CC BY
30
УДК 615.099.036.11-07:615.214.21
ВЗАИМОСВЯЗЬ РАЗВИТИЯ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ, ЭНДОТОКСИКОЗА, АКТИВАЦИИ КОАГУЛЯЦИИ И ФИБРИНОЛИЗА У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ ОТРАВЛЕНИЯМИ НЕЙРОЛЕПТИКАМИ
В.В. Шилов 1, В.И. Саноцкий2, Л.П.Пивоварова3, В.А. Лукин3, М.Е. Малышев 3 1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,
Санкт-Петербург, Россия 2 Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства, Санкт-Петербург, Россия 3 Санкт-Петербургский государственный научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, Санкт-Петербург, Россия
RELATIONSHIP BETWEEN SYSTEMIC INFLAMMATION DEVELOPMENT, ENDOTOXEMIA, COAGULATION AND FIBRINOLYSIS IN PATIENTS WITH ACUTE
POISONING BY NEUROLEPTICS
V.V. Shilov 1, VI. Sanotsky 2, L.P. Pivovarova3 V.A. Lukin3, M.E. Malyshev 3 1 North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia 2 Federal State Institution for Science «Institute of Toxicology» of the Federal Medical-Biological Agency,
Saint-Petersburg, Russia
3 Saint-Petersburg Science Research Institute of Emergency Care named after I.I. Dzhanelidze,
Saint-Petersburg, Russia
© Коллектив авторов, 2014
Исследовали взаимосвязь развития системного воспаления, эндотоксикоза и активации коагуляции и фибринолиза у больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени. Выявлена положительная корреляционная связь между содержанием в крови Д-димера и клиническими признаками системного воспаления, между концентрацией олигопептидов в плазме крови и Д-димерами у выживших и умерших больных. С помощью ROC-анализа определена предсказательная ценность Д-димера и ИЛ-6 как маркеров летальности и развития тяжелого сепсиса и определены их пороговые значения.
Ключевые слова: острые отравления, нейролептики, эндотоксикоз, коагуляция, фибринолиз, Д-димеры.
In the paper the authors investigated relationship between systemic inflammation development, endotoxemia, coagulation activation and fibrinolysis in patients with acute severe poisoning by neuroleptics. A positive correlation is found between the levels of D-dimer in blood and clinical signs of systemic inflammation, as well as between the concentration of oligopeptides in plasma and D-dimers in the survived and deceased patients. Using ROC-analysis a predictive value of D-dimer and IL-6 as markers of mortality and the development of severe sepsis was estimated, as well as their thresholds was determined.
Key words: acute poisoning, neuroleptics, endotoxemia, coagulation, fibrinolysis, D-dimer.
Введение
Острые отравления нейротропными средствами сопровождаются развитием системного воспалительного процесса и выраженной эндогенной интоксикацией в токсикогенной фазе [1-4]. Развитие системного воспаления и эндотоксикоза индуцирует гипоксия, вызванная специфическим действием токсиканта, нарушением внешнего дыхания, расстройством общего и регионального кровообращения и микроциркуляции [5]. Клинические проявления эндогенной интоксикации соотносятся с уровнем продуктов протеолиза в крови [5, 6],
а сами субстраты протеолиза, в частности оли-гопептиды, являются активными участниками воспалительного процесса. Одновременно с активизацией воспаления и протеолиза активируются процессы коагуляции и фибринолиза, являющиеся составной частью неспецифической резистентности [2, 7, 8].
К настоящему времени роль и взаимосвязь синдрома эндогенной интоксикации, коагуляции и фибринолиза, системного воспалительного ответа (ССВО) и системного воспаления в патогенезе развития острых тяжелых отравлений ней-ротропными средствами изучена недостаточно.
Цель исследования: изучение взаимосвязи системного воспаления, эндотоксикоза, коагуляции и фибринолиза при острых отравлениях нейролептиками тяжелой степени.
