CC BY
298ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
© Коллектив авторов, 2009
УДК [615.214.32:616.89-008.454](045)
Для корреспонденции
Горобец Людмила Николаевна - доктор медицинских наук,
руководитель отделения психиатрической эндокринологии
Московского НИИ психиатрии
Адрес: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3
Телефон: (495) 963-14-13
E-mail: gorobetsln@mail.ru
Л.Н. Горобец, Е.Ю. Ешелькина, А.В. Литвинов
Взаимосвязь клинических показателей и уровня пролактина у больных с депрессивными расстройствами в процессе терапии антидепрессантами
ФГУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Росздрава»
Moscow Research Institute of Psychiatry
В настоящей статье на основе обследования 72 больных с депрессивными расстройствами приведены данные по динамике уровня пролактина в процессе терапии селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксетином и селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) милнаципраном в сравнении с трициклическим антидепрессантом (ТЦА) амитриптилином. Представлены особенности динамики уровня пролактина у исследованных пациентов в зависимости от гендерного фактора, терапевтического эффекта. Найдены корреляционные зависимости между эффективностью терапии и уровнем пролактина.
Ключевые слова: депрессивные расстройства, антидепрессанты, гендерный фактор, пролактин
Депрессия является важнейшей медицинской и социальной проблемой современности. Субъективная тяжесть проявлений депрессии, тенденция к частым рецидивам этого состояния, сравнительно высокая стоимость лечения - большая психическая, физическая и экономическая проблема для пациента, его родственников и общества в целом [1, 15].
У пациентов с депрессией имеется ряд нейроэндокринных дисфункций, включая дисрегуляцию секреции пролактина. Довольно часто они проявляются как ответ на определенный фармакологический стимул. Поскольку физиологическое и нейрохимическое регулирование секреции пролактина сложно и объяснено только частично, становится ясно, что некоторые из моноаминовых медиаторов (в частности, серотонин - 5-НТ), вовлеченных в патофизиологические механизмы развития депрессии, также участвуют в регуляции его высвобождения. К настоящему времени установлено, что дофа-
92
Correlation between clinical indicators and the level of prolactin in patients with depressive disorders during antidepressant therapy
L.N. Gorobets, E.Yu. Eshelkina, A.E. Litvinov
The paper based on the outcome of examination of 72 patients with depressive disorders presents data showing dynamics of prolactin levels during treatment with paroxetine and selective serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor milnacipran in comparison with treatment involving the use of the tricyclic antidepressant amitriptyline. Prolactin level dynamics of patients studied are presented according to the gender factor and the therapeutic effect. The correlation dependence between the efficacy of treatment and the level of prolactin is established.
Key words: depressive disorders, antidepressants, gender factor, prolactin
Россиискии психиатрическим журнал № 4, 2009
мин играет при этом центральную роль, действуя как мощный ингибитор. Дофаминергический проводящий путь центральной нервной системы прежде всего регулирует секрецию пролактина через волокна, расположенные в дугообразном ядре гипоталамуса, и проходит через срединный бугорок. Оттуда выделенный дофамин транспортируется к передней доле гипофиза через гипофизарные портальные сосуды [16].
Рецепторы дофамина, ингибирующие секрецию пролактина, находятся в гипоталамусе и гипофизе. Реакция на возбуждение или блокаду рецепторов дофамина не зависит от того, центральное это действие или периферическое [19].
Следует подчеркнуть, что идентифицированы и другие предполагаемые факторы, блокирующие секрецию пролактина. Они включают g-аминобути-ратную кислоту ^АВА), связанный с гормонами пептид, высвобождающий гонадотропин, соматостатин (который является активным только в присутствии эстрогена), и гормон, стимулирующий а-меланоцит, который может сдерживать вызванное стрессом повышение уровня пролактина [4].
