CC BY
133
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК: 616.895.8:618.2-07:615.2 Код специальности ВАК: 14.01.06
ВЗАИМОСВЯЗЬ ПРИЕМА ФОЛАТОВ В I И III ТРИМЕСТРАХ БЕРЕМЕННОСТИ С НАЛИЧИЕМ РАССТРОЙСТВ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА У ПОТОМСТВА
Т.В. Жиляева, Ж.В. Альбицкая, Л.Н. Касимова,
ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия»
Жиляева Татьяна Владимировна - e-mail: [email protected]
В ряде исследований показано, что дефицит фолатов в I триместре беременности является фактором риска расстройств аутистического спектра (РАС). В другие периоды беременности это остается неизученным. Целью исследования было изучить взаимосвязь приема фолатов женщинами в I и III триместрах беременности с наличием РАС у потомства в российской популяции. Проведен структурированный опрос матерей детей с аутизмом и здоровых детей (n=193). Результаты: матери детей с РАС принимали фолаты в виде монодобавки или в составе комплексных поливитаминов значимо реже, чем в группе контроля, и в I триместре беременности (p<0,05), и в III триместре (p<0,001). В подгруппе женщин с отягощенным акушерским и соматическим анамнезом разница в частоте приема фолатов между группами РАС и здорового контроля более выражена, чем во всей выборке, и в I, и в III триместре (p<0,0001).
Ключевые слова: аутизм, дефицит фолатов, гипергомоцистеинемия.
Number of studies have shown that folate deficiency in 1 trimester of pregnancy is a risk factor for autism spectrum disorders (ASD below). In other periods of pregnancy this risk factor is still unexplored. Objective: to study the relationship of folate supplementation in 1 and 3 trimesters of pregnancy with the presence of ASD in offspring. Methods: a structured survey of mothers of children with autism and healthy children was performed (n=193). Results: mothers of children with ASD took folate (or complex multivitamin with folate) significantly less than in the control group in 1 trimester of pregnancy (p<0,05) and in 3 trimester (p<0,001). In the subgroup of women with burdened obstetric history and chronic somatic diseases the difference in frequency of folate supplementation between the groups of ASD and a healthy control is more pronounced than in the whole sample (in 1 and in 3 trimester p<0,0001).
Key words: autism, folate deficiency, hyperhomocysteinemia.
В последние годы в литературе появляются заявления об «эпидемии» расстройств аутистического спектра (РАС): Центр по контролю заболеваний США сообщает об увеличении распространенности аутизма среди детей до 8 лет с 2002 по 2008 г. на 78% [1]. Достоверные источники соотносят такой рост с улучшением диагностики данного состояния [2], ряд исследований показали, что фактическая распространенность аутизма не меняется - увеличивается число зарегистрированных случаев [3]. Так или иначе, все это свидетельствует о росте внимания к проблеме РАС.
В связи с актуальностью проблемы активизировался поиск причин РАС. Аутизм - мультифакторное расстройство, в этиопатогенезе которого большую роль играют биологические факторы раннего онтогенеза. В 2013-2014 гг. два крупных исследования показали, что прием фола-тов в 1 триместре беременности снижает риск возникновения РАС у потомства. P. Suren et al. (n=85176) обнаружили, что прием фолатов за 4 недели до и в течение восьми недель после зачатия почти в 2 раза снижает риск аутизма у потомства [4]. R.J. Schmidt et al. (n=837) показали, что поступление фолатов ниже 700 мкг/сут. в I триместре беременности ассоциировано с повышенным риском аутизма; в остальные месяцы беременности в группе аутизма женщины получали меньше фолатов, чем в группе здоровых, но статистически не значимо; при этом уровень приема фолатов в обеих группах матерей резко воз-
растал с 3-го месяца (более 900 мкг/сут.), что ограничивало возможность изучения этого фактора во II-III триместрах [5].
В России с начала 2000-х гг. фолаты в I триместре назначаются большинству беременных женщин. В дальнейшем женщина, как правило, принимает поливитамины курсами, но не всегда в течение всей беременности. Учитывая, что в России не производится фортификация пищевых продуктов фолатами, как в ряде стран, и большая часть населения испытывает сезонный дефицит витамина В9, развивающийся плод с большой вероятностью может подвергаться действию данного фактора.
