CC BY
336
УДК 616.379-008.64-08-07
ЧЕРНЫШ П.П., АКБАРОВ З.С., КАЮМОВ У.К., ХАЙДАРОВА Ф.А., МАКСУТОВА Н.Н. Ташкентский институт усовершенствования врачей РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз, г. Ташкент, Узбекистан
ВЗАИМОСВЯЗЬ СТЕПЕНИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И УРОВНЯ ЭНДОГЕННОГО КОРТИЗОЛА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА
Резюме. Наследственный характер инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2-го типа вызывает сомнения в силу имеющейся связи уровня кортизола в крови с клиническими проявлениями и осложнениями сахарного диабета 2-го типа.
41 пациенту с сахарным диабетом 2-го типа в стадии компенсации в дополнение к базисной сахаросни-жающей терапии проведено лечение перитолом в дозе 12 мг/сут как препаратом с антиглюкокортико-идным действием. При этом выявлено, что, понижая уровень эндогенного кортизола в крови, удается значительно снизить инсулинорезистентность, проявляющуюся уменьшением гликемии натощак, снижением уровня иммунореактивного инсулина, а также индексов HOMA-IR и HOMA-FB. Высказывается предположение, что именно эндогенный кортизол может быть ответственным за инсулинорезистен-тность больных сахарным диабетом 2-го типа.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, наследственность, инсулинорезистентность, кортизол.
Клиническая диабетология
/Clinical Diabetology/
В настоящее время общепризнанной патогенетической основой развития сахарного диабета (СД) 2-го типа считается сочетание инсулинорезистентности (ИР) и дисфункции р-клеток поджелудочной железы. Считается также, что ИР является первичной и наследственно обусловленной [1]. Этот факт настолько укоренился в медицине, что не вызывает никаких возражений. Утверждается, что генеалогические и популяционно-генети-ческие исследования помогают даже установить тип наследования различных клинических форм СД, а также ответить на вопрос об их генетической самостоятельности или, иными словами, выделить нозологически самостоятельные формы болезни [4]. В данном контексте перспектива излечения или какого-то кардинального решения вопроса для больного СД 2-го типа выглядит неутешительно: ничего не поделаешь — это наследственно обусловлено, а следовательно, неизлечимо.
Имеющиеся литературные данные о взаимосвязи кортизола и СД 2-го типа позволяют усомниться в абсолютной справедливости этого тезиса. Взаимосвязь повышения уровня глюкозы и кортизола в крови подтверждена рядом исследований [10, 13], причем у больных СД 2-го типа с сопутствующими осложнениями (нефро-, нейро- и ангиопатией) достоверно чаще выявлялся повышенный уровень кортизола как в крови, так и в моче, ассоциировавшийся как со степенью компенсации диабета, так и с количеством осложнений
[11]. В литературе имеются также данные о тесной связи гиперинсулинемии, гиперкортизолемии с абдоминальным ожирением [12] и метаболическим синдромом [15]. Именно это позволяет заподозрить эндогенный кор-тизол в качестве возможной причины ИР. Кроме того, предложенная нами в 2007 году новая концепция этиологии и патогенеза СД 2-го типа [8, 9] также во главу угла ставит именно кортизол как причину инсулиноре-зистентности.
В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение патогенетического влияния уровня эндогенного кортизола на выраженность ИР и состояние углеводного обмена у больных СД 2-го типа.
Материал и методы
Под наблюдением находился 41 больной (22 женщины и 19 мужчин) с СД 2-го типа средней степени тяжести в стадии компенсации или субкомпенсации без выраженных диабетических осложнений, в возрасте от 37 до 68 лет (средний возраст 52 года), со средней длительностью заболевания 4,8 года. Критериями исключения являлись: тяжелая неконтролируемая артериальная ги-пертензия (АД > 200/110 мм рт.ст.), нефропатия с ХПН II стадии, стенокардия напряжения Ш—1У ФК, хроническая сердечная недостаточность II—1У ФК.
Обследование включало: измерение роста, массы тела, окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ),
а также расчет индекса массы тела (ИМТ) по формуле:
ИМТ = МТ (кг)/Р (м)2, где МТ — масса тела, Р — рост.
Характер распределения жировой ткани определяли по соотношению окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ). Артериальное давление (АД) измерялось в покое в положении сидя, четыре раза на плечевой артерии (три раза на правой руке, один раз на левой).
Взятие крови для исследований гормонального статуса проводилось из локтевой вены утром натощак в пробирки. Уровень гормонов определялся при помощи радиоиммунологического метода с использованием стандартных наборов IMMUNOTECH (Чехия). Всем пациентам определяли уровни тиреотропного гормона, иммунореактивного инсулина (ИРИ), АКТГ и кортизола.
Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом натощак и через 2 часа после приема пищи. Уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) определяли колориметрическим методом по R. Flutchiger, K.H. Winterhalter (1976) в модификации E.C. Abraham и соавт. (1978).
ИР и функциональная активность ß-клеток поджелудочной железы оценивалась с использованием индексов HOMA-IR и HOMA-FB. Расчет проводился по следующим формулам [14]:
НОМА-IR = инсулин сыворотки натощак (мкЕД/мл) х х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/22,5;
HOMA-FB = (20 х ИРИ (мкЕД/мл))/(гликемия натощак (ммоль/л) — 3,5).
Для снижения уровня кортизола в крови использовался препарат перитол (ципрогептадин) производства фирмы «Эгис», Венгрия. Он назначался дополнительно к базисной индивидуально подобранной сахароснижа-ющей терапии в дозе 12 мг/сут. Продолжительность терапии перитолом составляла около 9 месяцев. Контрольные визиты пациентов осуществлялись на 14-й день от начала приема препарата и в дальнейшем — 1 раз в месяц. При этом проводилось определение АД, массы тела, ОТ и ОБ, повторно определяли уровень гликемии натощак, липидов (холестерин, триглицериды, ЛПВП,
ЛПНП, ЛПОНП), содержание кортизола, АКТГ, инсулина, HbA1c, гликемического профиля.
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакетов прикладных программ STATISTICA 6.0 и SPSS Statistics 17.0.
Результаты исследования и их обсуждение
Если полагать, что резистентность к инсулину является наследственно обусловленной и связана с мутацией гена, то какой-либо физиологический фактор не должен влиять на выраженность фенотипических проявлений, во всяком случае значимо. В противном случае это означало бы, что фактор влияет на степень экспрессии генов, однако обычно действие мутантного гена не «затушевывается» многочисленными взаимодействиями его продукта с продуктами других генов или с факторами окружающей среды [3], следовательно, изменение уровня эндогенного кортизола, особенно в границах общепринятой нормы, не должно повлиять на выраженность ИР, а также на показатели углеводного обмена.
Снижение уровня кортизола (на 20 % от исходного) стало наблюдаться уже после первого месяца приема пе-ритола и продолжало снижаться в течение всего периода наблюдения, достигнув минимальных значений к 9-му месяцу. Вместе с этим стали изменяться и показатели гликемии натощак, индексы HOMA-IR и HOMA-FB (табл. 1). Базисная сахароснижающая терапия при этом оставалась в прежнем объеме.
Из табл. 1 видно, что начало изменений содержания инсулина в крови и показателей углеводного обмена происходило не одновременно со снижением концентрации кортизола, а отставало примерно на два месяца. Причина такой диссоциации вначале была неясна. Ответ подсказало следующее обстоятельство. Мы обратили внимание, что, несмотря на продолжающееся снижение уровня кортизола в крови к 9-му месяцу, снижение показателей индексов НОМА, утренней и постпрандиальной гликемии, а также уровня инсулина прекратилось, и они достоверно не отличались от соответствующих показателей на 6-м месяце приема перитола. Объяснением этому факту могло служить только то, что состояние углеводного обмена
Таблица 1. Динамика показателей углеводного обмена и уровней гормонов на фоне приема перитола
Показатели Исходно 3 мес. 6 мес. 9 мес.
Гликемия натощак (ммоль/л) 8,36 ± 0,26 7,38 ± 0,20 6,77 ± 0,30* 6,8 ± 0,2*
Гликемия через 2 часа после еды (ммоль/л) 11,10 ± 0,47 10,43 ± 0,40 9,60 ± 0,33** 9,50 ± 0,27**
Инсулин (мкЕД/мл) 8,14 ± 0,87 7,51 ± 0,60 5,73 ± 0,50*** 5,64 ± 0,35***
Кортизол (нмоль/л) 590,9 ± 19,9 407,10 ± 19,04** 369,5 ± 16,2*** 339,3 ± 13,3***
Индекс НОМА-^ 3,02 ± 0,10 2,48 ± 0,20 1,74 ± 0,14** 1,70 ± 0,11**
Индекс HOMA-FB 101,47 ± 8,10 44,8 ± 3,8*** 35,8 ± 2,3*** 34,1 ± 2,1***
Примечания: * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001 относительно исходных данных.
зависит не только и не столько от самого снижения кор-тизола, сколько от достижения его определенного уровня в крови. На это указывало то, что показатели гликемии, уровня ИРИ, а также выраженности инсулинорезистен-тности (индекс НОМА-Ж) достоверно уменьшались только при уровне кортизола меньше 400 нмоль/л. Таким образом, следовало, что на степень ИР и выраженность гипергликемии содержание кортизола в крови оказывает непосредственное влияние.