Материалы и методы
В исследование были включены 99 больных обоего пола (64 женщины и 35 мужчин) с тяжелыми острыми отравлениями нейролептиками (средний возраст 44,5±5,7), поступивших в отделение реанимации центра по лечению острых отравлений ГБУ СПб НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. В зависимости от исхода острого отравления все исследуемые пациенты были разделены на 2 группы: i) выжившие (n = 78) и 2) умершие (n = 2i) (табл. i).
Уровень сознания определяли по шкале комы Глазго [9].
Развитие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), сепсиса и тяжелого сепсиса определяли по наличию признаков, представленных в рекомендациях Калужской согласительной конференции (2004) [10]. Для документирования развития сепсиса и тяжелого сепсиса у всех пациентов выполняли бактериологическое исследование биологических сред организма. В качестве дополнительных лабораторных показателей активности воспалительной реакции исследовали содержание интер-лейкина-6 (ИЛ-6) (метод иммуноферментного анализа, набор «Bender») и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови (латексный метод, наборы «Bio Systems», Испания).
Концентрацию фибриногена определяли хронометрическим методом по Клауссу с использованием системных реагентов (STA-fibrinogen) на автоматическом анализаторе STA-Compact (Франция).
Продукты деградации фибрина - Д-димеры - определяли на биохимическом анализаторе коагулометр-автомат STA-Compact (Roche, Швейцария) с использованием наборов COBAS INTEGRA Tina -quant D-Dimer (D-DI).
Степень выраженности эндотоксемии определяли по уровню содержания олигопептидов (молекулярная масса 500-5000 Д) в плазме и в моче [11].
Исследования проводили при поступлении больных в реанимационное отделение в 1, 3, 5 сутки стационарного лечения.
Статистическая обработка данных исследования проведена с помощью программ Excel и Statistica for Windows. Для определения пороговых значений предполагаемых лабораторных предикторов развития летального исхода и тяжелого сепсиса применяли построение ROC-кривой и ее анализ [12].
Результаты и их обсуждение
Изменение уровня сознания, оцениваемого в баллах по шкале комы Глазго, наблюдали при поступлении у всех больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени. Число баллов у умерших больных уменьшалось начиная с 3 суток наблюдения, в то время как у выживших пациентов сознание постепенно прояснялось и к 5 суткам наблюдения достигало уровня обнубилляции или ясного сознания; у умерших больных сознание оставалось угнетенным до уровня комы (табл. 1).
Наличие 2 и более признаков ССВО по классификации R. Bone (1992) [13] наблюдалось при поступлении у всех умерших больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени и у 56% выживших больных. Количество признаков ССВО у умерших больных с острыми отравлениями начиная с момента поступления было выше, чем у выживших больных, что свидетельствовало о более выраженных проявлениях воспаления (табл. 2).
У всех пациентов обеих групп были выявлены очаги бактериальной инфекции; у 35% больных - бактериологически подтвержденная бактериемия. У 85% больных 2-й группы наблюдали признаки полиорганной недостаточности, что в сочетании с количеством признаков ССВО
Таблица 1
Оценка уровня сознания по шкале Глазго у пациентов с острыми отравлениями
нейролептиками
Группы больных Число баллов (по шкале Глазго)
При поступлении 1 сутки 3 сутки 5 сутки
1-я группа (выжившие) 2-я группа (умершие) 6,2±0,3 (n = 78) 5,1±0,4 (n = 21) 6,4±0,6 (n = 78) 5,2±0,2 (n = 20) 8,1±0,2 (n = 78) 4,7±0,1* (n = 19) 13,1±0,3 (n = 78) 4,1±0,2* (n = 17)
n - число наблюдений; *- достоверность различий между 1-й и 2-й группами (р < 0,05).
и наличием очагов бактериальной инфекции позволяло диагностировать тяжелый сепсис на 5-9 сутки после поступления.
