Взаимосвязь кальциноза артерий нижних конечностей с тяжестью дистальной нейропатии у больных с сахарным диабетом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Взаимосвязь кальциноза артерий нижних конечностей с тяжестью дистальной нейропатии у больных с сахарным диабетом

Асп. Н.А. МОЛИТВОСЛОВОВА*, к.м.н. О.В. МАНЧЕНКО, к.м.н. М.В. ЯРОСЛАВЦЕВА, проф. Г.Р. ГАЛСТЯН

The relationship between characteristics of calcinosis of the arteries of the lower extremities and the severity of distal neuropathy in the patients with diabetes mellitus

N.A. MOLITVOSLOVOVA, O.V. MANCHENKO, M.V. YAROSLAVTSEVA, G.R. GALSTYAN

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Москва

В исследование был включен 61 пациент (21 мужчина и 40 женщин, средний возраст 51,4±11,68 года) с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа (СД1 — 27, СД2 — 34 пациента). 1-я группа (37 пациентов) с диабетической остеоартропатией (ДОАП), 2-я группа (13) — с тяжелой диабетической полинейропатией (ДПН), 3-я группа (11) — с умеренной ДПН. Пациентам было проведено комплексное лабораторное и инструментальное обследование, включая определение периферической чувствительности и электромиографию. Степень кальциноза артерий нижних конечностей оценивали с помощью мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) с расчетом индекса тибиального кальциноза по методу Агатстона. Группы были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания, уровню общего холестерина, креатинина и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). По функциональному состоянию нервных волокон нижних конечностей 1-я и 2-я группы были сопоставимы и достоверно отличались от 3-й группы. Медиана индекса тибиального кальция в 1-й группе составила 365,4 (min — 0, max — 16 000), во 2-й группе 719,0 (min — 0, max — 12903,1) и в 3-й группе 2,7 (min — 0, max — 74,6). По степени кальциноза 1-я и 2-я группы были сопоставимы и достоверно отличались от 3-й группы. Выявлена отрицательная корреляция между индексом тибиального кальциноза и двигательным М-ответом (r=-0,3, p<0,05), а также вибрационной чувствительностью (r=-0,4, p<0,01). Полученные результаты свидетельствуют о ведущей роли ДПН в развитии и прогрессировании кальциноза артерий дистальных отделов нижних конечностей у пациентов с СД.

Ключевые слова: медиакальциноз, склероз Менкеберга, дистальная диабетическая полинейропатия, мультиспиральная компьютерная томография.

Aim. To estimate the degree of arterial calcinosis in the distal segments of the lower extremities in the patients presenting with diabetes mellitus (DM) and varying severity of distal diabetic polyneuropathy (DPN). Materials and methods. The study involved 61 patients with DM ( 21 men and 40 women, mean age 51.4 +- 11.68 years) of whom 27 suffered DM1 and 34 DM2. Group

1 was comprised of 37 patients with diabetic osteoarthropathy (DOAP), group 2 included 13 patients with severe DPN, and group 3 11 patients having moderate DPN. All the patients underwent comprehensive laboratory and instrumental examination including measurement of peripheral sensitivity and electromyography. The degree of arterial calcinosis in the distal segments of the lower extremities was determined using multispiral computed tomography (MSCT) with the calculation of the Agatston tibial artery calcification scores. Results. The groups were matched for the patients' age, duration of disease, total cholesterol and creatinin levels, and glomerular filtration rate. Moreover, the patients of groups 1 and 2 were matched for the functional state of nerve fibers in the lower extremities and were significantly different in respect to this characteristic from the patients of group 3. Median of the Agatston tibial artery calcification scores in group 1 was 365.4 (min - 0, max - 1600) and in group 2 2.7 (min - 0, max - 74.6). Groups 1 and 2 were comparable in terms of the degree of calcinosis and were significantly different from group 3 (p < 0.05 1 vs 3; p < 0.005 2 vs 3). The Agatston tibial artery calcification scores negatively correlated with the motor response (r = -0.3; p < 0.05) and vibrational sensitivity (r = -0.4, p < 0.01). Conclusion. Results of the study suggest the leading role of DPN in the development and progression of arterial calcinosis in the distal segments of the lower extremities in the patients with diabetes mellitus.