Найдены свидетельства стимулирующей роли серотонина в высвобождении пролактина. В многочисленных исследованиях было показано, что фармакологические агенты, которые увеличивают синаптическую активность серотонина, включая предшественников 5-НТ, высвобождающие агенты, а также ингибиторы повторного захвата, или те, которые действуют как прямые антагонисты, - все они увеличивают плазменные концентрации пролактина [5, 6, 13, 17, 21].
В гипоталамусе также содержатся вещества, которые способствуют высвобождению пролактина. Самые важные из этих предполагаемых факторов высвобождения включают гормон, высвобождающий тиротропин ^Н), вазопрессин, вазоактивный кишечный пептид, окситоцин, пептид-гистидин-изо-лейцин и «неопознанный фактор промежуточной доли» [2-4, 19, 20].
Установлено, что высвобождение пролактина из передней доли гипофиза является эпизодическим, с низшей точкой секреции в течение дня и пиком - ночью, во время сна. Поскольку основные депрессивные расстройства связаны с дисрегуляцией центральной моноаминергичес-кой функции, так же как с дневными колебаниями настроения и нарушениями цикла сон-бодрствование, ряд исследователей изучили циркадный характер секреции пролактина в целях сопоставления его с патофизиологическими механизмами депрессии [16].
Нестимулируемые (основные) концентрации пролактина при депрессии были изучены G.R. На!Ьге1сИ и соавт. в 1979 г., обнаружившими переходное повышение уровня пролактина около 19 часов, незадолго до сна, у пациентов с депрес-
сией, но не у здоровых пробандов. Других подобных исследований, по данным литературы, нами найдено не было.
При измерении уровня пролактина у больных с депрессией было установлено, что по сравнению с группой контроля пациенты с униполярными депрессиями имели более высокие основные концентрации и увеличенную дневную секрецию пролактина, а пациенты с биполярной депрессией имели более низкие основные концентрации про-лактина и пониженные ночные уровни его секреции [14]. В исследовании, посвященном изучению уровней пролактина у мужчин с депрессией, было обнаружено раннее ночное повышение уровня пролактина у пациентов с униполярной депрессией. Это различие не исчезало после успешного применения электросудорожой терапии (ЭСТ) или лечения амитриптилином [12].
В исследованиях ряда авторов [7, 10] было показано, что Ьтриптофан (Ь^Р), предшественник аминокислоты для синтеза 5-НТ, изменяет секрецию пролактина у людей. Авторы внутривенно вводили для выявления особенностей изменения уровня пролактина у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми пробандами контрольной группы. Сниженная секреция пролактина могла, по их мнению, быть вторичной к измененному синтезу 5-НТ (высвобождению или перепоглощению); она уменьшала восприимчивость рецепторов 5-НТ, которые подавляют связывание пролактина с [7, 8, 10, 11, 18]. Кроме того, было выявлено, что реакции могут зависеть от степени потери массы тела: в одних исследованиях было обнаружено снижение уровня пролактина у пациентов, которые потеряли более 3 кг [7]; в других - уровень пролактина был снижен у пациентов, которые потеряли в массе менее 4,5 кг, и повышен у пациентов, которые потеряли более 4,5 кг [8].
Результаты проведенных исследований противоречивы и несистематизированы. Связано это с разнообразными факторами, в том числе и с тем, что в исследованиях не всегда учитывались многочисленные переменные, такие, как возраст, пол, наличие или отсутствие расстройств менструального цикла, секреция кортизола и других гормонов, которые могут влиять на изменение уровня пролактина.
Целью настоящего исследования является уточнение взаимосвязи клинических показателей и уровня пролактина у больных с тревожной и тоскливой депрессией в процессе терапии антидепрессантами.
Материал и методы
В исследование были включены 72 больных: 21 мужчина и 51 женщина в возрасте от 18 до 49 лет
Российский психиатрический журнал № 4, 2009
93
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
(средний возраст - 34,33±9,3 года). Длительность заболевания составляла от 1 мес до 12 лет.
