CC BY
109
УДК: 618.19-006.6-071:612.017.1
взаимосвязь состояния иммунной системы как интегрированного целого с клиническим течением рака молочной железы
М.н. Стахеева1, д. эйдензон2, Е.М. Слонимская13, Я.В. Кухарев1,
Е.Ю. гарбуков1, н.н. Бабышкина1, н.В. чердынцева1
НИИ онкологии СО РАМН, г. Томск1,
Novospark Corporation, Waterloo, Canada2,
Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск3 634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5, e-mail: e-mail: StakheyevaM@oncology.tomsk.ru1
Исследована взаимосвязь состояния иммунной системы с характером течения рака молочной железы (РМЖ). В работе использован подход к представлению состояния иммунной системы как интегрированного целого при помощи метода визуализации многомерных данных. На уровне системного функционирования выявлены различия в состоянии иммунной системы у больных РМЖ без прогрессирования заболевания более 3 лет с момента установления диагноза и у пациенток с развившимися в эти сроки гематогенными метастазами. Различия отмечены на всех этапах исследования: при постановке диагноза, при проведении противоопухолевого лечения и после его завершения. Функционирование иммунной системы как комплекс одновременных разнообразных реакций предполагает обеспечение противоопухолевой резистентности организма не только на эффекторном, но и на регуляторном уровне. При проведении противоопухолевого лечения состояние иммунной системы у больных РМЖ способно изменяться в сторону благоприятного течения заболевания (без прогрессирования более 3 лет). Оценка состояния иммунной системы до начала, при проведении и после завершения противоопухолевого лечения может быть использована в качестве дополнительного критерия прогноза РМЖ.
Ключевые слова: рак молочной железы, иммунная система, прогноз.
THE RELATIONSHIP BETWEEN THE IMMUNE SYSTEM STATE AS INTEGRATED UNITY AND BREAST CANCER
CLINICAL COURSE M.N. Stakheyeva1, D. Eidenzon2, E.M. Slonimskaya1,3, Ya.V. Kukharev1,
E.Yu. Garbukov1, N.N. Babyshkina1, N.V Cherdyntseva1 Cancer Research Institute, SB RAMS, Tomsk1 Novospark Corporation, Waterloo, Canada2 Siberian State Medicine University, Tomsk3 5, Kooperativny Street, Tomsk-634009, Russia, e-mail: StakheyevaM@oncology.tomsk.ru1
The relationship between the immune system state and clinical course of breast cancer patients was studied. The immune system state was presented as an integrated unity using multidimensional data visualization. Differences in the immune system state between disease-free breast cancer patients 3 years after diagnosis and patients with hematogenic metastases occurred within this follow-up period were found. These differences were observed at all stages of the investigation: at diagnosis, during cancer treatment and after its completion. Immune system function as a complex of various simultaneous reactions provides cancer resistance of the organism not only on the effecter but also on the regulatory levels. The immune system state is able to be changed towards favorable clinical outcome in breast cancer patients by cancer treatment. The immune system assessment before, during and after cancer therapy can be used as an additional breast cancer prognostic criterion.
Key words: breast cancer, immune system, prognosis.
Известно, что существуют различные варианты клинического течения рака молочной железы (РМЖ). Основными факторами, определяющими характер течения РМЖ, являются распространенность злокачественного процесса и молекулярно-генетические свойства опухоли. Преимущественно на основе оценки этих па-
раметров строятся прогноз и тактика лечения РМЖ [3, 29]. Результаты фундаментальных исследований последнего десятилетия показали, что формирование и прогрессия опухоли, а, следовательно, и клинические проявления заболевания являются, по сути, результирующей тесного взаимодействия опухоли и
организма-хозяина. Соответственно, особенности организма, определяемые генетической вариабельностью индивидов, образом их жизни и формируемыми в результате взаимодействия наследственных и внешних факторов морфофункциональными характеристиками, несомненно, вносят свой вклад в характер клинического течения заболевания [25].