Однако при дальнейшем снижении кортизолемии не происходило параллельного достоверного снижения и нормализации показателей углеводного обмена, что могло свидетельствовать о следующем: 1) уровень кор-тизола в крови хотя и является ключевым фактором, определяющим степень инсулинорезистентности, но сама по себе инсулинорезистентность еще не определяет всего спектра проявлений СД 2-го типа; 2) имеются дополнительные патогенетические механизмы, лежащие в основе нарушения углеводного обмена.
Если уровень кортизола в крови имеет значение для развития и поддержания ИР и гипергликемии, то следует ожидать, что он должен быть индивидуально повышенным у больных СД 2-го типа. По существующим критериям нормальными значениями кортизола в крови считаются от 138 до 635 нмоль/л. При этом верхний и нижний предел нормы отличаются в 4,5 раза! Если допустить, что у больного СД 2-го типа исходный и его индивидуально нормальный уровень кортизола составляет около 200 нмоль/л, то его увеличение до, например, 400 нмоль/л уже превысит его индивидуальную норму в 2 раза, что будет иметь определенное патогенетическое значение. Анализ исходных показателей уровня кор-тизола выявил, что у подавляющего большинства (у 37 больных) этот уровень был выше среднего и составил в среднем 590 нмоль/л. Дополнительно было замечено, что чем длительнее протекало заболевание, тем выше были исходные уровни кортизола. Так, при длительности СД 2-го типа до двух лет средний уровень кортизола в крови составил 491 нмоль/л, при длительности заболевания от 2 до 5 лет — 496, от 6 до 10 лет — 526 и больше 10 лет — 681 нмоль/л.
В ходе исследования также было обнаружено и достоверное снижение ИРИ. К 9-му месяцу приема пе-ритола его уровень снизился в 1,5 раза по сравнению с исходными значениями. Этот феномен, очевидно, является вторичным и связан с уменьшением выраженности ИР и, как следствие этого, уменьшением потребности организма в эндогенном инсулине. Подтверждением этому может служить и достоверное снижение показателей индекса НОМА-Ж практически в 1,8 раза от исходного (с 3,02 ± 0,10 до 1,70 ± 0,11), что указывает на значительное снижение ИР у наблюдаемых пациентов. В этом отношении показательно изменение значений индекса ИОМЛ-ББ. По литературным данным [2, 5],
повышение функциональной активности р-клеток поджелудочной железы связывают с увеличением индекса НОМА-ББ. В нашей работе произошло, наоборот, его понижение, что могло бы трактоваться как негативный результат. Однако его снижение произошло из-за преимущественного уменьшения содержания ИРИ, а не гликемии, что может свидетельствовать как раз о восстановлении нормальной функции р-клеток, их «глю-козокомпетентности» [2] и в данном случае может расцениваться как позитивный факт.
Проведенное исследование выявило значительное снижение ИР у больных СД 2-го типа и приближение значения индекса ИОМЛ-Ж к таковым у здоровых людей [7] только в результате изменения уровня эндогенного кортизола, что свидетельствует о ее кортизолзави-симом характере.
Работы в области молекулярной биологии и генетики показывают, что у больных СД 2-го типа, возможно, имеются генетические дефекты, ответственные за передачу сигнала после соединения инсулина со своим рецептором (пострецепторные дефекты) [6], но кортизол относится к гормонам, действующим не на мембранные рецепторы, а пострецепторно. Возможно, именно кортизол как раз и является тем пострецепторным «виновником» инсулинорезистентности, а генетические дефекты здесь ни при чем? Дальнейшие исследования должны показать справедливость данного утверждения.
Выводы
В случае подтверждения патогенетической роли эндогенного кортизола в развитии и поддержании ИР, а также в прогрессировании СД 2-го типа могут открыться новые перспективы не только в профилактике, но и в лечении данного заболевания. Возможность влияния на ИР путем снижения уровня кортизола в крови позволит сократить количество фармакологических групп препаратов, принимаемых данной категорией больных, а также целенаправленно подходить к разработке методов профилактики сопутствующей патологии (артериальная гипертензия, нарушения липидного обмена) и осложнений данного заболевания.
Список литературы
1. Аметов А. С. Инсулиносекреция и инсулинорезистен-тность: две стороны одной медали // Проблемы эндокринологии. - 2002. - № 3. - С. 31-36.
2. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Инкретиномиметики в терапии сахарного диабета 2-го типа // Лечащий врач. — 2009. - № 3. - С. 14-21.
3. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: Учебник для студентов медвузов. — М.: Медицина, 2003. — С. 60-61.
4. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Ремизов О.В. и др. Генетика сахарного диабета у детей и подростков: Пособие для врачей. - Москва, 2003. - С. 3.
5. Чубенко Е.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А. и др. Плейо-тропные эффекты моксонидина // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2010. — № 5. — С. 293-296.
6. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистен-тность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению // Consilium medicum. — 2002. — № 10. — С. 523-527.
7. Хайдарова Ф.А. Окружность талии как маркер метаболических нарушений у женщин c синдромом поликистозных яичников и нормальной массой тела//Международный эндокринологический журнал. — 2009. — № 6 (24). — С. 90-97.
8. Черныш П.П. К вопросу об этиологии и патогенезе сахарного диабета 2-го типа // Журнал теоретической и клинической медицины. — 2007. — № 4. — С. 17-24.
9. Черныш П.П. Иной взгляд на феномен инсулинорези-стентности при сахарном диабете 2-го типа // Медицинский журнал Узбекистана. — 2008. — № 1. — С. 103-107.
10. Boyle S.H., Surwit R.S., Georgiades A., Brummett B.H. et al. Depressive Symptoms, Race and Glucose Concentrations. The role of cortisol as mediator//Diabetes Care. — 2007. — Vol. 30. — P. 2484-2488.
11. Chiodini I., Adda G., Scillitani A., Coletti F., Morelli V. et al. Cortisol Secretion in Patients With Type 2 Diabetes //Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 83-88.
12. Lee Z.S., Chan J.C, Yeung V.T., Chow C.C. et al. Plasma insulin, growth hormone, Cortisol, and central obesity among young Chinese type 2 diabetic patients // Diabetes Care. — 1999. — Vol. 22, Issue 9. - P. 1450-1457.
13. Manco M., Fernández, J., Valera M., Déchaud H. et al. Massive Weight Loss Decreases Corticosteroid-Binding Globulin Levels and Increases Free Cortisol in Healthy Obese Patients // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 1494-1500.
14. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and fi-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man //Diabetologia. - 1985. - Vol. 28. - P. 412-419.
15. Schutte A.E., Olckers A. Metabolic syndrome risk in black South African women compared to Caucasian women // Horm. Metab. Res. - 2007. - Vol. 39 (9). - P. 651-657.
Получено 06.05.11 □
Черниш П.П., Акбаров З.С., Каюмов У.К., Хайдарова Ф.А., Максутова Н.Н.
Ташкентський нститут удосконалення лiкарiв РСНПМЦ ендокринолоп! МОЗ РУз, м. Ташкент, Узбекстан
ВЗАеМОЗВ'ЯЗОК СТУПЕНЯ ¡нсулшорезистентносп Й РiВНЯ ЕНДОГЕННОГО КОРТИЗОЛУ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДiАБЕТ 2-го ТИПУ
Резюме. Спадкоемний характер шсулшорезистентноси у хворих на цукровий дiабет 2-го типу викликае сумтви через наявшсть зв'язку рiвня кортизолу в крсш з клшчними проявами й ускладненнями цукрового дiабету 2-го типу.
41 пацiентсвi iз цукровим дiабетом 2-го типу в стада компенсацп на додаток до базисно! цукрознижуючо! терапп проведене лжування перитолом у дозi 12 мг/добу як препаратом з антиглюкокортикощною дiею. При цьому виявлено, що, знижуючи ршень ендогенного кортизолу в кров^ вдаеться значно знизити шсулшорезистенттсть, що проявляеться зменшенням глжемл натще, зниженням р1вня шунореакгивного шсулшу, а також шдекав HOMA-IR i HOMA-FB. Висловлюеться припущення, що саме ендогенний кортизол може бути вщповщальним за шсулшорезистентшсть хворих на цукровий дабет 2-го типу.
K^40Bi слова: цукровий дiабет 2-го типу, спадковiсть, iнсулiнорезистентнiсть, кортизол.
Chernysh P.P., AkbarovZ.S., Kayumov U.K., Khaidarova F.A., Maksutova N.N.
Tashkent Medical Refresher Institute
RSTPMC of Endocrinology MBH of RUz, Tashkent, Uzbekistan
CORRELATION OF DEGREE OF INSULIN RESISTANCE AND LEVELS OF ENDOGENOUS CORTISOL IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS TYPE 2
Summary. Hereditary insulin resistance in patients with type 2 diabetes is doubtful because of the existing correlation between the level of Cortisol in the blood and the clinical manifestations and complications of type 2 diabetes.
41 patients with type 2 diabetes in the stage of compensation, in addition to the basal glucose-lowering therapy were treated with peritol 12 mg/day, as the drug with the antiglucocorticoid action. In this case, found that lowering the levels of endogenous cortisol in the blood can significantly reduce insulin resistance, manifested by decrease in fasting glycemia, reduce of the level of immunoreactive insulin, as well as indexes HOMA-IR and HOMA-FB. It is suggested that this endogenous cortisol can be responsible for insulin resistance in patients with type 2 diabetes.
Key words: diabetes mellitus type 2, heredity, insulin resistance, cortisol.
