CC BY
87
СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ОСТЕОПРОТЕГЕРИН (OPG) — ЛИГАНД РЕЦЕПТОРА-АКТИВАТОРА ЯДЕРНОГО ФАКТОРА КАППА-В (RANKL)
У ПАЦИЕНТОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ОСТЕОАРТРОПАТИЕЙ И МЕДИАКАЛЬЦИНОЗОМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ
М. В. ЯРОСЛАВЦЕВА,
И. Н. УЛЬЯНОВА, Г. Р ГАЛСТЯН, А. В. ИЛЬИН, Л. В. НИКАНКИНА, О. В. РЕМИЗОВ
ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва (директор — член-корр. РАМН Г. А. Мельниченко), * Отдел стационарзамещающих технологий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий
Обследовано 107 человек: 33 пациента с острой стадией диабетической остеоартропии (ДОАП); 24 пациента с хронической стадией ДОАП; 20 пациентов с выраженной диабетической нейропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей, подтвержденным рентгенологически; группа контроля — 30 человек с нормальной толерантностью к глюкозе. Выявлено достоверное повышение уровня OPG в сыворотке крови у пациентов с сахарным диабетом (СД) (р<0,0001). Наиболее высокие значения OPG отмечались у пациентов с медиакальцинозом (р<0,02). Выявлены положительные корреляции между значениями КЩФ и OPG (г=0,2, р<0,01); КЩФ и ЯАК^ (г=0,21, р<0,01) в группах пациентов с ДОАП. Содержание OPG обратно коррелировало с ЯАК^ в группе пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей (г= -0,68, р<0,001). Выявлена обратная корреляционная зависимость между значениями МПК и уровнем OPG в группе пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей (г= -0,61, р<0,002).
Медиакальциноз артерий нижних конечностей ассоциируется со значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПК) стопы и является следствием диабетической нейропатии (ДН), являющейся одним из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД). В большинстве случаев эти изменения встречаются у пациентов с диабетической остеоартропатией (стопа шарко), когда наблюдается локальный остеопороз (ОП) стоп и в 90% случаев происходит обызвествление сосудов [7].
Поиск связующего звена между повышенной резорбцией костной ткани и медиакальцинозом артерий нижних конечностей привел к выдвижению предположения, основанного на взаимодействии локальных молекулярно-биологических механизмов, в том числе между остеопротегерином (OPG) и лигандом рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL), являющихся членами семейств лигандов и рецепторов фактора некроза опухолей (TNF). Исследования последних лет свидетельствуют о том, что они играют ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности клеток костной ткани [11, 12, 13].
Открытие OPG значительно ускорило выделение и двух других белков, входящих в число важнейших компонентов, контролирующих резорбцию кости в физиологических и патологических условиях. Так, RANKL является ключевым фактором активации остеокластов (ОК). Другой фактор, обозначаемый как рецептор-активатор ядерного фактора каппа-В (RANK), представляет собой рецептор ОК, активация которого после связывания с RANKL стимулирует ре-зорбирующую активность этих клеток. Полагают, что характер ремоделирования костной ткани во многом определяется соотношением продукции OPG и RANKL. OPG, связывая RANKL, предотвращает активирующее влияние последнего
на RANK ОК, что снижает как остеокластогенез, так и активность ОК [1, 2].
В ряде исследований было показано, что экспрессия RANKL и остеолиз индуцируются теми же факторами, что и кальцификация гладкомышечных клеток в средней оболочке артерий [8]. Механизм, посредством которого изменение скорости кровотока индуцирует патологические процессы в костных клетках, неизвестен, однако некоторые работы демонстрируют, что система OPG/RANKL играет важную роль как в процессе кальцификации артерий, так и в развитии локальной остеопении [3, 5, 9].
В этой связи представляет интерес изучение особенностей данного многофакторного взаимодействия при синдроме диабетической стопы, где дистальная полинейропатия, медиакальциноз и остеоартропатия носят сочетанный и прогрессирующий характер.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В отделении терапевтических и хирургических методов лечения диабетической стопы ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий было обследовано 107 человек. На основании результатов проведенного обследования все пациенты были разделены на следующие группы: 33 пациента с острой стадией диабетической остеоартропатии (ДОАП) (группа 1); 24 пациента с хронической стадией ДОАП (группа 2); 20 пациентов с выраженной диабетической полинейропатией (ДН) и медиакальцинозом артерий нижних конечностей (группа 3). Группу контроля составили 30 человек с нормальной толерантностью к глюкозе (4 группа).
Клиническая характеристика исследуемых групп представлена в таблице 1.
Контрольная группа включалась в исследование на этапе определения биохимических маркёров костного метаболизма и липидного обмена.
Таблица 1
Клиническая характеристика исследуемых групп
Параметр 1 группа (острая стадия ДОАП) 2 группа (хроническая стадия ДОАП) 3 группа (медиакальциноз артерий нижних конечностей) 4 группа (контроль)
Число, n 33 24 20 30
Возраст, 43,5 50,2 58,3 23,5
M (min—max) 18—66 28—68 40—82 23—45
Пол, М/Ж 18/15 13/11 9/11 8/22
СД1/СД2 17/16 12/12 4/16 —
Длительность СД, 14,9 19,8 18,7
M (min—max) 5—35 6—43 5—42
Длительность ДОАП, M (min—max) 3,4 1—6 месяцев 6,4 2—15 лет — —
НЬА1с, % 9,95±1,66 9,52±1,53 9,47±1,47
M±SD
Все пациенты с ДОАП (1 и 2 группы) имели медиакальциноз артерий нижних конечностей, выявляемый рентгенологически.