Данное положение нашло новое подтверждение в исследованиях R. Demicheli et al., которые при анализе длительных клинических наблюдений выдвинули концепцию о том, что опухоль это не изолированный автономный процесс, а компонент сложной и взаимосвязанной системы биологических взаимодействий с организмом, некий внутренний орган [17]. По мнению авторов концепции, механизмы, опосредующие взаимодействие опухоли и организма, определяют опухолевый гомеостаз, дремлющее состояние опухоли и нарушения этого дремлющего состояния, приводящие к метастазированию [17], и, следовательно, способны влиять на течение онкологического заболевания. Функционирование иммунной системы наряду с внутриклеточными механизмами поддержания генетической стабильности и механизмами контактного торможения, обеспечивающими морфологический гомеостаз in situ, является одним из наиболее вероятных кандидатов на осуществление этого гомеостатического контроля [14, 22].
Традиционно роль иммунной системы в патогенезе онкологических заболеваний рассматривают в аспекте ее взаимодействия с опухолью, либо направленного на отторжение злокачественного новообразования, либо способствующего его росту и прогрессии [16, 34]. При РМЖ наличие противоопухолевой активности у иммунной системы обосновывается данными о том, что снижение количества специализированных эффекторов или потеря ими функциональности связаны с более тяжелым течением заболевания, низкой эффективностью лечения и худшими показателями выживаемости. Подобная взаимосвязь показана как для механизмов врожденного (NK-клетки, естественные антитела, полиморфизм генов TLR4) [26, 36], так и адаптивного иммунного ответа [23, 30].
Однако противоопухолевая активность им-
мунной системы во многих случаях неэффективна в результате реализации многочисленных путей опухолевого ускользания от эффекторов иммунной системы [16, 28, 34]. Более того. в этом феномене выраженную роль играют собственные механизмы иммунной системы, направленные на поддержание толерантности в отношении своих антигенов, что распространяется и на опухоль, возникающую, как известно, из клеток хозяина. Механизмы центральной и периферической толерантности приводят к невозможности осуществления эффективного цитотоксического действия на опухоль. Среди наиболее важных супрессорных эффекторов следует отметить Т-регуляторные клетки и цитокины ^-10 и TGF-P [5, 12, 16, 21].
Способствующую опухолевой прогрессии активность иммунной системы у больных РМЖ в основном связывают с механизмами хронического воспаления, реализация которого сопровождается продукцией широкого спектра рост-стимулирующих, ангиогенных, протеоли-тических факторов, содействующих инвазии, неоангиогенезу и метастазированию опухоли. Эти процессы связаны с функционированием макрофагов 2-го типа, провоспалительных ци-токинов, хемокинов [15, 18, 19, 32].
Несмотря на многочисленные сведения о взаимодействии иммунной системы и опухоли, до настоящего времени не определены какие-либо значимые иммунологические параметры, на основании которых можно было бы судить о характере течения опухолевого заболевания и прогнозировать риск его прогрессирования. Одним из возможных объяснений этому является многофункциональность иммунной системы и плейотропность ее эффектов, что затрудняет возможность прогноза на основании отдельно взятых показателей. Свое влияние на опухолевый процесс иммунная система может осуществлять опосредованно, влияя на общий клинический статус организма, что заключается в восстановлении физиологических и патологических потерь клеточного пула [9], предотвращении аутоагрессии [11], защите организма от бактериальной и вирусной инфекции [13], удалении элементов, выполнивших свою функцию [9]. В настоящее время не вызывает сомнений, что регуляция онтогенеза клеточных популяций
осуществляется благодаря комбинированному воздействию нервной, эндокринной и иммунной систем, функционально тесно взаимосвязанных друг с другом и практически равноправных [1, 7]. Поэтому очевидно, что иммунная система благодаря высокому регуляторному потенциалу вносит свой вклад в адаптацию организма к условиям злокачественного роста и проводимого противоопухолевого лечения [1].