В соответствии с критериями МКБ-10, у 21 больного был диагностирован депрессивный эпизод средней степени тяжести (F32.1); у 51 больного - рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней степени тяжести (F33.1). Группирующим признаком являлась монотерапия одним из антидепрессантов. Были изучены больные в процессе терапии пароксетином и милнаципраном, из них 26 пациентов получали в качестве монотерапии пароксетин в средней дозировке 230±40 мг/сут (1-я группа), 24 - мил-наципран в средней дозировке 240±20 мг/сут (2-я группа). В качестве сравнения (3-я группа) были изучены 22 пациента в процессе терапии амитриптилином в средней дозировке 180±30 мг/сут. У всех больных было получено информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись органические заболевания ЦНС, эндокринные заболевания, беременность и лактация. До назначения исследуемых препаратов больным проводился wash-out-период (7-10 дней) в тех случаях, когда больные до начала исследования получали антидепрессивную терапию.
Для оценки динамики эндокринологического статуса использовалась разработанная в отделении психиатрической эндокринологии ФГУ МНИИП карта обследования больного психоэндокринологического профиля. Для оценки степени тяжести депрессии, а также терапевтической динамики проводился анализ данных, полученных при использовании психометрических шкал. Для этой цели использовались шкала оценки депрессии Гамильтона и шкала оценки тревоги Гамильтона. К респондерам относились пациенты, у которых отмечалось снижение суммарного балла по шкале оценки депрессии Гамильтона более чем на 50% по сравнению с исходными значениями, все остальные пациенты относились к нонреспондерам.
Уровень пролактина определялся иммунофер-ментным методом.
Исследование эндокринологического статуса, оценка степени тяжести депрессии, выраженности тревоги и уровня пролактина осуществлялись на
следующих этапах: до терапии (первый этап), на 2-4-й неделе (второй этап) и на 6-8-й неделе (третий этап) лечения.
Статистический анализ проводился с помощью пакета статистических программ SPSS 15.0.
Результаты и обсуждение
В целом исследованные группы пациентов были сопоставимы по исходным клинико-демографичес-ким показателям.
Основные данные о динамике уровня пролактина в группах представлены в табл. 1.
Как видно из данных табл. 1, средний уровень показателей пролактина на различных этапах лечения антидепрессантами был в пределах нормы (мужчины: N - 50-500 мМЕ/мл; женщины: N - 70-700 мМЕ/мл).
У пациентов на терапии пароксетином (1-я группа) средний уровень пролактина на 2-4-й неделе повышался до 265,13±200,33 мМЕ/мл, а на 6-8-й неделе снижался до 172,75±141,84 мМЕ/мл. Значимых различий не выявлено между уровнем пролактина на первом и втором этапах исследования (р=0,082) и на втором и третьем этапах (р=0,058). Вместе с тем между уровнями пролактина на первом и третьем этапах обнаружены значимые различия (р=0,002). Ф
У пациентов, получавших милнаципран (2-я группа), выявлено увеличение показателя среднего уровня пролактина от 224,14±115,33 до 382,33± 196,54 мМЕ/мл на третьем этапе. Значимые различия между уровнем пролактина были выявлены на втором и третьем (р=0,000) и первом и третьих этапах (р=0,001).
Исходный средний уровень показателей пролактина у пациентов 3-й группы превышал примерно в два раза подобные показатели у пациентов 1-й и 2-й групп и составлял 445,00±47,69 мМЕ/мл (р=0,000 при попарном сравнении начальных сдвигов 3-й группы с 1-й и 2-й), что может быть связано с предшествующей психофармакотерапией у больных в данной группе, которым в ряде случаев назначались нейролептические препараты. На 2-4-й неделе уровень пролактина значительно снижался (до 120,67±46,03 мМЕ/мл), а на 6-8-й неделе отмеча-
Таблица 1. Динамика показателей уровня пролактина на фоне монотерапии антидепрессантами на различных этапах исследования (мМЕ/мл)
Этап 1-я группа 2-я группа 3-я группа
Первый 206,96±119,04 224,14±115,33 445,00±47,69
Второй 265,13±200,33 229,71 ±146,42 ** 120,67±46,03* **
Третий 172,75±141,84* ** 382,33±196,54* ** 134,00±14,84* **
* - р<0,05 - достоверность внутригрупповых различий на выделенных этапах терапии (критерий Вилкоксона). ** - р<0,05 - достоверность межгрупповых различий на выделенных этапах терапии (критерий Манна-Уитни).