Key words: mdiacalcinosis, Monckeberg's sclerosis, distal diabetic polyneuropathy, multispiral computed tomography.

Медиакальциноз, или кальциноз срединной оболочки артерий, был впервые описан в 1903 г. немецким патологом Менкебергом. Наиболее распространенными изменения были в дистальных отделах нижних конечностей [1]. Данные патологические изменения в артериальной стенке получили название «склероз Менкеберга». В отличие от кальцифи-кации интимы, кальцификация срединной оболочки артерий происходит независимо от формирования атеросклеротической бляшки [2], обладает вы-

раженной протяженностью, носит симметричный характер с тенденцией к поражению артерий дистальных отделов конечности. Медиакальциноз часто встречается у больных СД и ассоциирован с повышенным риском нефропатии, ретинопатии, поражением коронарных артерий, ампутациями и высокой смертностью [3, 4].

Одним из ведущих факторов в развитии медиа-кальциноза считают диабетическую дистальную по-линейропатию. По данным ряда исследований [5,

© Коллектив авторов, 2013 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2013

*e-mail: natelya@mail.ru

6], у 75% пациентов с выраженной диабетической нейропатией выявлялся медиакальциноз артерий нижних конечностей, причем более значительный, чем в группе контроля. Помимо сенсорной нейро-патии, важную роль в развитии медиакальциноза играет автономная нейропатия, о чем свидетельствует резкое прогрессирование кальцификации артерий после проведения симпатэктомии [7]. Учитывая, что дистальная диабетическая полинейропатия играет роль в развитии медиакальциноза (что обусловливает дистальный тип поражения артерий), она может являться самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности [8, 9].

До недавнего времени единственным методом диагностики медиакальциноза являлась рентгенография нижних конечностей [10]. Данный метод позволяет визуализировать кальцинированные артерии, но не дает возможности количественно оценивать степень кальциноза.

Цель настоящего исследования — оценка степени кальциноза артерий дистальных отделов нижних конечностей у пациентов с СД при различной выраженности дистальной диабетической полинейро-патии (ДПН).

Материал и методы

В исследование был включен 61 пациент (21 мужчина и 40 женщин, средний возраст 51,4±11,68 года) с СД 1-го типа и 2-го типа (СД1 — 27 пациентов, СД2 — 34), ИМТ — 28,5±5,23 кг/м2. Критериями исключения являлись: заболевания периферических артерий, скорость СКФ <30 мл/мин/1,73 м2, длительность СД1 <5 лет. Всем пациентам было проведено клинико-лабораторное обследование с определением уровня гликированного гемоглобина, показателей липидного спектра, уровня креатинина крови, микроальбуминурии.

Уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) определялся методом ионно-обменной хроматографии на автоматическом биохимическом анализаторе Bio-RAD D-10 (Франция) по стандартной методике производителя. Показатели липидного спектра (общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ТГ), креатини-на крови, фосфора, общего и ионизированного кальция, а также уровень микроальбуминурии определялся на автоматическом биохимическом анализаторе Hitachi («Boehringer Mannheim», Германия) по стандартным методикам с использованием реагентов производителя.

Вибрационную периферическую чувствительность оценивали с помощью градуированного камертона («Kirche&Wihelm», Германия), тактильную — с помощью монофиламента весом 10 г («North Coast Medical», США), температурную — с помощью цилиндра Тип-терм («Neue Medizintechnic

GmbH», Германия). Для оценки функционального состояния моторных нервных волокон нижних конечностей всем пациентам проводилась электромиография (аппарат Viking IV, «Nicolet Biomedical», США). Определяли двигательный М-ответ и скорость распространения возбуждения по малоберцовым нервам.

С целью выявления автономной кардиопатии у всех пациентов проводили ортостатическую пробу, пробу Вальсальвы. Все пациенты были осмотрены офтальмологом (с офтальмоскопией глазного дна).