A.S. Brown et al. (2000) в исследовании «Пренатальные детерминанты шизофрении» показали, что гипергомоцистеинемия (следствие дефицита фолатов) в III триместре беременности ассоциирована с повышенным риском шизофрении у потомства [6]. Понятия аутизма и шизофрении имеют общие исторические корни, аутизм длительно рассматривался как фактор предрасположенности к шизофрении и особый ее вариант [7]. Имеются данные об общих этиологических факторах этих расстройств [8]. В связи с этим влияние дефицита фолатов в III триместре беременности на риск развития аутизма у потомства требует специального исследования.
Целью данной работы было изучить взаимосвязь приема фолатов российскими женщинами в I и III триместрах беременности с наличием РАС у потомства.
▲1
SSM
Материал и методы
Проведен структурированный опрос матерей детей с РАС (п=82) и контрольной группы матерей здоровых детей (п=111). Собиралась информация о психическом здоровье ребенка, особенностях протекания беременности, образе жизни, соматическом и акушерско-гинеколо-гическом анамнезе матери, питании и приеме любых препаратов, в том числе комплексных поливитаминов и фола-тов по триместрам.
Характеристика изученной выборки представлена в таблице 1.
ТАБЛИЦА 1.
Результаты структурированного опроса матерей детей с РАС (п=82) и контрольной группы матерей здоровых детей (п=111)
Примечание: ц+о - среднее+стандартное отклонение.
Результаты и их обсуждение
В I триместре беременности подавляющее большинство женщин принимали фолаты (и/или поливитамины, содержащие фолаты) - 190 из 249, в то время как в III триместре доля таких женщин значительно меньше - 134 из 229 (рис. 1). Обращает на себя внимание тот факт, что в период, непосредственно предшествовавший зачатию, фолаты либо поливитамины большинство женщин не принимали (среди тех женщин, кто ответил на данный вопрос определенно).
Матери детей с РАС в I триместре беременности принимали фолаты достоверно реже (57,3%), чем в группе контроля (81,1%) (p<0,05, х2=0,0124 с поправкой Йетса) (рис. 2). Однако более выраженной разница между группой РАС и контроля была в III триместре: фолаты принимали 31% матерей детей с РАС и 66,7% женщин группы контроля (p<0,001, х2=0,0002 с поправкой Йетса) (рис. 2).
В подгруппе женщин с отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом (выделение этой подгруппы в контексте данной работы важно с точки зрения более высокого риска развития у потомства РАС [2]) разница в частоте приема фолатов между группами РАС (n=47) и здорового контроля (n=58) более выражена, чем во всей выборке: в I триместре фолаты принимали 57,4% матерей детей с РАС против 94,8% матерей группы контроля (p<0,0001, критерий Фишера); в III триместре фолаты принимали 34,0% матерей детей с РАС против 84,5% матерей здоровых детей (p<0,0001, критерий х2 с поправкой Йетса) (рис. 3). Таким образом, среди женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом практически все матери здоровых детей принимали фолаты в I триместре, и подавляющее большинство принимали их в III триместре, что нельзя сказать про матерей детей с РАС.
Полученные результаты об ассоциации неприема фолатов матерью с риском развития РАС у потомства согласуют-
ся с данными о том, что в развитии аутизма имеет значение дефицит фолатов у матери в I триместре беременности [4, 5]. При дефиците фолатов в I триместре в качестве фактора риска аутизма играют роль эпигенетические механизмы: изменение экспрессии генов, регулирующих развитие нервной системы [9]. Известно, что дефицит фолатов в преконцепционный период препятствует синтезу и репарации ДНК, а это повышает риск мутаций de novo [10], что может быть причиной РАС [11]. Существует гипотеза нарушения созревания яйцеклетки, согласно которой предрасположенность к тяжелым заболеваниям формируется в результате мутаций в созревающем овоците у матери больного [12]. Действительно, в исследованной российской выборке среди тех женщин, которые дали сведения о подготовке к зачатию, матери здоровых детей достоверно чаще (12 из 39 случаев), чем матери детей с РАС (2 из 41 случая) принимали фолаты непосредственно перед зачатием (p<0,01, точный критерий Фишера).