94 Российский психиатрический журнал № 4, 2009
Таблица 2. Динамика показателей по шкале депрессии Гамильтона (в баллах) у обследованных больных
Этап 1-я группа 2-я группа 3-я группа
Первый 29,83±3,39 33,00±5,13 30,33±8,23
Второй 9,26±5,42* 14,71 ±4,766* ** 11,33±7,36* **
Третий 5,40±4,92* 3,86±3,69* ** 25,00±6,57* **
* - р<0,05 - достоверность внутригрупповых различий на выделенных этапах терапии (критерий Вилкоксона). ** - р<0,05 - достоверность межгрупповых различий на выделенных этапах терапии (критерий Манна-Уитни).
лось незначительное увеличение среднего уровня пролактина до 134,00±14,84 мМЕ/мл. Значимое различие уровня пролактина отмечено между первым и вторым этапами исследования (р=0,007). Различия уровня пролактина между вторым и третьим (р=0,083) и первым и третьим (р=0,083) этапами оказались не значимыми.
При сравнении показателей на третьем этапе терапии самый высокий средний показатель уровня пролактина был выявлен у пациентов на терапии милнаципраном (382,33±196,54 мМЕ/мл), у пациентов на терапии пароксетином этот показатель составил 172,75±141,84 мМЕ/мл, амитриптилином -134,00±14,84 мМЕ/мл. Обнаружены значимые различия при сравнении на 6-8-й неделе исследования между 1-й и 2-й группами (р=0,000), 1-й и 3-й группами (р=0,008), а также 2-й и 3-й группами
Ф (р=0,006).
Среди обследованных пациентов с депрессивным расстройством у 2 (2,7%) из них наблюдались показатели, отличные от нормальных. Так, у больного мужского пола отмечался уровень про-лактина, значительно превышающий нормальные показатели на всех этапах исследования: фоновый уровень составил 1114 мМЕ/мл, на 2-3-й неделе -957 мМЕ/мл, на 6-8-й неделе - 941 мМЕ/мл (N - 50-500 мМЕ/мл), что сопровождалось снижением либидо и слабостью потенции. У одной из пациенток женского пола показатель уровня пролактина на первом этапе исследования составил 40 мМЕ/мл (N - 70-700 мМЕ/мл), на втором этапе - 125 мМЕ/мл, на третьем этапе -29 мМЕ/мл. У нее отмечалось нарушение менструального цикла, выраженное снижение либидо.
Основные данные о динамике показателей по шкале депрессии Гамильтона представлены в табл. 2.
Из табл. 2 видно, что исходные показатели по шкале Гамильтона у обследованных больных соответствовали тяжелой степени депрессии (суммарный балл по шкале Гамильтона у всех пациентов более 27). При попарном сравнении исходных показателей по шкале Гамильтона во всех исследуемых группах значимых различий не выявлено, но они обнаружены при сравнении промежуточных показателей (второго и третьего этапов): у пациентов 1-й и 2-й групп р=0,02, 1-й и 3-й групп и 2-й и 3-й групп р=0,000, а также результирующих сдвигов (первого и третьего этапов) - у пациентов 1-й и 2-й групп р=0,029, 1-й и 3-й групп и 2-й и 3-й групп р=0,000.