Степень кальциноза артерий дистальных отделов нижних конечностей, а также индекс коронарного кальциноза оценивали по данным мультиспи-ральной компьютерной томографии (аппарат So-matom Emotion 16, «Siemens», Германия). Определение степени кальциноза артерий дистальных отделов нижних конечностей осуществлялось на участке от нижнего края надколенника до медиальной и латеральной лодыжек. Оценивали степень кальцинирования дистального участка подколенной артерии, задней и передней большеберцовых артерий и малоберцовой артерии. Расчет показателей кальциноза осуществлялся по методу Агатстона; количество коронарного кальция выражали в безразмерных единицах кальциевого индекса (КИ). В данном исследовании программа для расчета коронарного кальция была адаптирована для количественной оценки кальциноза дистальных отделов нижних конечностей. Показатели каждой артерии суммировались для получения единого индекса тибиального каль-циноза у каждого пациента.

Статистическая обработка результатов проводилась при помощи программы SPSS 9.0. Для проверки статистических гипотез использовался критерий Манна—Уитни, для выявления меры линейной связи между параметрами — коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Нулевая гипотеза отвергалась при ^>0,05. У всех пациентов до включения в исследование было получено информированное согласие.

Результаты и обсуждение

У 37 пациентов, составивших 1-ю группу, имелась диабетическая остеоартропатия (ДОАП) — острая — у 2, подострая — у 11, хроническая — у 24. Остальные пациенты были разделены на группы по тяжести дистальной полинейропатии. Во 2-ю группу вошли 13 пациентов (8 мужчин и 5 женщин) с тяжелой полинейропатией (М-ответ <1,5 мВ, выраженное снижение вибрационной, тактильной и температурной чувствительности, ампутации в анамнезе), в 3-ю группу вошли 11 больных (5 мужчин и 6 женщин) с умеренной полинейропатией (М-ответ >1,5 мВ, умеренное снижение вибрационной, тактильной и температурной чувствительности, отсут-

Характеристика исследуемых групп

Параметр 1-я группа ДОАП 2-я группа — тяжелая нейропатия 3-я группа — умеренная нейропатия Р

Количество пациентов 37 13 11

Возраст, годы 50,7+11,4 54,6±11,1 49,9±13,5

Длительность СД, годы 16±9,6 13±9,8 11,3±7,1

ИМТ, кг/м2 27,9+5,5 29,5±4,3 29,4±5,2

НЬА1с,% 9,2+1,6 9,8±1,7 8,5±1,6 р2—3<0,05

Холестерин, ммоль/л 5,3+1,4 5,0±1,8 5,4±0,8

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,4+0,4 1,2±0,3 1,3±0,4

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,1+1,2 2,6±1,1 3,4±0,9 p2—3<0,05

ТГ, ммоль/л 1,6+0,9 2,0±1,02 1,7±0,8 Р23<0,05

Креатинин, мкмоль/л 78,7+20,8 87,7±25,7 72,9±15,3

Вибрационная чувствительность, баллы 1,9+1,7 2,0±1,6 5,27±1,27

Двигательный М-ответ, мВ 0,35 min — 0, 0,45 min — 0, 2,98 min — 1,5, pí 3<0,005

max — 2,9 max — 1,5 max — 5,4 Р23<0,005

ствие ампутаций в анамнезе. Клиническая характеристика исследуемых групп представлена в таблице.

Следует отметить, что исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания, показателям фосфорно-кальциевого обмена, уровню общего холестерина, креатинина и СКФ. Показатели фосфорно-кальциевого обмена во всех исследуемых группах находились в пределах рефе-ренсных значений. По уровню гликированного гемоглобина были выявлены достоверные различия между 2-й и 3-й группами. По функциональному состоянию нервных волокон нижних конечностей 1-я и 2-я группы были сопоставимы и достоверно различались от 3-й группы.

Медиана индекса тибиального кальциноза (рис. 1) в 1-й группе составила 365,4 (min — 0, max — 16 000), во 2-й группе 719,0 (min — 0, max — 12903,1) и в 3-й группе 2,7 (min — 0, max — 74,6). По степени кальциноза 1-я и 2-я группы были сопоставимы и достоверно отличались от 3-й группы. Таким образом,

наибольшие показатели индекса тибиального каль-циноза выявлены у пациентов с диабетической остеоартропатией и тяжелой дистальной полиней-ропатией, что подтверждает связь процессов периферической деиннервации и кальцификации сосудистой оболочки. Ведущая роль сенсомоторной нейропатии в развитии и прогрессировании медиа-кальциноза подтверждается также наличием отрицательной корреляционной связи между индексом тибиального кальция и двигательным М-ответом (/=—0,3, p<0,05) (рис. 2), а также вибрационной чувствительностью (r=—0,4, p<0,01) (рис. 3).