Ранний полифункциональный цитокин ИЛ-6 активирует гранулоцитопоэз, усиливает цитотоксическую активность НК-клеток, ин-гибирует апоптоз Т-лимфоцитов, стимулирует синтез белков острой фазы воспаления в печени, усиливает синтез антител [14, 15]. Таким образом, ИЛ-6 способствует формированию защитных реакций организма посредством регуляции кроветворения, активности Т- и В-лимфоцитов, регуляции воспалительной активности клеток различных тканей.
Содержание ИЛ-6 в крови больных с острыми отравлениями нейролептиками уже при поступлении увеличивалось в 10-15 раз по сравнению с нормой (табл. 3). У выживших больных
содержание данного цитокина через 1-3 суток после отравления начинало приближаться к нормальным значениям, тогда как у умерших больных прогрессивно увеличивалось до 3 суток (табл. 3). Также на 3 сутки содержание ИЛ-6 в крови достоверно коррелировало с тяжестью состояния больных и развитием летального исхода (г = 0,76; р<0,05) на 1 и 3 сутки.
Под влиянием ИЛ-6 в среднем через 24 ч после его появления в крови происходит усиление синтеза белков острой фазы воспаления, в том числе СРБ [16]. Мы наблюдали достоверное повышение уровня СРБ в крови больных через 1 сутки после поступления в стационар (табл. 4) и, в большей степени, у больных с летальным исходом, что подтверждает более высокий уровень активности воспаления у больных этой группы.
Таблица 2
Среднее количество признаков ССВО у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками
Группы больных Число признаков ССВО (по R. Bone)
1 сутки 3 сутки 5 сутки
1 группа (выжившие) 2 группа (умершие) 1,9±0,2 (n = 78) 3,2±0,3* (n = 20) 1,5±0,4 (n = 78) 3,1±0,2* (n = 19) 2,1±0,4 (n = 78) 3,3±0,3* (n = 17)
п - число наблюдений; *- достоверность различий между 1-й и 2-й группами (р< 0,05).
Таблица 3
Содержание ИЛ-6 в сыворотке крови (пг/мл) больных с острыми отравлениями
нейролептиками тяжелой степени
Сутки 1-я группа (выжившие) 2-я группа (умершие)
При поступлении 169±15,6* (п = 78) 110±19,8* (п = 21)
1 сутки 41±12,4 (п = 78) 124±21,5* (п = 20)
3 сутки 64±14,8 (п = 78) 370±25,4** * (п = 19)
5 сутки 48±15,2 (п = 78) 223±26,1** (п = 17)
Норма 8,2±1,2 пг/мл (n = 30)
п - количество наблюдений;* - достоверность различий по сравнению с контрольной группой (р<0,05); - достоверность различий по сравнению с выжившими (р< 0,05).
Таблица 4
Содержание ^реактивного белка в крови (мг/л) пациентов с острыми отравлениями
нейролептиками тяжелой степени
Сутки 1-я группа (выжившие) 2-я группа (умершие)
При поступлении 6,7± 1,1 (п = 78) 8,9 ±1,8 (п = 21)
1 сутки 79,8 ±11,4 (п = 78) 97,3± 23,4* (п = 20)
3 сутки 116,4± 14,7 (п = 78) 206,5± 23,8** * (п = 19)
5 сутки 39,8± 6,5 (п = 78) 110,4± 28,7** (п = 17)
Норма 5,4 ±0,5 мг/мл (n = 30)
п - число наблюдений; * - достоверность различий между 1 и 3 сутками (р< 0,05); ' 1-й и 2-й группами (р< 0,05).
достоверность различий между
У выживших больных увеличение содержания СРБ было менее выраженным и наблюдалось до 3 суток с момента поступления. В группе умерших больных высокие значения СРБ сохранялись на протяжении всего периода наблюдения, а сравнительная оценка содержания СРБ в крови между группами больных показала достоверные различия на 1, 3 и 5 сутки после поступления (см. табл. 4).
