CC BY
31
сколько промоторов, и один из них находится в 3 интроне (Liang, 2005).
По данным D. Barel et al. (2001), 6 интрон высоко вариабелен, представлен точковыми заменами в 13964, 1з9б1, 13487-13494 положениях. Изучаемая нами замена гуанина на аденин в 13494 положении ассоциирована также с дупликацией тимина и гуанина вблизи сайта рестрикции MspI (CCGGGTGA -> CC4GGT-TGGA). Учитывая тот факт, что интроны не присутствуют в зрелой мРНК, а подвергаются вырезанию во время сплайсинга, им отводится важная роль при различных стрессовых влияниях на клетку, когда необходимо в короткие сроки синтезировать белок р53. Так, показано, что полиморфизм гена р53 6 интрона негативно влияет на экспрессию белка.
Таким образом, изменение длин интронов, однонуклеотидные замены в них влияют на
скорость синтеза белков, приводят к сдвигу рамки считывания, что может повлечь к неправильному вырезанию границ интронов из мРНК и, как следствие, к синтезу дефектного белка, что в результате может сыграть определенную роль в нарушении функциональной активности гена р53, стоящего на страже генома. посредством регуляции процессов репарации и апоптоза (Патрушев Л.И., 2000). Мы показали, что изучение интронного полиморфизма гена р53 может повысить информативность исследования. Обобщая результаты оценки вклада минорных аллелей гена р53 на выборке больных раком легкого Западной Сибири, можно говорить о том, что полиморфизм ДНК, даже вне кодирующей области, может быть связан с ослаблением или усилением функции гена на фоне провоцирующего фактора курения.
ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНА-ОНКОСУПРЕССОРА Р53 И ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА CCR5 С РИСКОМ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ПЕРИОДА И МЕНОПАУЗЫ
Е.С. ГРИГОРЬЕВА1, Н.Н. БАБЫшКИНА1, Е.А. МАЛИНОВСКАЯ1, Н.В. ЧУГУНОВА1, М.В. ЗАВЬЯЛОВА1, И.В. ПИЛИПЕНКО2
ГУ «НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН»1 Институт цитологии и генетики СО РАН, г. Новосибирск2
Актуальность. Рак молочной железы (РМЖ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин. Ежегодно в мире выявляют около 1 млн новых случаев рака молочной железы, прогнозируя рост числа заболевших к 2010 г. в 1,5 раза. Среди генов, вовлеченных в патогенез рака молочной железы, важную роль играет ген-онкосупрессор р53, который во взаимодействии с множеством функционально связанных с ним генов способствует сохранению целостности генома. Хемо-киновый рецептор CCR5 вовлечен в регуляцию транскрипционной активности р53, а также является одним из поливалентных специфи-
ческих рецепторов к ряду провоспалительных хемокинов (MIP-1a,-b, MIP-2, RANTES), регулирующих активацию лейкоцитов и привлечение их в очаг воспаления или опухоли (Manes et al., 2QQ3). Существуют данные, что у женщин репродуктивного периода и в менопаузе механизмы патогенеза рака молочной железы могут быть различными. Для женщин репродуктивного возраста развитие РМЖ, вероятно, связано с генотоксическим путем канцерогенеза, обеспечиваемого нарушением процессов инактивации эстрогенов. В результате образуются мутагенные метаболиты, оказывающие ДНК-повреждающее действие. У женщин
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2QQ8. Приложение № 1
старше 50 лет, напротив, отмечается высокий уровень инактивации эстрогенов, в связи с чем генотоксический путь менее выражен, преобладает промоторный механизм канцерогенеза (Шашова Е.Е.,2007).
Целью исследования было изучения взаимосвязи полиморфных вариантов генов р53 и CCR5 и их сочетаний с риском возникновения РМЖ у женщин с различным менопаузальным статусом.
Материал и методы. В исследование включена 291 пациентка с первичным раком молочной железы (возраст от 28 до 80 лет), из которых 163 женщины репродуктивного периода и 128 женщин менопаузального периода. Контрольную группу составили 294 онкологически здоровые сопоставимые по возрасту женщины. Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови осуществляли фенольным методом с помощью протеиназы К. Анализ полиморфизма проводился с помощью ПЦР-ПДРФ-анализа.
Результаты. Было показано, что частоты распределения генотипов генов CCR5 и р53 в общей группе больных РМЖ и в контрольной группе не различаются. Частота гетерозиготного w/del генотипа CCR5 в группе больных РМЖ женщин в менопаузе (14,9 %) существенно снижена по сравнению с частотой в контрольной группе (25,2 %; р<0,05; OR=1,93; С195%=1,08-3,49). Это свидетельствует о том, что наличие гетерозиготного генотипа может вносить вклад в снижение риска возникновения РМЖ. Частота гетерозиготного генотипа CCR5 у женщин репродук-
тивного периода (25,8 %) в 1,7 раза превышает таковую в группе менопаузальных женщин (14,9 %; р<0,02) и не отличается от контроля. При сравнении частот генотипов гена р53 в группах больных РМЖ и контроля показано отсутствие выраженных различий. Мы также оценили частоту комбинаций изучаемых генотипов в группах больных РМЖ и контроля, при этом статистически значимых различий выявлено не было. Мы показали, что сочетание гетерозиготных генотипов генов CCR5 и р53 у больных в менопаузе (3,9 %) встречалось существенно реже по сравнению с группой контроля (8,8 %; р=0,09; OR=0,41; С195%=0,13-1,15), а также по сравнению с группой больных с сохраненным менструальным циклом (12,9 %; р<0,007).
Выводы. Установлено, что сочетание гетерозиготных генотипов функционально связанных генов ССК5 и р53 имеет зависимую от менструального статуса связь с риском развития РМЖ.. Вероятно, наличие минорных аллелей гена ССК5 и гена р53 может вносить вклад в снижение риска возникновения РМЖ у женщин в менопаузальном периоде. Таким образом, исследуемые полиморфные варианты генов ССИ5 и р53 ассоциированы с различным риском возникновения РМЖ у женщин репродуктивного возраста и менопаузы.
Работа выполнена в рамках интеграционного проекта СО РАМН «Молекулярно-генетические механизмы формирования и прогрессии РМЖ».
НЕЗРЕЛАЯ ТЕРАТОМА ЯИЧНИКА В СОЧЕТАНИИ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ГЕРМИНОГЕННЫМИ И СОМАТИЧЕСКИМИ ОПУХОЛЯМИ ЯИЧНИКОВ
И.Ю. ДАВЫДОВА, В.В. КУЗНЕЦОВ, А.И. КАРСЕЛАДЗЕ, В.М. НЕЧУшКИНА, К.Ю. МОРХОВ, О.Н. СТРЕЛЬЦОВА, А.И. КАРСЕЛАДЗЕ
ГУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН», г. Москва
Цель. Определить клинико-морфологические ственными герминогенными опухолями яич-
особенности незрелой тератомы яичника в со- ников. В 17 случаях опухоль яичника состояла
четании со злокачественными герминогенными из элементов незрелой тератомы и одного или
и соматическими опухолями яичников. нескольких вариантов злокачественных герми-
Материал и методы. В исследование было ногенных опухолей яичников: эмбрионального
включено 25 больных смешанными злокаче- рака, опухоли желточного мешка, дисгерми-
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2008. Приложение № 1