У пациентов с тяжелой нейропатией выраженный кальциноз артерий нижних конечностей (индекс тибиального кальциноза >1000) был выявлен в 47% случаев, у больных с диабетической остеоар-тропатией — в 30% (рис. 4). Следует отметить, что пациенты с высоким индексом тибиального каль-циноза имели более высокие показатели НЬА1с (10%, min — 7,1%, max — 12,8%) по сравнению с пациен-

16000

ей 15000

с 14000

13000

а 12000

11000

10000

f- с 9000

I 8000

7000

S 6000

S 5000

4000

3000

% 2000

S 1000

0

-1000

-2000

М-719,0

Min-0, max-12903

p1 3<0,05 p2 3<0,005

M-365,4

Min-0, max-16000

M-2,7

Min-0,max-74,6

2-я

1-я

3-я Группа

20000

$ 18000 С

g 16000 a

м 14000

^ 12000 t-

2 10000

4 и IS

8000 6000 4000 2000 0

r=-0,3, p<0,05

0 1 2 3 4 5

Двигательный М-ответ, мВ

Рис. 1. Значения индекса тибиального кальциноза в исследуемых группах.

Рис. 2. Корреляция между индексом тибиального кальциноза и М-ответом.

и 18000

§ 16000 г=-0,4, р<0,01

а

д 14000

О 12000 □

§ 10000

| 8000 К □

К 6000 В

^ 4000 □

Л 2000

0 I - У в 1 1--

0 2 4 6

Вибрационная чувствительность, баллы

я. к я

?=0,25, р<0,05

к »с к

"5 ° Чип

-"—я"-

зпЗв «Яш

6 8 10 ИЬЛ1с, %

20000

М 10000

4

12

14

Рис. 3. Корреляция между индексом тибиального кальциноза и показателем вибрационной чувствительности.

Рис. 5. Корреляция между индексом тибиального кальциноза и уровнем гликированного гемоглобина.

Рис. 4. Распределение больных по выраженности кальциноза.

к »с к

»=0,3, р<0,05

НР □ пВВ АА°

60 80 100 120

Креатинин, мкмоль/л

Рис. 6. Корреляция между индексом тибиального кальциноза и уровнем креатинина крови.

20000

10000

0

40

140

тами без кальциноза (р<0,05). Хроническая диабетическая остеоартропатия либо ампутации и язвенные дефекты в анамнезе этих пациентов указывали на взаимосвязь процессов хронического воспаления и кальцификации сосудистой стенки. У больных с выраженным кальцинозом выявлялась высокая частота осложнений СД: у 94% — диабетическая ретинопатия (у 65% — пролиферативная стадия), у 53% — диабетическая нефропатия (у 41% — микроальбуминурия, у 12% — протеинурия, из них у 45,5% — хроническая болезнь почек 2-й стадии (ХБП 2) и у 55,5% — ХБП 3), у 71% — диабетическая автономная кардиопатия. В 88% случаев имелась артериальная гипертония, что, возможно, может служить одним из объяснений высокой сердечно-сосудистой смертности больных с медиакальцинозом.

Выявлена слабая положительная корреляция между индексом тибиального кальциноза и уровнем НЬА1с (г=0,25, р<0,05), свидетельствующая о возможном влиянии хронической гипергликемии на процессы артериальной кальцификации у больных СД (рис. 5). Положительная корреляционная связь

имелась также между индексом тибиального кальциноза и уровнем креатинина (г=0,3, р<0,05) (рис. 6). Учитывая, что в исследование не включались пациенты с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2, можно заключить, что уже на начальных этапах прогрессирования почечной дисфункции у больных СД данный процесс играет роль в стимуляции кальциноза медиальной оболочки артерий.