Таким образом, исследование роли иммунной системы в патогенезе РМЖ требует системного подхода, который бы позволил оценить весь комплекс осуществляемых ею на разных уровнях функций, обеспечивающих целостность живого организма [27]. Адекватным инструментом для решения этой задачи является оригинальный метод визуализации многомерных данных, предложенный компанией NovoSpark (Канада) [20]. Целью работы явилось изучение взаимосвязи состояния иммунной системы как интегрированного целого у больных РМЖ с особенностями клинического течения заболевания на этапах противоопухолевого лечения и возможным исходом с использованием вышеуказанного подхода.
Материал и методы
В исследование были включены 198 больных РМЖ TN M находившихся на лечении в НИИ онкологии СО РАМН г. Томска. У всех пациенток диагноз верифицирован морфологически. У большей части больных (n=152) противоопухолевое лечение включало проведение 2-4 курсов неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) по схемам FAC, CAF, CMF стандартными дозами. Далее всем пациенткам проводилось хирургическое вмешательство в объеме радикальной мастэктомии или радикальной резекции, 4-6 курсов адъювантной химиотерапии, лучевая и гормонотерапия по показаниям. Отдаленные результаты лечения оценивали по показателям 3-летней безрецидивной выживаемости. Если прогрессирование РМЖ было выявлено, то больных относили в группу с неблагоприятным течением РМЖ. Если у пациенток в течение этого срока не отмечено признаков местных рецидивов или гематогенных метастазов в отдаленные органы, то их включали в группу благоприятного течения РМЖ.
Для характеристики состояния иммунной
системы как интегрированного целого была проведена оценка 55 параметров, отражающих функционирование различных звеньев системы иммунитета. Субпопуляционный состав мононуклеарных клеток периферической крови (МНПК) исследовали иммуноцитохимическим методом с использованием моноклональных антител к антигенам CD3, CD4, CD8, CD56, CD22, CD25, CD95, HLA-DR (Novocastra Lab LTd, Uk) [10]. Уровень апоптоза МНПК определяли с использованием ядерного красителя Hoechst 33342 при люминесцентной микроскопии [33]. Спонтанную и стимулированную митогенами продукцию интерлейкинов (IL) 1, 2, 4, 10, фактора некроза опухоли-а (TNF-a), интерферона-у (IFN-y) МНПК исследовали с использованием наборов для иммуноферментного анализа (ООО «Цитокин», Санкт-Петербург, Россия). Пролиферативную активность лимфоцитов периферической крови оценивали по включению 3Н-тимидина в ДНК клеток в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ). Функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов определяли в тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест). Содержание иммуноглобулинов (Ig) классов А, М, G в сыворотке крови исследовали с использованием наборов для иммуноферментного анализа (ЗАО «Вектор-Бест», Россия). Активность системы комплемента и уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови определяли методом нефелометрии.
Данный набор иммунологических показателей был рассмотрен как многомерное измерение, и к нему применен метод визуализации многомерных данных, разработанный компанией NovoSpark [20]. Основной идеей данного подхода является представление каждого многомерного наблюдения в виде двумерной кривой. При этом если 2 наблюдения характеризуются близкими по значениям наборами иммунологических показателей, то отражающие эти состояния кривые по форме похожи друг на друга и располагаются в близких областях условного пространства многомерных признаков. Если наблюдения отличаются, то и кривые будут различны.
Состояние иммунной системы у больных РМЖ оценивалось до начала противоопухолевого лечения, после 2 курсов НАХТ, после
завершения НАХТ (3-4 курса), на 10-12-е сут после операции, через 1 год после завершения лечения. Протокол исследования одобрен комитетом по биоэтике НИИ онкологии СО РАМН, все больные информированы и дали согласие на участие в исследовании.