Однако полученная в данном исследовании связь отсутствия приема фолатов матерью в III триместре с риском аутизма у ребенка не менее сильная и статистически значимая, чем в I триместре. Исходя из полученных данных, требуются новые крупные наблюдательные исследования о влиянии дефицита фолатов во II-III триместрах беременности на психическое здоровье потомства. Дефицит фолатов и гипергомоцистеинемия во 2-й половине пренаталь-ного развития могут участвовать в этиопатогенезе РАС за счет нескольких механизмов. Согласно ряду исследований, гомоцистеин играет роль частичного антагониста глицинового сайта NMDA-рецепторов [13]. Дисфункция этих рецепторов может приводить к нарушению нейро-нальной миграции, формированию цитоархитектоники коры головного мозга и синаптических связей [14]. Даже временная блокада NMDA-рецепторов у животных во время развития нервной системы вызывает хронические структурные изменения [15]. Экспериментальный дефицит фолатов и гипергомоцистеинемия во 2-й половине геста-ции у мышей вызывают хронические поведенческие отклонения у потомства [16]. Кроме того, гипергомоцистеинемия способна вызывать васкулопатию плаценты, при этом достоверно повышается риск преждевременных родов (на 38%), низкой массы тела при рождении, преэклампсии
перед 12 3
зачатием триместр триместр триместр
□ принимали фолаты ■ не принимали фолаты □ неизвестно
РИС. 1.
Доля женщин исследованной выборки, принимавших / не принимавших фолаты в различные периоды беременности/ перед зачатием.
РАС у ребенка (n=82) Здоровый ребенок (n=111)
Средний возраст женщин на момент родов, ц±о лет 28,1±6,1 27,8±3,6
Средний возраст ребенка на момент опроса, ц±о лет 6,2±3,7 5,8±4,0
Беременность на фоне социального неблагополучия, п (%) 2 из 82(2,4%) 0 (0%)
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
I ТРИМЕСТР
РАС (n=82) Здоровые (n=111)
p<0,05, c2=0,0124
III ТРИМЕСТР
РАС (n=82) Здоровые (n=111)
p<0,01, c2=0,0002
■ принимали фолаты ■ не принимали фолаты
■ неизвестно
РИС. 2.
Доля женщин, принимавших и не принимавших фолаты в I и III триместрах, в подгруппах аутизма и здоровых детей.
I ТРИМЕСТР
РАС (п=47) Здоровые (п=58)
р<0,0001, критерий Фишера
III ТРИМЕСТР
РАС (п=47) Здоровые (п=58)
р<0,0001, Х2=0,0000
■ принимали фолаты ■ не принимали фолаты
■ неизвестно
РИС. 3.
Доля женщин с отягощенным анамнезом, принимавших и не принимавших фолаты в I и III триместрах, в подгруппах аутизма и здоровых детей.
(на 32%), отслойки плаценты [17]. Известно, что недоношенность и низкий вес при рождении чаще встречаются среди больных аутизмом, чем в группах сравнения [18].
Не исключено, что патогенетические механизмы развития аутизма при дефиците фолатов в I и III триместрах беременности играют независимую друг от друга роль и в ряде случаев происходит их наложение друг на друга.
Назначение фолатов перед зачатием и в I триместре беременности является современным акушерским стандартом для профилактики врожденных пороков. Но после 12 недель беременности, как показали результаты опроса, женщины не принимают фолаты и/или поливитамины систематически. Фолаты не депонируются в организме матери и ребенка (период полувыведения около 8 часов), а уровень гомоцистеина при снижении потребления фола-тов возрастает до патологических цифр в течение двух недель. В связи с этим, во 2-й половине беременности развивающийся мозг плода может подвергнуться влиянию гипергомоцистеинемии. В III триместре беременности потребности матери в фолатах возрастают [19]. Показано, что на 35-й неделе беременности женщины с невынашиванием в анамнезе (среди которых 24% были гомозиготными носителями мутации фолатного цикла MTHFR677C>T) имеют более высокий уровень гомоцистеина, чем остальные, и что назначение фолатов при этом способно снизить и скомпенсировать уровень гомоцистеина так же, как и в I триместре [20].
