
Параметр 1 Параметр 2 r*
IgM к ВЭБ !дв к ВЭБ -0,46*
IgM к ВПГ-2 Соматическая озабоченность 0,48*
Тревога 0,54**
Чувство вины 0,5**
Напряженность 0,48*
Отказ от сотрудничества 0,47*
IgM к ВЭБ Подозрительность 0,46*
Необычные мысли 0,47*
ремиссий соответствуют возрастанию количества герпес-вирусов, связанных с симптомами заболевания, их синергизму, а также выраженности иммунодефицита. Таким образом, выявленная закономерность может быть сопряжена с различиями общей и местной иммунной реактивности при разных формах шизофрении.
Полученные в ходе исследования результаты выявляют целесообразность продолжения исследований герпетической инфекции и особенностей целого ряда параметров общего и местного иммунитета у больных шизофренией.
Ф
Михайлова Ирина Иосифовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН (Москва) E-mail: [email protected]
Орлова Вера Александровна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН (Москва) E-mail: [email protected]
Минутко Виталий Леонидович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель клиники «Психическое здоровье» (Москва) E-mail: [email protected]
Малышева Ирина Николаевна - генеральный директор Клиники новых медицинских технологий «АрхиМед» (Москва) E-mail: [email protected]
Елисеева Нина Андреевна - старший научный сотрудник ФГБУ «Научный центр психического здоровья»
РАМН (Москва)
E-mail: [email protected]
Литература
1. Баринский И.Ф. Герпесвирусные инфекции - иммуноде-фицитные заболевания ХХ! века // Актуальные проблемы герепесвирусных инфекций. - М., 2004. - С. 5-7.
2. Брусов О.С., Каледа В.Г., Коляскина Г.И. и др. Цитоме-галовирусная инфекция как фактор формирования резистентности к лечению нейролептиками больных юношеского возраста с первым приступом
эндогенного психоза // Психиатрия. - 2007. - № 4. -С. 62-71.
3. Гавришева Н.А., Антонова Т.В. Инфекционный процесс. Клинические и патофизиологические аспекты. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. - 282 с.
4. Деконенко Е.П., Рудометов Ю.П., Куприянова Л.В. Анализ клинических особенностей герпетического энцефалита //
65
ф
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ
Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2011. -№ 3. - С. 18-24.
5. Диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных детей методом полимеразной цепной реакции: Метод. рекомендации для врачей. - Томск; Кольцово, 2000.
6. Зуев В.А. Многоликий вирус. Тайна скрытых инфекций. -М.: АСТ-Пресс, 2012.
7. Коломиец Н.Д и др. Герпетическая инфекция человека, вызываемая ВПГ 1/2 (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). Уч.-метод. пособие. -Минск: Белмапо, 2008. - 41 с.
8. Коляскина Г.И., Брусов О.С., Секирина Т.П. и др. Иммунная система при юношеской шизофрении в момент первой манифестации заболевания // Сибир. вестн. психиатрии и наркологии. - 2008. - № 1 (48). - С. 22-26.
9. Кудин А.П. Эта «безобидная» вирус Эпштейна-Барр инфекция // Мед. новости. - 2006. - № 7. - С. 14-22.
10. Меджидова М.Г. Выявление маркеров цитомегаловируса у новорожденных и детей раннего возраста. Развитие апоптоза при цитомегаловирусной инфекции in vitro: Авто-реф. дис. ... канд. биол. наук. - М., 2005. - 26 с.
11. Ойфа А.И. Мозг и вирусы (вирусо-генетическая гипотеза происхождения психических заболеваний). - М.: Русский мир, 1999. - 190 с.
12. Орлова В.А., Михайлова И.И. Роль перинатальных вредностей в проявлении психопатологической симптоматики у больных шизофренией // Актуальные достижения европейской науки: Сб. - 2013. Рег. номер 141996.
13. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. - М.: МИА, 2008. - 207 с.