Результаты и обсуждение
На первом этапе была исследована взаимосвязь состояния иммунной системы как интегрированного целого с характером течения РМЖ. Для решения этой задачи из 198 пациенток в зависимости от наступившего исхода были выделены следующие подгруппы: больные РМЖ, пережившие 3 года и более от момента установления диагноза без признаков прогрессирования заболевания (п=31), пациентки с развившимися в эти сроки гематогенными метастазами (п=35), с местными рецидивами (п=5) и одновременным метастазированием и рецидивированием (п=4). Выделенные подгруппы были равноценны по частоте встречаемости основных клиникоморфологических факторов прогноза, объему и схемам проведенного противоопухолевого лечения (критерии сравнения Фишера и %2). Равноценное присутствие, обеспечивающее, следовательно, и одинаковое влияние данных факторов в группах пациенток с различным исходом, предоставило нам возможность оценить взаимосвязь течения РМЖ с особенностями состояния иммунной системы.
Применение подхода визуализации, позволяющего оценить состояние иммунной системы как целостной системы, выявило статистически значимые различия у больных РМЖ без прогрессирования заболевания в течение 3 лет с момента установления диагноза по сравнению с пациентками, у которых в эти сроки отмечено развитие гематогенных метастазов (рис. 1). Указанные различия представлены расположением визуальных образов состояния иммунной системы, характерных для данных групп, в непере-секающихся областях условного пространства многомерных признаков. Следует отметить, что у больных с развившимися местными рецидивами и одновременным рецидивированием и метастазированием в отдаленные органы, несмотря на малую численность выборки, состояние иммунной системы также имело отличия, нашедшие выражение в форме кривых
визуализации. Таким образом, благоприятное и неблагоприятное течение заболевания в разных группах больных РМЖ при условии равного представительства стандартных факторов прогноза связаны с различными вариантами морфофункционального состояния иммунной системы, что свидетельствует об участии иммунологических механизмов в патогенезе данного заболевания.
Различия в состоянии иммунной системы в группах с разным течением РМЖ, отмеченные до начала противоопухолевого лечения, наблюдались также на этапах его проведения (рис. 1). О характере специфических различий судили по набору иммунологических показателей, представленных в таблице в порядке их статистически значимого влияния на расположение и вид визуального образа (таблица). Резонно полагать, что показатели, определившие статистические различия, отражали силу влияния тех механизмов функционирования иммунной системы, которые вносят вклад в особенности характера клинического течения РМЖ.
В зависимости от проводимых лечебных воздействий структура иммунологических механизмов и сила их связи с характером течения РМЖ и претерпевал определенные изменения (таблица). До начала противоопухолевого лечения различие в состоянии иммунной системы у больных с благоприятным и неблагоприятным течением РМЖ складывалось из вовлечения практически всех звеньев врожденного и адаптивного иммунного ответа, а также продукции цитокинов ^-1р и TNF-a, обладающих системным регуляторным действием на уровне целостного организма [31]. Это подтверждает мысль, что роль иммунной системы в патогенезе данного заболевания связана с функционированием иммунной системы как интегрированного целого, выполняющего не только функцию элиминации чужеродных объектов, но и обеспечивающего широкий спектр регуляторных воздействий от клеточного до межсистемного уровня.
После проведения двух курсов НАХТ в структуре показателей иммунной системы, значимых для характера течения РМЖ, было отмечено появление параметров, характеризующих пролиферативную активность лимфоцитов периферической крови (РБТЛ). Известно, что
мишенями цитостатических препаратов, прежде всего, оказываются активно делящиеся клетки, в том числе форменные элементы системы крови. Цитостатическая лимфопения является одной из причин индукции гомеостатической пролиферации, направленной на восстановление общего числа лимфоцитов периферической крови [6]. С другой стороны, пролиферация лимфоцитов - один из основных признаков их активации, приводящей, помимо генерации клонов антиген-специфичных Т-лимфоцитов, к увеличению продукции широкого спектра цитокинов с вовлечением в реакцию различных звеньев врожденного и адаптивного иммунного ответа. В свою очередь, снижение пролиферации является признаком анергии эффекторов иммунной системы, вызываемой как факторами опухолевого происхождения [35], так и Т-регуляторными лимфоцитами [8, 12, 24]. Действительно, после 2 курсов НАХТ у больных РМЖ из группы благоприятного течения заболевания пролиферативная активность лимфоцитов более чем в 2 раза превышала соответствующие показатели у пациенток с развившимися впоследствии метастазами в отдаленные органы.