У пациентов 1-й и 2-й групп средние значения показателей по шкале депрессии Гамильтона снижались на фоне лечения: у пациентов 1-й группы были обнаружены значимые различия между первым и вторым этапами исследования (р=0,000), вторым и третьим этапами (р=0,01), первым и третьим этапами (р=0,001); у пациентов 2-й группы значимые различия обнаружены между первым и вторым этапами (р=0,000), вторым и третьим этапами (р=0,000), первым и третьим этапами исследования (р=0,000). Между тем у пациентов группы сравнения, уменьшаясь на втором этапе (с 30,33±8,23 до 11,33±7,46 балла, различия значимы, р=0,007), они вновь возрастали на третьем этапе (25,00±6,57), не достигая исходного значения. Значимые различия выявлены у показателей между вторым и третьим этапами терапии (р=0,024), а также первым и третьим этапами (р=0,024).
Следует отметить, что у пациентов 3-й группы средний балл по шкале Гамильтона на 6-8-й неделе терапии соответствовал депрессии средней степени тяжести (25,00±6,57), а у пациентов 1-й группы средние значения составили 5,40±4,92, 2-й группы -
Таблица 3. Динамика показателей по шкале тревоги Гамильтона (в баллах)
Этап 1-я группа 2-я группа 3-я группа
Первый 40,74±6,98 42,43±6,45 35,57±4,09*
Второй 16,87±10,08* 13,10±7,51* ** 17,33±5,76* **
Третий 12,40±8,92* 4,14±3,14* 27,00±5,47* **
* - р<0,05 - достоверность внутригрупповых различий на выделенных этапах терапии (критерий Вилкоксона). ** - р<0,05 - достоверность межгрупповых различий на выделенных этапах терапии (критерий Манна-Уитни).
Российский психиатрический журнал № 4, 2009 95
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
#
450 400 350 300 250 200 150 100 50
Пациенты мужского пола
Пациентки женского пола
Фон 2-4-я неделя 6-8-я неделя (Первый этап) (Второй этап) (Третий этап)
Рис. 1. Динамика уровня пролактина у исследуемых пациентов в зависимости от гендерного фактора (мМЕ/мл)
* - р<0,05 - достоверность внутригрупповых различий на выделенных этапах терапии (критерий Вилкоксона).
3,86±3,69, что свидетельствует об отсутствии депрессивных расстройств.
Данные о динамике показателей по шкале тревоги Гамильтона представлены в табл. 3.
Как видно из табл. 3, исходные показатели по шкале тревоги Гамильтона у пациентов всех трех групп характеризуют их состояние как тревожное. Так, среднее значение суммарного балла у пациентов 1-й группы составляло 40,74±6,98, 2-й группы - 42,43±6,45, 3-й группы - 35,57±4,09 (значимые различия между 2-й и 3-й группами -р=0,008). На втором этапе состояние пациентов характеризовалось наличием симптомов тревоги (установлены значимые различия между 1-й и 2-й группами - р=0,02, 1-й и 3-й группами, а также 2-й и 3-й группами - р=0,000) и оставались таковыми на 6-8-й неделе исследования у пациентов 1-й группы (12,40±8,92). На третьем этапе исследования у пациентов 2-й группы тревожное состояние по данным шкалы не диагностировалось (4,14±3,14), а у пациентов 3-й группы показатель среднего значения свидетельствовал о выраженности тревожных расстройств (27,00±5,47). Значимые различия установлены между пациентами 1-й и 3-й групп (р=0,004), 2-й и 3-й групп (р=0,000).