14. Романов Ю.А. Структурно-функциональные особенности эндотелия человека в норме и при атеросклерозе: Дис. ... д-ра биол. наук. - М., 2003. - 210 с.
15. Ушкалова Е.А. Генитальный герпес: этиология, патогенез, лечение // Фарматека. - 2004. - № 11(88). - С. 53-60.
16. Харченко Е.П., Клименко М.Н. Иммунная уязвимость мозга // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. -2007. - № 1. http://www.mediasphera.ru/journals/korsakov/ detail/325/6813/
17. Цитомегаловирусная инфекция. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика. Метод. пособие (утв. Комитетом здравоохранения Правительства Москвы 7 февраля 2001 г.) http://moscow.jurbase.ru/city/sector34/ txt34829.htm
18. Чикина Т.А. Диагностика, превентивная терапия сочетанной перинатальной патологии (ЦМВ-инфицирование, гипоксия
мозга) у новорожденных и детей грудного возраста: Авто-реф. ... канд. мед. наук. - 2007. - 137 с.
19. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н., Зуев Е.В. Современные тенденции диагностики и лечения простого герпеса // Доктор. ру. - 2011. - № 3 (62). - С. 15-21.
20. Энцефалит вирусный. Справочник по болезням. - 2012. http://diseases.academic.ru/1176/
21. Arias I., Sorlozano A, Villegas E. et al. Infectious agents associated with schizophrenia: a meta-analysis // Schizophr. Res. - 2012. - Vol. 136, N 1-3. - P. 128-136.
22. Dickerson F.B., Boronow J.J., Stallings C.R. et al. Reduction of symptoms by valacyclovir in cytomegalovirus-seropositive individuals with schizophrenia // Am. J. Psychiatry. -2003. - Vol. 160, N 12. - P. 2234-2236.
23. Dickerson F.B., Stallings C.R, Boronow J.J. et al. Double blind trial of adjunctive valacyclovir in individuals with schizophrenia who are seropositive for cytomegalovirus // Schizophr. Res. - 2009. - Vol. 107, N 2-3. - P. 147-149.
24. Krause D., Matz J., Weidinger E. et al. The association of infectious agents and schizophrenia // World J. Biol. Psychiatry. -2010. - Vol. 11, N 5. - P. 739-743.
25. Prasad K.M., Eack S.M., Goradia D. et al. Progressive gray matter loss and changes in cognitive functioning associated with exposure to herpes simplex virus 1 in schizophrenia: a longitudinal study // Am. J. Psychiatry. - 2011. - Vol. 168, N 8. - 822-830.
26. Prasad K.M., Watson A.M., Dickerson F.B. et al. Exposure to herpes simplex virus type 1 and cognitive impairments in individuals with schizophrenia // Schizophr. Bull. - 2012. - Vol. 38, N 6. - P. 1137-1148.
27. Rosenfeld M., Brenner-Lavie H., Ari S.G., Kavushansky A., Ben-Shachar D. Perturbation in mitochondrial network dynamics and in complex I dependent cellular respiration in schizophrenia // Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 69, N 10. -P. 980-988.
28. Tedla Y., Shibre T., Ali O. et al. Serum antibodies to Toxoplasma gondii and Herpesvidae family viruses in individuals with schizophrenia and bipolar disorder: a case-control study // Ethiop. Med. J. - 2011. - Vol. 49, N 3. - P. 211-220.
29. Wang H., Yolken R.H., Hoekstra P.J. et al. Antibodies to infectious agents and the positive symptom dimension of subclinical psychosis: The TRAILS study // Schizophr. Res. - 2011. -Vol. 129, N 1. - P. 47-51.
30. Yolken R.H., Torrey E.F., Lieberman J.A. et al. Serological evidence of exposure to Herpes Simplex Virus type 1 is associated with cognitive deficits in the CATIE schizophrenia sample // Schizophr. Res. - 2011. - Vol. 128, N 1-3. - P. 61-65.
66