После завершения НАХТ (3-4 курса) отличительной чертой, характеризующей состояние иммунной системы у больных с различным течением РМЖ, оказалось появление такого показателя, как уровень клеток периферической крови с морфологическими признаками апоп-тоза. Уровень апоптоза клеток периферической крови был ниже у пациенток с благоприятным течением РМЖ. Проведенное исследование in vitro показало, что у больных РМЖ моно-нуклеарные клетки периферической крови имеют различную чувствительность к апоптоз-индуцирующим воздействиям, в том числе к цитостатическим препаратам (данные не представлены), и выявленные различия связаны с характером клинического процесса. Таким образом, при увеличении цитостатической нагрузки (3-4 курса НАХТ) критическим для дальнейшего течения и исхода РМЖ становится уровень гибели клеток иммунной системы.
После операции, как и через 1 год после завершения лечения, генеральную стратегию иммунной системы вновь определяло ее функционирование как целостной системы, хотя
Ч|Ч
4 6 8 10 12 14 18 18 А.
И
k
10 20 30 40 SO В
^__________
Рис. 1. Области расположения визуальных образов, соответствующих состоянию иммунной системы как интегрированного целого у больных РМЖ без прогрессирования заболевания более 3 лет (темно-серый цвет) и у пациенток с развившимся гематогенными метастазами (светло-серый цвет): А - до начала лечения, Б - после 2 курсов НАХТ, В - после 3—4 курсов НАХТ, Г - после операции,
Д - через 1 год после лечения
взаимосвязь и иерархия отдельных звеньев менялись в зависимости от момента исследования, о чем более детально можно было судить по результатам дискриминантного анализа (данные не представлены).
Для подтверждения полученных различий в
Таблица
параметры, определяющие статистически значимые различия в состоянии иммунной системы у больных рмж без прогрессирования и с развившимися гематогенными
метастазами в течение 3 лет
До начала лечения После 2 курсов НАХТ После 3-4 курсов НАХТ После операции Через 1 год после лечения
ТЫР-а, пг/мл CD8+клетки, % ЦИК CD3+клетки, % CD4/ CD8
ГЬ1-Р, пг/мл CD3+клетки, % CD95+клетки, % Функциональный резерв нейтрофилов, у.е. Ig М, г/л
г - 1Э п / ^ А, г/л CD25+клетки, % Функциональный резерв нейтрофилов, % ^ А, г/л
ЦИК CD22+клетки, % CD22+клетки, % CD8+клетки, % ^ G, г/л
Функциональный резерв нейтрофилов, у.е. CD56+клетки, % CD4+клетки, % НСТ-тест, %
Функциональный резерв нейтрофилов, % НСТ-тест, у.е. CD4/ CD8 ^ G, г/л CD56+клетки, %
CD95+клетки, % ^ М, г/л CD8+клетки, % CD22+клетки, % НСТ-тест, у.е.
CD4+клетки, % CD4+клетки,% CD4+клетки, % НСТ-тест, у.е. CD25+клетки, %
НСТ-тест, у.е. НСТ-тест, % апоптоз, % НСТ-тест, % CD95+клетки, %
CD56+клетки, % Функциональный резерв нейтрофилов, у.е. НСТ-тест, у.е. ^ А, г/л CD22+клетки, %
CD8+клетки, % CD56+клетки, % ^ А, г/л ^ М, г/л CD4+клетки, %
CD22+клетки, % Комплемент, у.е. CD4/ CD8 Функциональный резерв нейтрофилов, %
НСТ-тест, % Функциональный резерв нейтрофилов, % CD8+клетки, %
^ G, г/л ^ G, г/л Функциональный резерв нейтрофилов, у.е.