Динамика изменений показателей уровня тревоги по шкале Гамильтона в группах больных была сходна с динамикой показателей уровня депрессии: показатели этих шкал имели тенденцию к снижению в 1-й и 2-й группах (регредиентный вариант динамики). В группе сравнения динамика показателей носила смешанный характер: отмечалось снижение средних показателей ко второму этапу и повышение - к третьему этапу. Значимые различия обнаружены у пациентов 1-й группы между показателями на первом и втором этапах исследования (р=0,000), втором и третьем этапах (р=0,005), первом и третьем этапах (р=0,001); у пациентов 2-й
группы значимые различия обнаружены на первом и втором, втором и третьем, первом и третьем этапах исследования (критерий Вилкоксона имеет одинаковое значение: р=0,000). У пациентов 3-й группы показатель по шкале уменьшался на втором этапе (с 35,57±4,09 до 17,33±5,76 балла, различия значимые, р=0,007), а затем увеличивался на третьем этапе (27,00±5,47). Значимые различия выявлены между показателями на втором и третьем этапах терапии (р=0,024) и первом и третьем этапах (р=0,024).
При проведении корреляционного анализа между уровнем пролактина и показателями шкал Гамильтона в 1-й группе выявлена положительная корреляция фонового показателя уровня пролакти-на и снижения на втором этапе исследования показателя по шкале депрессии Гамильтона (г=0,462; р=0,027), а также снижения на третьем этапе по сравнению с первым показателя по шкале тревоги Гамильтона (г=0,616; р=0,015). Таким образом, чем ниже был исходный уровень пролактина, тем быстрее происходила редукция депрессивной симптоматики (снижение тяжести депрессии) ко 2-3-й неделе и редукция тревоги к 6-8-й неделе терапии пароксетином у больных с депрессивными расстройствами.
В 1-й и 2-й группах больных и в группе сравнения корреляционной зависимости между уровнем пролактина и клиническими показателями не выявлено.
При исследовании динамики среднего уровня пролактина у пациентов мужского и женского пола, страдающих депрессивным расстройством, получены результаты, представленные на рис. 1.
Данные рис. 1 свидетельствуют о том, что уровень пролактина у пациентов мужского пола на всех этапах исследования находился в пределах нормы. Исходный уровень был самым высоким среди трех показателей (198,83±108,01 мМЕ/мл). На втором этапе уровень гормона снижался и составлял 95,17±26,72 мМЕ/мл (р=0,000). Третий этап характеризовался повышением уровня пролактина до 144,2±46,87 мМЕ/мл (значимые различия между первым и третьем этапами, р=0,01, а между вторым и третьем этапами - р=0,04).
У женщин средние уровни пролактина, так же как у мужчин, находились в пределах нормативных показателей на всех этапах терапии, однако динамика содержания пролактина была иной. Так, фоновый показатель составлял 279,78±133,75 мМЕ/мл, на втором этапе (2-4-я неделя) увеличивался до 305±179,66 мМЕ/мл (р=0,034) и, продолжая возрастать, к третьему этапу (6-8-я неделя) составил 399,67±203,4 мМЕ/мл (р=0,005).
Следует отметить, что уровень пролактина у лиц женского пола превышал на всех этапах терапии уровень пролактина у лиц мужского пола: на первом этапе в 0,708 раза, на втором этапе - в 3,804
96
Российский психиатрический журнал № 4, 2009
0
раза, на третьем - в 2,772 раза, что подтверждает данные о гендерных различиях в содержании про-лактина у больных [16].
Динамика показателей среднего уровня пролак-тина у исследуемых пациентов в зависимости от терапевтической эффективности (респондеры и нонреспондеры) представлена рис. 2.
Как видно из рис. 2, сравнивая исходные показатели респондеров и нонреспондеров, можно установить, что у нонреспондеров средний уровень пролактина выше, чем у респондеров, в 1,557 раза. В дальнейшем средний уровень пролактина у респондеров увеличивался от этапа к этапу, причем достоверные различия обнаружены между первым и третьим этапами (р=0,025), а у нонреспондеров он имел обратную тенденцию - уменьшался в процессе терапии (значимые различия между вторым и первым этапами - р=0,007, а также третьим и первым этапами - р=0,024). На втором этапе средний уровень пролактина у респондеров был больше, чем у нонреспондеров, в 1,763 раза, а на третьем -в 2,618 раза.