Неспецифическим острофазовым воспалительным белком является также фибриноген [17, 18]. Фибриноген участвует в реакциях ко-агуляционного каскада как фактор свертывания крови. Повышенная концентрация фибриногена одновременно отражает остроту воспаления и активацию коагуляции.
При остром отравлении нейролептиками у выживших больных наблюдалось постепенное нарастание концентрации фибриногена в крови в течение 3 суток после отравления (табл. 5). У больных с летальным исходом наблюдалось устойчивое увеличение уровня фибриногена в течение всего времени наблюдения с момента поступления.
Ранее выявленные изменения состояния гемостаза у больных с тяжелыми острыми отравлениями нейротропными средствами при их поступлении в стационар свидетельствовали о развитии синдрома диссеминированного вну-трисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) [19, 20]. С целью определения степени ДВС наряду с определением уровня фибриногена в крови мы исследовали содержание в плазме крови продукта деградации фибрина Д-димера. Д-димер является одним из наиболее надежных маркеров тромбообразования и фибринолиза [21, 22].
У умерших больных наблюдали повышение уровня Д-димера в плазме крови в 13,7 раза по сравнению с нормой уже через 1 сутки после отравления и дальнейшее увеличение его уровня на протяжении всего периода наблюдения (табл. 6). У выживших больных увеличение содержания Д-димера в крови было менее выраженным и наблюдалось с 1 по 3 сутки после поступления. При сравнительной оценке уровня Д-димера в крови у больных 1-й и 2-й групп выявлены достоверные различия в 1, 3 и 5 сутки наблюдения.
Таблица 5
Содержание фибриногена в крови (г/л) больных с острыми отравлениями нейролептиками
тяжелой степени
Сутки 1-я группа (выжившие) 2-я группа (умершие)
При поступлении 3,18 ± 0,21** (п = 78) 5,47 ± 0,28* ** (п = 21)
1 сутки 3,8 ± 0,28 (п = 78) 5,48 ± 0,32* ** (п = 20)
3 сутки 5,9 ± 0,39* (п = 78) 7,5 ± 0,41* ** (п = 19)
5 сутки 5,1 ± 0,29* (п = 78) 7,2 ± 0,34* ** (п = 17)
Норма 3,1± 0,31 г/л (п = 30)
п - число наблюдений; * - достоверность различий по сравнению с нормой (р< 0,05); **- достоверность различий между 1-й и 2-й группами (р< 0,05).
Таблица 6
Содержание Д-димера (мкг/мл) в плазме крови больных с острыми отравлениями
нейролептиками тяжелой степени
Сутки 1-я группа (выжившие) 2-я группа (умершие)
При поступлении 0,48 ±0,05* (п = 78) 0,46± 0,05* (п = 21)
1 сутки 2,13± 0,08* (п = 78) 2,89 ± 0,18* (п = 20)
3 сутки 1,79 ± 0,06* ** (п = 78) 4,12 ± 0,21* (п = 19)
5 сутки 1,28 ± 0,07* ** (п = 78) 7,22 ± 0,39 (п = 17)
Норма 0,21 ±0,05 мкг/мл (п = 30)
п - число наблюдений; * - достоверность различий со здоровыми (р < 0,05); **- достоверность различий между 1-й и 2-й группами (р < 0,05).
Таким образом, у всех больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени наблюдали увеличение содержания в крови как фибриногена, так и Д-димера, в большей степени выраженное у больных с летальным исходом. Содержание Д-димера в плазме крови достоверно коррелировало с концентрацией фибриногена на 3 и 5 сутки после отравления (г = 0,41, г = 0,52; р<0,05). Такого рода изменения гемостаза характерны для 1-11 стадии ДВС - стадии гиперкоагуляции.
Также у больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени выявлена положительная корреляция на 1 и 5 сутки между содержанием Д-димера в плазме крови и количеством признаков ССВО (г = 0,47, р<0,05 и г = 0,79, р < 0,05).