Полученные результаты ставят вопрос о необходимости более внимательного и избирательного подхода к назначению фолатов/поливитаминов на всем протяжении беременности. Женщины группы риска с отягощенным соматическим и акушерским анамнезом нуждаются в контроле уровня гомоцистеина для профилактики психических расстройств у потомства. Учитывая современные рекомендации ВОЗ, уровень гомоцистеина, не представляющий опасности для здоровья взрослого человека, - не более 8 мкмоль/л.
Современная ситуация в российском акушерстве может привести к росту числа РАС среди потомков беременных, которые получают фолаты только в I триместре беременности, так как это снижает у женщин группы риска частоту отклонений развития эмбриона, несовместимых с жизнью, и повышает число детей, развивавшихся в условиях дефицита фолатов во второй половине беременности.
Прием фолатов в течение длительного времени в высоких дозах (более 1 мг/сут.) может вызывать дефицит циа-нокобаламина, а это, в свою очередь, также может привести к гипергомоцистеинемии [21]. Во избежание этого при назначении фолатов в виде монодобавки при беременности дозы должны быть строго обоснованными, а восполнение запасов цианокобаламина - обязательным. В настоящее время доступен анализ уровня гомоцистеина плазмы и полиморфизмов генов фолатного обмена, позволяющий давать персонифицированные рекомендации по приему этих витаминов. При невозможности осуществления лабораторного контроля наиболее обоснованным представляется подход с назначением поливитаминов для беременных, содержащих адекватные для российской популяции профилактические дозы витаминов. О последствиях избыточного приема фолатов важно помнить
▲1
5щ
при назначении препаратов, содержащих лечебные дозы фолиевой кислоты (более 1 мг/сут.).
Заключение
Таким образом, дефицит фолатов при беременности является фактором риска РАС не только в I, но и в III триместре, а также особо значимым фактором риска РАС у женщин с наличием соматической и акушерско-гинекологиче-ской отягощенности. Женщинам групп риска необходим контроль уровня гомоцистеина и адекватный прием фола-тов/поливитаминов на протяжении всей беременности, а не только в I триместре.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rice C. Prevalence of Autism Spectrum Disorders - Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, United States, 2006. PsycEXTRA Dataset [Internet]. American Psychological Association (APA); 2009; Available from: http://dx.doi.org/10.1037/e562722010-001.
2. Гудман Р., Скотт С. Детская психиатрия. 2-е изд. / Пер. с англ. М.: «Триада-Х», 2008. 405 с.
Goodman R, Scott S. Detskaya psyhiatriya. 2-e izd. / Per. s angl. М.: «Triada-X», 2008,405 s.
3. Hansen S.N., Schendel D.E., Parner E.T. Explaining the Increase in the Prevalence of Autism Spectrum Disorders. The Proportion Attributable to Changes in Reporting Practices. JAMA Pediatr. 2015. № 169 (1). Р. 56-62. doi:10.1001/ jamapediatrics.2014.1893.
4. Suren P., Roth C., Bresnahan M. et al. Association between maternal use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children. JAMA 2013. № 309. Р. 570-577. doi:10.1001/jama.2012.155925.
5. Schmidt R.J., Tancredi D.J., Ozonoff S. et al. Maternal periconceptional folic acid intake and risk of autism spectrum disorders and developmental delay in the CHARGE (CHildhood Autism Risks from Genetics and Environment) case-control study. Am J Clin Nutr. 2012. № 96 (1). Р. 80-89. doi:10.3945/ajcn.110.004416.
6. Brown A.S., Susser E.S. Prenatal nutritional deficiency and risk of adult schizophrenia. Schizophr Bull. 2008. Nov. № 34 (6). Р. 1054-63. doi:10.1093/ schbul/sbn096.
7. Rutter M. Childhood schizophrenia reconsidered. J Autism Child Schizophr. 1972. № 2 (4). Р. 315-337. doi:10.1007/bf01537622.