При проведении корреляционного анализа выявлена положительная корреляция между эффективностью терапии препаратом милнаципран и более высоким исходным уровнем пролактина (г=0,866, р=0,003). Это может свидетельствовать о том, что более высокий фоновый уровень пролактина имеет благоприятное прогностическое значение для эффективности терапии указанным препаратом.
Полученные данные говорят о том, что изменение уровня пролактина у пациентов с депрессивным расстройством на фоне лечения антидепрессантами происходит в пределах нормативных показателей. У пациенток отмечается увеличение уровня пролактина, в то время как у мужчин динамика уровня пролактина имеет смешанный характер (снижение ко 2-3-й неделе и повышение к окончанию терапии). Следует также сказать о том, что у женщин уровень пролактина выше на всех этапах исследования, что соответствует данным литературы [16]. Снижение среднего показателя уровня пролактина сочетается с отсутствием положительной терапевтической динамики, а увеличение - с положительной терапевтической динамикой независимо от применяемого препарата. Можно предположить, что повышение уровня пролактина по сравнению с исходным является предиктором положительной динамики у больных с депрессиями при терапии милнаципраном. И, наоборот, более низкие фоновые показатели содержания пролактина соответствуют более быстрой редукции депрессии и тревоги при терапии пароксетином.
400 350 300 250 200 150 100 50 0
I Респонденты Нонреспонденты
Первый этап Второй этап Третий этап
Рис. 2. Динамика уровней пролактина у больных в зависимости от терапевтического эффекта
* - р<0,05 - достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями на выделенных этапах терапии (критерий Вилкоксона).
Проведенные нами исследования динамики уровней пролактина у больных с депрессивными расстройствами в процессе монотерапии антидепрессантами с различными фармакологическими свойствами (СИОЗС - пароксетин, СИОЗСН - милнаципран и ТЦА - амитрипти-лин) позволили выдвинуть следующую гипотезу. С учетом того, что важную роль в механизмах развития эффекта антидепрессантов играют изменения в процессе терапии рецепторной чувствительности («реализация» влияния препарата происходит ко 2-3-й неделе его использования), важен анализ показателей уровня пролактина именно в этот временной промежуток. Как показали наши исследования, средний уровень про-лактина на этом этапе терапии был достоверно (р<0,01) выше у больных при терапии пароксе-тином. Исходя из этого можно предположить, что препарат, блокируя обратный захват серотонина, ведет к повышению его концентрации в ЦНС (возможно, и в тубероинфундибулярной области), что способствует повышению уровня пролактина. Таким образом, подтверждается факт участия (стимулирующей роли) серотонина в секреции пролактина. Другим подтверждением роли антидепрессантов в нормализации функционирования моноаминергической системы (что способствует редукции депрессивной симптоматики) является повышение уровней пролактина у респондеров, что косвенным образом может свидетельствовать о повышении концентрации серотонина. И, наконец, найденные положительные корреляционные взаимосвязи между уровнем пролактина и эффективностью терапии также подтверждают выдвинутую гипотезу.
Российский психиатрический журнал № 4, 2009
97
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
Литература
#
1. Bech P. Pharmacological treatment of depressive disorders: A. Review // Depressive Disorders / Eds M. Maj, N. Sartorius. -1999. - P. 89-99.
2. Bentley A.M., Wallis M. Effects of two enkephalin analogues, morphine sulphate, dopamine and naloxone on prolactin secretion from rat anterior pituitary glands in vitro // Williams Textbook of Endocrinology. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1998. - P. 249-340.
3. Carriere P.D., De Lean A., Gutkowska J. et al. Estrogens directly down-regulate receptors for angiotensin II in anterior pituitary cell culture without decreasing target cell responsiveness // Endocrinology. - 1986. - Vol. 119. - P. 429-431.