Важным лабораторным критерием тяжести эндогенной интоксикации является увеличение содержания в крови олигопептидов (ОП) [23]. У всех больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени наблюдали существенное увеличение содержания ОП в венозной крови и моче по сравнению с нормой.
При этом содержание ОП в плазме венозной крови имело достоверную отрицательную корреляцию с уровнем сознания пациентов на всех сроках наблюдения. (г = -0,65, р<0,05). Снижение уровня олигопептидов в венозной крови и в моче наблюдалось у выживших пациентов на 5 сутки после отравления (табл. 7, 8).
Содержание ОП в моче у умерших больных нарастало с момента поступления больных до 5 суток наблюдения, превышая величину этого показателя у выживших больных в 2,6 раза (см. табл. 8).
При сравнении содержания ОП в плазме крови и в моче умерших больных на протяжении всего периода наблюдения обращает на себя внимание отсутствие градиента их концентрации в плазме и в моче, что может свидетельствовать о нарушении фильтрационной способности почек.
Содержание Д-димера в плазме крови больных имело достоверную положительную корреляцию с концентрацией ОП в плазме при поступлении, на 3 и 5 сутки (г = 0,38, р<0,05; г = 0,75, р<0,05; г = 0,93, р<0,01); с концентрацией ОП в моче на 1, 3 и 5 сутки (г = 0,57, р<0,05;
Таблица 7
Содержание олигопептидов (г/л) в плазме венозной крови больных с острыми отравлениями
нейролептиками тяжелой степени
Сутки 1-я группа (выжившие) 2-я группа (умершие)
При поступлении 0,76 ±0,04* (п = 78) 0,83± 0,04* (п = 21)
1 сутки 1,03 ± 0,05* ** (п = 78) 0,83 ± 0,04* (п = 20)
3 сутки 0,71 ± 0,04* ** (п = 78) 0,98 ± 0,05* (п = 19)
5 сутки 0,47 ± 0,16* ** (п = 78) 1,26 ± 0,06* (п = 17)
Норма 0,22 ±0,05 г/л (п = 30)
п - число наблюдений; * - достоверность различий со здоровыми (р < 0,05); ** - достоверность различий между 1-й и 2-й группами (р < 0,05).
Таблица 8
Содержание олигопептидов (г/л) в моче больных с острыми отравлениями нейролептиками
тяжелой степени
Сутки 1-я группа (выжившие) 2-я группа (умершие)
При поступлении 0,61 ±0,03* ** (п = 78) 0,81± 0,04* (п = 21)
1 сутки 0,57 ± 0,04* ** (п = 78) 0,83 ± 0,03* (п = 20)
3 сутки 0,44 ± 0,03* ** (п = 78) 0,96 ± 0,05* (п = 19)
5 сутки 0,28 ± 0,01** (п = 78) 1,17 ± 0,05* (п = 17)
Норма 0,31 ±0,04 г/л (п = 30)
п - число наблюдений; * - достоверность различий со здоровыми (р < 0,05); **- достоверность различий между 1-й и 2-й группами (р < 0,05).
г = 0,84, р<0,05; г = 0,92, р<0,01), что свидетельствует о взаимосвязи процессов эндоток-сикоза и фибринолиза при данной патологии. Также была выявлена корреляционная связь между содержанием Д-димера в крови через сутки после токсического воздействия и частотой летальных исходов (г = 0,62, р<0,05) и развитием тяжелого сепсиса (г = 0,64, р<0,05). Кроме того, на 3 сутки после отравления была отмечена достоверная корреляция между содержанием ИЛ-6 и развитием тяжелого сепсиса (г = 0,73, р<0,05) и летальным исходом (г = 0,71, р<0,05). В связи с этим нами была предпринята попытка определить прогностическую ценность показателей содержания в крови Д-димера и ИЛ-6 для развития тяжелого сепсиса и исхода заболевания у больных с острыми отравлениями нейролептиками.