Положительная корреляционная связь между индексом тибиального кальциноза и индексом коронарного кальция (г=0,4, р<0,0001) (рис. 7), а также слабая отрицательная корреляция между индексом тибиального кальциноза и уровнем ЛПВП (г=—0,2, р<0,05) (рис. 8) указывает, в частности, на взаимозависимость кальциноза артерий нижних конечностей и заболеваний коронарных артерий, и, возможно, в целом на взаимозависимость процессов арте-

Индекс коронарного кальция

r=-0,2, p<0,05

s

ÏC

s

1,0 1,5 2,0

ЛПВП, ммоль/л

20000

10000

0

0,5

Рис. 7. Корреляция между индексом тибиального кальциноза и индексом коронарного кальция.

риальной кальцификации и атерогенеза, имеющих ряд схожих патофизиологических механизмов развития и прогрессирования.

Выводы

1. Наибольшие индексы тибиального кальциноза выявлены у пациентов с диабетической остеоар-тропатией и тяжелой ДПН.

2. Дистальная диабетическая полинейропатия играет ведущую роль в развитии и прогрессирова-нии кальциноза артерий дистальных отделов нижних конечностей у пациентов с СД.

3. Хроническая гипергликемия, а также про-грессирование почечной дисфункции являются факторами, стимулирующими процесс артериальной кальцификации.

Рис. 8. Корреляция между индексом тибиального кальциноза и

уровнем ЛПВП.

4. Выявлена взаимосвязь кальцификации артерий нижних конечностей с заболеванием коронарных артерий, что может обусловливать высокую смертность больных с медиакальцинозом.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Г.Р. Галстян, М.В. Ярославцева, Н.А. Молитвословова

Сбор и обработка материала — НА. Молитвословова, О.В. Манченко

Статистическая обработка данных — НА. Мо-литвословова

Написание текста — Н.А. Молитвословова Редактирование — Г.Р. Галстян Конфликт интересов и финансовая заинтересованность авторов отсутствуют.

ЛИТЕРАТУРА

1. Mönckeberg J. G. Uber die reine Mediaverkalkung der Exr-tremitätenarterien und ihr Verhalten zur Arteriosklerose. Vir-chows Arch Pathol Anat 1903; 171: 141 — 167.

2. Proudfoot D., Shanahan C.M. Biology of calcification in vascular cells: intima versus media. Herz 2001; 26: 245—251.

3. Liu K.H., Chu W.C., Kong A.P., Choi Ko G.T., Ma R.C., Chan J.W., ChowL.T., RasalkarD.D., So W.Y., TseL.F., CorcoranH.S., Ozaki R, Ahuja A.T., Chan J.C. US assessment of medial arterial calcification: a sensitive marker of diabetes-related microvascular and macrovascular complications. Radiology 2012; 265: 1: 294—302.

4. Costacou T., Huskey N.D., Edmundowicz D., Stolk R.,Orchard T.J. Lower-extremity arterial calcification as a correlate of coronary artery calcification. Metabolism 2006; 55: 12: 1689—1696.

5. Edmonds M.E., Morrison N, Laws J.W., Watkins P.J. Medial arterial calcification and diabetic neuropathy. BMJ 1982; 284: 928—930.

6. Moon J.S., Clark V.M., Beabout J.W., Swee R.G., Dyck P.J. A controlled study of medial arterial calcification oflegs: implications for diabetic polyneuropathy. Arch Neurol 2011; 68: 10: 1290—1294.

7. GoebelF.D., FüesselH.S. Mönckeberg's sclerosis after sympathetic denervation in diabetic and non-diabetic subjects. Diabetologia 1983; 24: 347—350.

8. Cusick M, Meleth A.D., Agron E., Fisher M.R., Reed G.F, Knat-terud G.L., Barton F.B., Davis M.D., Ferris F.L. 3rd, Chew E.Y. Association of mortality and diabetes complications in patients with type 1 and type 2 diabetes: early treatment diabetic retinopathy study report no. 27. Diabetes Care 2005; 28: 617—625.

9. Coppini D.V., Bowtell P.A., Weng C., Young P.J., Sönksen P.H. Showing neuropathy is related to increased mortality in diabetic patients — a survival analysis using an accelerated failure time model. J Clin Epidemiol 2000; 53: 519—523.

10. Горелышева В.А., Бухман А.И., Смирнова О.М., Арбузова М.И. Клинико-рентгенологическая характеристика мягких тканей нижних конечностей у больных сахарным диабетом. Пробл эндокринол 1989; 6: 15—20.