8. Sullivan P.F. et al. Family history of schizophrenia and bipolar disorder as risk factors for autism. Arch Gen Psychiatry. 2012. Nov. № 69 (11). Р. 1099-1103. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2012.730.
9. Waterland R.A., Jirtle R.L. Early nutrition, epigenetic changes at transposons and imprinted genes, and enhanced susceptibility to adult chronic diseases. Nutrition. 2004. Jan. № 20 (1). Р. 63-68. doi:10.1016/j.nut.2003.09.011.
10. Beetstra S., Thomas P., Salisbury C. et al. Folic acid deficiency increases chromosomal instability, chromosome 21 aneuploidy and sensitivity to radiation-induced micronuclei. Mutat Res. 2005. № 578. Р. 317-326. doi:10.1016/j. mrfmmm.2005.05.012.
11. Fenech M. Micronutrients and genomic stability: a new paradigm for recommended dietary allowances (RDAs). Food Chem Toxicol. 2002. № 40. Р. 1113-1117. doi:10.1016/s0278-6915(02)00028-5.
12. Jongbloet P.H., Verbeek A.L.M., Heijer M., Roeleveld N. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphisms resulting in suboptimal oocyte maturation: a discussion of folate status, neural tube defects, schizophrenia, and vasculopathy. J Exp Clin Assist Reprod. 2008. № 5. Р. 5. doi:10.1186/1743-1050-5-5.
13. Lipton S.A., Kim W.K., Choi Y.B. et al. Neurotoxicity associated with dual actions of homocysteine at the N-methyl-D-aspartate receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94. P. 5923-5928. doi:10.1073/pnas.94.11.5923.
14. McDonald J.W., Johnston M.V. Physiological and pathophysiological roles of excitatory amino acids during central nervous system development. Brain Res. Rev. 1990. Vol. 15. P.41-70. doi:10.1016/0165-0173(90)90011-c.
15. Harris L.W., Sharp T., Gartlon J. et al. Long-term behavioural, molecular and morphological effects of neonatal NMDA receptor antagonism./ Eur. J. Neurosci. 2003. Vol. 18. № 6. P. 1706-1710. doi:10.1046/j.1460-9568.2003.02902.x.
16. Жиляева Т.В., Тихобразова О.П., Изюмов А.Д., Касимова Л.Н., Мухина И.В. Влияние дефицита фолатов и гипергомоцистеинемии на поведение лабораторных мышей в различные периоды онтогенеза. Проблемы медицины в современных условиях. 2014. С. 265-267.
Zhilyaeva T.V., Tihobrazova O.P., Izumov A.D., Kasimova L.N., Muhina I.V. Vliyanie deficita folatov i gypergomocysteinemii na povedenie laboratornih mishey v razlichnie periodi ontogeneza. Problemi medicini v sovremennih usloviyah. 2014. S. 265-267.
17. Aubard Y., Darodes N., Cantaloube M. Hyperhomocysteinemia and pregnancy: review of our present understanding and therapeutic implications. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000. Vol. 93. P. 157-165 doi:10.1016/s0301-2115(00)00282-7.
18. Kihara H, Nakamura T. Early standard development assessment characteristics in very low birth weight infants later classified with autism spectrum disorder. Early Human Development. 2015. № 91 (6). Р. 357-359. doi:10.1016/j. earlhumdev.2015.03.012.
19. McPartlin J., Halligan A., Scott J.M. et al. Accelerated folate breakdown in pregnancy. Lancet. 1993. Vol. 341. P. 148-149. doi:10.1016/0140-6736(93)90007-4.
20. Holmes V.A., Wallace J.M.W., Alexander H.D. et al. Homocysteine is lower in the third trimester of pregnancy in women with enhanced folate status from continued folic acid supplementation. Clin. Chem. 2005. Vol. 51. P. 629-634. doi:10.1373/clinchem.2004.032698.
21. Smith D., Kim Y., Refsum H. Is folic acid good for everyone? Am J Clin Nutr. 2008. № 87. Р. 517-533. doi:10.1111/j.1753-4887.2007.tb00275.x. ЦЛИ