Оценку предсказательной ценности маркера и выбор его порогового значения проводили с помощью ROC-кривых. Предсказательную ценность каждого параметра оценивали по шкале значений площади под кривой (Агеа Undeг Curve - AUC), которая позволяет выделить отличное, очень хорошее и хорошее качество моделей. Чем выше показатель AUC,
тем большей прогностической силой обладает модель.
Выявлена достаточно резко выраженная изогнутость ROС-кривых для следующих параметров:
- для прогноза тяжелого сепсиса хорошую предсказательную ценность имеет концентрация Д-димера в крови на 1 сутки у больных, поступивших в стационар (рис. 1А) с пороговым значением концентрации 1,335 мкг/мл (90% чувствительности и 83% специфичности);
- для прогноза исхода заболевания хорошую предсказательную ценность имеет содержание Д-димера в крови больных на 1 сутки с пороговым значением концентрации 1,495 мкг/мл (86 % чувствительности и 81% специфичности) (рис. 1Б).
Содержание ИЛ-6 выше значения 107 пг/мл на 3 сутки после острого отравления явилось достоверным прогностическим критерием последующего развития тяжелого сепсиса (88% чувствительность, 84% специфичность) (рис. 2А), а на 3 сутки с пороговым значением 164 пг/мл - для прогноза летального исхода (83% чувствительности и 95% специфичности) (рис. 2Б).
Рис. 1. Кривая ROC для Д-димера
Тяжелый сепсис (А) ROC Curve
Летальность(Б)
0,4 0,6 0,8 1,0
1 - Specificity
Рис. 2. Кривая ROC для ИЛ-6
Таким образом, острые отравления нейролептиками характеризуются развитием гипоксии смешанного типа, полиорганной недостаточности в результате воздействия токсичной дозы нейролептика, развитием системного воспаления, одновременной активацией процессов коагуляции и фибринолиза, формированием эндогенной интоксикации, что в конечном итоге приводит к развитию тяжелого сепсиса. Достоверным критерием развития тяжелого сепсиса является содержание Д-димера в крови пострадавших на 1 сутки после инцидента, при этом повышение содержания ИЛ-6 выше 164 пг/мл на 3 сутки заболевания является достоверным признаком последующего летального исхода. Исследование данных лабораторных маркеров в 1-3 день после токсического воздействия позволит прогнозировать развитие тяжелого сепсиса и начать предупредительную терапию в ранний период после острого отравления.
Выводы
1. У пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени в токсикогенном периоде острого отравления наблюдается развитие синдрома системного воспалительного ответа и системного воспаления с одновременной активацией коагуляции и фибринолиза.
2. При острых отравлениях нейролептиками тяжелой степени выявлена положительная корреляция между количеством клинических признаков системного воспаления и содержанием в крови Д-димера и олигопептидов.
3. Предсказательные пороговые значения Д-димера свыше 1,35 мкг/мл, определяемые в 1 сутки, и уровни ИЛ-6 свыше 107 пг/мл, определяемые на 3 сутки после острого отравления нейролептиками, позволяют прогнозировать развитие тяжелого сепсиса у данной категории больных. Повышение содержания ИЛ-6 выше 164 пг/мл на 3 сутки после отравления является достоверным признаком последующего летального исхода.
Литература
1. Саноцкий, В.И. Развитие эндогенной интоксикации при острых тяжелых отравлениях нейротропными ядами / В.И. Саноцкий [и др.] // Острые отравления и эндогенные интоксикации : материалы научно-практической конф. - Екатеринбург, 1998. - С. 160-162.
2. Климина, М.В. Изменения некоторых показателей системы гемостаза при острых тяжелых отравлениях ядами нейротропного действия : автореф. дисс. ... канд. мед. наук / М.В. Климина. - СПб., 2001. - 19 с.
3. Багненко, С.Ф. Влияние смешанной гипоксии на развитие синдрома системного воспалительного ответа при сочетанной травме и острых отравлениях / С.Ф. Багненко [и др.] // Скорая мед. помощь. - 2012. -№ 3. - С. 51-56.