^ М, г/л ЦИК CD3+клетки, %
^ А, г/л Апоптоз, % ЦИК
CD4/ CD8 CD25+клетки, % РБТЛ с ФГА
CD95+клетки, %
РБТЛ с ФГА
РБТЛ
Примечание: параметры иммунной системы представлены по порядку их значимости для вида и расположения образа визуализации.
функционировании иммунной системы у больных РМЖ в зависимости от характера течения заболевания результаты были проверены на выборке пациенток с неизвестным на момент исследования исходом (п=123). До начала противоопухолевого лечения большая часть
образов (95 %), характеризующих состояние иммунной системы у больных РМЖ из группы с неизвестным исходом, располагалась вблизи области, связанной с развившимися метастазами (рис. 2А). По-видимому, до начала лечения у большинства больных РМЖ иммунная система
способствует прогрессированию заболевания, в частности гематогенному метастазированию.
При проведении НАХТ и оперативного лечения состояние иммунной системы изменялось в сторону благоприятного течения РМЖ: более 30 % пациенток характеризовались расположением визуальных образов в области длительного клинического благополучия (рис. 2 Б, В, Г). Противоопухолевое лечение и хирургическое удаление первичного опухолевого узла способно качественно изменить состояние иммунной системы. Очевидно, исчезают негативные факторы опухолевого происхождения, с которыми связывают реализацию иммуносупрессии, неадекватной активации, а также прямого подчинения механизмов иммунной системы нуждам злокачественного роста [16]. Полученные результаты согласуются с клиническими наблюдениями, указывающими на то, что терапевтические методы, направленные на манипуляции с иммунной системой, наиболее эффективны после циторедуктивных воздействий, уменьшающих опухолевую нагрузку [2, 4]. Однако через 1 год после завершения противоопухолевого лечения вновь отмечено смещение визуальных образов, характеризующих состояние иммунной системы у больных РМЖ с неопределенным исходом, в сторону расположения таковых у пациенток с диссеминацией (рис. 2Д).
Нами была предпринята попытка на основании оценки состояния иммунной системы как интегрированного целого осуществить прогноз развития метастазов в отдаленные органы. Полученные результаты прогнозирования были сопоставлены с документированным впоследствии исходом больных по данным объективного клинического осмотра. Чувствительность подхода (случаи с реально развившимися метастазами были предсказаны на основании показателей иммунной системы у больных РМЖ) в зависимости от этапов исследования составляла от 80 до 100 %. Отмечен высокий уровень прогностической значимости отрицательного результата (отсутствия риска развития метастазов в ближайшие 3 года от момента установления диагноза) от 89 до 100 %. Специфичность (случаи с реально развившимися метастазами при отношении к числу предсказанных) составила от 6 до 40 %
Рис. 2. Расположение визуальных образов, соответствующих состоянию иммунной системы у больных РМЖ с неизвестным исходом (черный штрих) на этапах противоопухолевого лечения относительно группы больных без прогрессирования более 3 лет (темно-серый цвет) и с развившимся метастазированием (светло-серый цвет): А - до начала лечения, Б - после 2 курсов НАХТ, В - после 3-4 курсов НАХТ;
Г - после операции, Д - через 1 год после лечения
и, на первый взгляд, может быть оценена как низкая. Однако, по данным НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, частота генерализации РМЖ при 10-летнем сроке наблюдения варьирует от 13 до 83 % [3]. Следовательно, представленный подход демонстрирует соответствующий реальности уровень информативности, который предполагает большее число возможных случаев гематогенного метастазирования, чем реально выявлено на момент клинического обследования. Увеличение группы больных РМЖ, характеризующихся высоким риском гематогенного метастазирования, позволит определить адекватные сроки динамического наблюдения (более частое посещение врача-онколога) и в
случае прогрессирования заболевания принять своевременные лечебные меры.