4. Cooke N.E. Prolactin: Basic Physiology // Endocrinology / Ed. L.J. DeGroot. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1995. -P. 368-393.
5. Cower P.J. Serotonin receptor subtypes in depression: Evidence from studies in neuroendocrine regulstion neuroendocrine regulation // Clin. Neuropharmacol. - 1992. - Vol. 16, suppl. - P. 6-18.
6. Cower P.J., Anderson I.M., Gartside S.E. Endocrinological responses to 5- HT // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1990. - Vol. 600. -P. 250-259.
7. Cowen P.J., Charig E.M. Neuroendocrine responses to intravenous tryptophan in major depression // Arch. Gen. Psychiatry. -1987. - Vol. 44. - P. 958-966.
8. Deakin J.F., Pennell I., Upadhyaya A.J. et al. A neuroendocrine study of 5-HT function in depression: Evidence for biological mechanisms of endogenous and psychosocial causation // Psychopharmacology. - 1990. - Vol. 101. - P. 85-92.
9. Gartside S.E., Cower P.J. Mediation of ACTH and prolactin responses to 5-HTP by 5-HT2 receptors // Eur. J. Pharmacol. -1990. - Vol. 179. - P. 103-109.
10. Heninger G.R., Charney D.S., Sterberg D.E. Serotonergic function in depression: response to intravenous tryptophan in depressed patients and healthy subjects // Arch. Gen. Psychiatry. - 1984. - Vol. 41. - P. 398-402.
11. Koyama T, Meltzer H.Y. A biochemical and neuroendocrine study of the Serotonergic system in depression //
New Results in Depression Research / Eds H. Hippius, G.L. Klerman, N. Matussek. - Berlin: Springer-Verlag, 1986. -P. 169-168.
12. Linkowski P., Van Cauter E.L., Hermite-Baleriaux M. et al. The 24-hour profile of plasma prolactin in men with major endogenous depressive illness // Arch. Gen. Psychiatry. - 1989. -Vol. 46. - P. 813-819.
13. Meltzer H.Y., Maes M. Effect of pindolol preatment on MK-212-induced plasma cortizol and prolactin responses in normal men // Biol. Psychatry. - 1995. - Vol. 38. - P. 310-318.
14. Mendlewicz J. Sleep-related chronobiological markers of affective illness // Int. J. Psychophysiol. - 1991. - Vol. 10. -P. 245-252.
15. Montano B. Recognition and Treatment of Depression in a Primary Care Setting // J. Clin. Psychiatry. - 1994. - Vol. 55, suppl. 12. - P. 18-34.
16. Nemeroff C.B. The Psychiatric clinics of North America // Psyc honeuroendocrinology. - 1998. - Vol. 21, N 2. - P. 251-259.
17. Palazidou E, Stephenson J., Coskeran P. et al. Evidence for 5-Hydroxytryptamine 1A receptor involvement in the control of prolactin secretion in man // Psychopharmacology. -1995. - Vol. 119. - P. 311-314.
18. Price L.H., Charney D.S., Delgado P.L. et al. Serotonin function and depression: Neuroendocrine and mood responses to intravenous L-tryptophan in depressed patients and healthy comparison subjets // Am. J. Psychiatry. - 1991. - Vol. 148. -P. 1515-1525,
19. Reichlin S, Wilson J.D., Foster D.W. Neuroendocrinology. In Williams Textbook of Endocrinology. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1998. - P. 135-220.
20. Thoner M.O., Vance M.L., Horvath E, Kovacs K. The anterior pituitary. In Williams Textbook of Endocrinology. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1998. - P. 221-310.
21. Van de Kar L.D., Lorens S.A., Urban J.H. et al. Effect of selective serotonin (5-HT) agonists and 5-HT2 antagonists on prolactin secretion // Neuropsychopharmacology. - 1989. - Vol. 28. -P. 299-305.
98
Российский психиатрический журнал № 4, 2009