4. Шилов, В.В. Применение препарата на основе аминометилбензойной кислоты у больных с тяжелыми острыми отравлениями нейролептиками, сопровождающимися гиперпротеоли-
зом / В.В. Шилов [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2013. - № 1 (46). -С. 52-56.
5. Калмансон, М.Л. Гипоксия и ее коррекция у больных с острыми отравлениями ядами ней-ротропного действия : автореф. дисс. ... д-ра мед. наук / М.Л. Калмансон. - СПб., 2001. - 40 с.
6. Батоциренов, Б.В. Патогенетические основы интенсивной терапии неспецифических поражений в ранней фазе острых отравлений нейротропными ядами : автореф. дисс. ... д-ра. мед. наук / Б.В. Батоциренов. - СПб., 2002. -39 с.
7. Струкова, С. М. Гуморальные гомеостати-ческие системы при воспалении / С.М.Струкова [и др.] // Воспаление : руководство для врачей / под ред. В. В. Серова и В. С. Паукова. - М. : Медицина, 1995. - С. 52-80.
8. Кузник, Б. И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, Н.Н. Цыбиков - М. : Медицина, 1989. - 320 с.
9. Teasdale, G.M. Assessment of coma and impaired consciousness: A practical scale / G.M. Teasdale, B. Jennett // Lancet. - 1974. - Vol. 7872, № 2. - P. 81-84.
10. Савельев, В.С. Сепсис в начале XXI века: классификация, клиникодиагностическая концепция и лечение: методические рекомендации / В.С. Савельев [и др.]. - М., 2004. - 124 с.
11. Малахова, М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: методические рекомендации / М.Я. Малахова. - СПб. : МАПО, 1995. - 33 с.
12. Haijan-Tilaki, K.O. A comparison of parametric and approaches to ROC-analysis of quantative diagnostic tests / K.O. Haijan-Tilaki // Med. Decision Making. - 1997. - Vol. 17, № 1. -P. 94-102.
13. Bone, R.C. Towa^ an epidemiology and natural histo^ of SIRS (systemic inflammato^
response syndrome) / R.C. Bone // JAMA. -1992. - Vol. 268, N 24. - P. 3452-3455.
14.Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - СПб. : Фолиант, 2008. - 552 с.
15.Kishimoto, T. Interieukin-6: discover of a pleiotropic cytokine / T. Kishimoto // Arthritis Res. Then - 2006. - Vol. 8, Suppl. 2. - P. 2-14.
16. Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления // П.Г. Назаров. - СПб. : Наука, 2001. - 423 с.
17. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. - М. : Медицина, 1988. - 528 с.
18. Баркаган, З.С. Общие принципы исследования системы гемостаза и анализ новых методов выявления внутрисосудистого свертывания крови/ З.С. Баркаган // Тер. арх. - 1989. -№ 5. - С. 104-110.
19. Ананьченко, В.Г. О токсической коагу-лопатии при острых отравлениях / В.Г. Анань-ченко В.Г. [и др.] // Особенности реанимации при острых отравлениях. - Иркутск, 1975. -С. 29-32.
20. Зильбер, А.П. Коагулопатия при отравлениях / А.П.Зильбер, Р.М.Элькина, М.Г.Фули-ди // Особенности реанимации при острых отравлениях. - Иркутск, 1975. - С. 33-35.
21. Hubbuch, A. Multicentre evaluation of Tina-quant U D-dime^ a latex based reagent &>г BM/Hitachi system / A.Hubbuch [et al.] // Ют. Lab. - 1995. -Vol. 41. -P. 383-386.
22. Клиническая лабораторная диагностика : национальное руководство в 2 т. / под ред. проф. В.В. Долгова, проф. В.В. Меньшикова. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2013. - Т. 1. - 928 с.
23. Малахова, М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. - 2000. -№ 4. - С. 3-14.
В.А. Лукин
Тел.: 8-950-001-80-60
e-mail: Vadim.Lukin@mail.ru