Заключение
Полученные данные свидетельствуют о том, что характер течения РМЖ взаимосвязан с состоянием иммунной системы, оцениваемым как интегрированное целое. Функционирование иммунной системы как комплекс одновременно протекающих разнообразных реакций предполагает обеспечение противоопухолевой резистентности организма не только на эффек-торном, но и на регуляторном уровне. При проведении противоопухолевого лечения состояние иммунной системы у больных РМЖ способно изменяться в сторону благоприятного течения заболевания (без прогрессирования более 3 лет). Оценка состояния иммунной системы до начала, при проведении и после завершения лечения может быть использована в качестве дополнительного критерия прогноза РМЖ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абрамов В.В., Абрамова Т.Я. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной систем. Новосибирск: Наука, 1996. 97 с.
2. Бережной А.Е., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П. и др. Молекулярные механизмы взаимодействия опухоли и иммунной системы // Вопросы онкологии. 2008. Т. 54, № 6. С. 669-683.
3. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Прогностические и предсказательные факторы при раке молочной железы // Вопросы онкологии. 2005. Т. 51, № 4. С. 434-443.
4. Гранов А.М., Молчанов О.Е. Канцерогенез и иммунобиология. Фундаментальные и клинические аспекты // Вопросы онкологии. 2008. Т. 54, № 4. С. 401-409.
5. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г. Иммунорегуляторные СЭ25+СЭ4+ Т-клетки // Российский биотерапевтический журнал. 2006. Т. 5, № 2. С. 13-20.
6. КозловВ.А. Гомеостатическая пролиферация лимфоцитов в аспекте иммунопатогенеза различных заболеваний // Иммунология.
2006. № 6. С. 378-382.
7. КорневаЕ.А. Введение в иммунофизиологию. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2003. 310 с.
8. Курганова Е.В., Тихонова М.А., Ласкавая Е.Г. и др. Регуляторные Т-клетки при доброкачественных и злокачественных опухолях яичников // Иммунология. 2009. № 6. С. 349-355.
9. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Колесникова Н.В. и др. Апоптоз в иммунологических процессах // Аллергология и иммунология. 2000. Т. 1, № 1. С. 15-23.
10. Тотолян А.А., Балдуева И.А., Бубнова Л.Н. и др. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. № 8. С. 38-45.
11. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека // Журнал микробиологии. 1997. № 6. С. 89-92.
12. ЧерныхЕ.Р., КургановаЕ.В., Сенюков В.В. и др. Цитокин-зависмые механизмы Т-клеточных дисфункций при хирургическом сепсисе // Цитокины и воспаление. 2005. № 2. С. 45-53.
13. Ширинский В.С., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А.,
Малышева О.А. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов // Аллергология и иммунология. 2000. Т. 1, № 1. С. 62-72.
14. Bacacs T., Mehrishi J.N. Breast and other cancer dormancy as a therapeutic endpoint: speculative recombinant T cell receptor ligand (RTL) adjuvant therapy worth considering? // BMC Cancer. 2010. Vol. 10. P. 251-256.
15. Ben-BaruchA. Inflammatory cells, cytokines and chemokines in breast cancer progression: reciprocal tumor- microenvironment interactions // Breast Cancer Res. 2003. Vol. 5 (1). P. 31-36.
16. Curiel T.J. Treg and rethinking cancer immunotherapy // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117 (5). P 1167-1174.
17. Demicheli R., Retsky M.W., Hrushesky W.J.M. et al. The effects of surgery on tumor growth: a century of investigations // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19 (11). P 1821-1828.
18. DeNardoD.G., CoussensLM. Inflammation and breast cancer. Balancing immune response: crosstalk between adaptive and innate immune cells during breast cancer progression // Breast Cancer Res.
2007. Vol. 9 (4). P. 212-220.
19. DeNardo D.G., Johansson M., Coussens L.M. Immune cells as mediators of solid tumor metastasis // Cancer Metastasis Rev. 2008. Vol. 27 (1). P. 11-18.
20. Eidenzon D, Shamroni D, Volovodenko V Multidimensional data visualization and analysis with NovoSpark® Visualizer // http:// www.tsu.ru/storage/iro/k020410/s4/s4.doc.
21. Gobert M., Treilleux I., Bendriss-Vermare N. et al. Regulatory T cells recruited through CCL22/CCR4 are selectively activated in lymphoid infiltrates surrounding primary breast tumors and lead to an adverse clinical outcome // Cancer Res. 2009. Vol. 69 (5). P. 2000-2009.
22. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011. Vol. 144. P. 646-674.
23. Hornychova H., Melichar B., Tomsova M. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes predict response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast carcinoma // Cancer Invest. 2008. Vol. 26 (10). P. 1024-1031.
24. Juang CM., Hung C.F., Yeh J.Y. Regulatory T cells: potential target in anticancer immunotherapy // Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 46 (3). P 215-221.
25. Klein G. Toward a genetics of cancer resistance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. P. 859-863.
26. Kurtenkov O., Klaamas R., Rittenhouse-Olson K. et al. IgG immune response to tumor-associated carbohydrate antigens (TF, Tn, aGal) in patients with breast cancer: impact of neoadjuvant chemotherapy and relation to the survival // Exp. Oncol. 2005. Vol. 27 (2). P. 136-140.
27. Li Y, Liu S., Margolin K., Hwu P. Summary of the primer on tumor immunology and the biological therapy of cancer // Open access article distributed under the terms of the creative commons attributions license. 2008. http://creativecommons.org/license/by/2.0.
28. Nicolini A., Carpi A. Immune Manipulation of Advanced Breast Cancer: An Interpretative Model of the Relationship Between Immune System and Tumor Cell Biology // Med. Res. Rev. 2009. Vol. 29 (3). P 436-471.
29. Perou CM., Sorlie T., EisenM.B. et al. Molecular portraits of human breast tumors // Nature. 2000. Vol. 406. P. 747-752.
30. Schirrmacher V, FeuererM., Beckhove P. et al. T cell memory, anergy and immunotherapy in breast cancer. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2002. Vol. 7 (2). P. 201-208.
31. Sepah S.C., Bower J.E. Positive affect and inflammation during radiation treatment for breast and prostate cancer // Brain Behave Immune. 2009. Vol. 23 (8). P. 1068-1072.
32. Standish L., Sweet E.S., Novack J. et al. Breast Cancer and the Immune System // J. Soc. Integr. Oncol. 2008. Vol. 6 (4). P. 158-168.
33. Stridh H., Planck A., Gigliotti D. et al. Apoptosis resistant bronchoalveolar lavage (BAL) fluid lymphocytes in sarcoidosis // Thorax. 2002. Vol. 57. P. 897-901.
34. Swann J.B., Smyth MJ. Immune surveillance of tumors // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117 (5). P. 1137-1146.
35. Xie Y., Bai O., Yuan J. et al. Tumor apoptotic bodies inhibit CTL responses and antitumor immunity via membrane-bound transforming growth factor-beta1 inducing CD8+ T-cell anergy and CD4+ Tr1 cell responses // Cancer Res. 2009. Vol. 69 (19). P. 7756-7766.
36. Zitvogel L., Apetoh L., Ghiringhelli F, Kroemer G. Immunological aspects of cancer chemotherapy // Nat. Rev. Immunol. 2008. Vol. 8. P. 59-73.
Поступила 1.02.11