С целью оценки компенсации углеводного обмена пациентам с СД определялся уровень гликированного гемаглоби-на (HbAlc) (анализатор «Diastat» «BioRad», США).
Присутствие и степень выраженности ДН оценивали с помощью определения различных видов чувствительности. Вибрационную чувствительность измеряли градуированным камертоном (Kircher&Wilhelm, Германия) в стандартных точках (медиальная лодыжка и основание 1 пальца). Тактильную чувствительность определяли с помощью монофиламента массой 10 г (North Coast Medical, Inc., США) в стандартных точках. Температурную чувствительность оценивали с помощью стандартного цилиндра Тип-терм (Neue Medizintechnic GmbH, Германия). Пациентам с острой и хронической стадиями ДОАП проводилась инфракрасная термометрия стоп и голеностопных суставов.
В качестве маркёров костеобразования в сыворотке крови иммуноферментным методом определяли уровень активности костного изофермента щелочной фосфатазы (КЩФ), OPG и RANKL. Наборы: Alkphase-B, Metra biosystems, США; Osteoprotegerin, Biomedica, Австрия; sRANKL, Biomedica, Австрия, соответственно.
Для оценки состояния костных структур нижних конечностей и выявления медиакальциноза артерий нижних конечностей пациентам с СД проводилась цифровая рентгенография пораженных суставов в прямой и боковой проекциях на аппарате «Axiom Iconos R 200» (Siemens, Германия).
В качестве метода диагностики острой стадии ДОАП 10 пациентам была проведена мультиспиральная компьютерная томография пораженных суставов, аппарат «Sometom Emotion 16» (Siemens, Германия, ФРГ).
Для изучения МПК у пациентов с остеоартропатией и медиакальцинозом проводилось денситометрическое исследование с помощью двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии (аппарат «Prodigy», Lunar, США). Определялась МПК в поясничном сегменте Lt—L4, прокси-
мальном отделе бедренной кости, с избирательной оценкой костной плотности в отдельных зонах (шейка бедра, область Варда, Lj—L4 и большой вертел). Полученные значения выражались в г/см2. Изменения МПК оценивались по Т-критерию (сравнение с пиковыми значениями в возрасте до 30 лет) и Z-критерию (сравнение со средними нормативами для данного возраста и пола). Для характеристики нарушений МПК использовались рекомендации ВОЗ, согласно которым снижение МПК по Т-критерию более чем на 1 SD рассматривается как остеопения, а более 2,5 SD — как остеопороз.
Анализ клинических данных проводился с помощью стандартных методов статистической обработки с использованием программного обеспечения для ПК: Microsoft Excel и Statistica 6.0. Количественные данные в группах проверялись на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка (Shapiro-Wilk’s W-test). Для проверки статистических гипотез были использованы следующие непараметрические критерии — критерий х2 Пирсона (Pearson chi-square), точный критерий Фишера (Fisher exact p), критерий Манна—Уитни (Mann—Whitney) и коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Spearman). Выявление меры линейной связи между параметрами проводилось с помощью коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для всех критериев и тестов критический уровень значимости (если не оговорено иное) принимался равным 5%, то есть нулевая гипотеза отвергалась при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Во всех группах пациентов было выявлено повышение HbAlc (М min—max): 1 группа — 9,9% (6,9—13,4); 2 группа — 9,5% (6,3—12,7); 3 группа — 8,8% (5,2—12), что связано с декомпенсацией углеводного обмена на момент обследования.
Все больные имели выраженную ДН, проявляющуюся нарушениями вибрационной, тактильной и температурной чувствительности. Наиболее значимое снижение вибрационной чувствительности отмечено у пациентов 1 и 3 групп
° Средний
■ 25—75% ~Т~ Мт—Мах
12 3 4
Группы
Рис. 1.
Уровень OPG в исследуемых группах
в сравнении со 2 группой (р<0,001); температурной — в группах пациентов с ДОАП (р<0,05); тактильной — во 2 и 3 группах в сравнении с 1 группой (р<0,05). Это подтверждает вклад нейропатии в формировании как ДОАП, так и медиакальциноза артерий нижних конечностей.
При сравнении частоты различных рентгенологических изменений у пациентов с ДОАП статистически значимые различия определялись в наличии остеолиза (80%) и остеопороза (100%), которые преобладали в острой стадии ДОАП (р<0,01), а также гиперостозов (32%), параос-сальных обызвествлений (86%) и деформаций (97%), которые чаще преобладали у пациентов с хронической стадией ДОАП (р<0,01).
У пациентов с хронической стадией ДОАП (2 группа) отмечен чрезвычайно высокий процент наличия язвенных дефектов (91%) (р<0,05) и различных по объёму ампутаций стоп (45%) (р<0,01) по сравнению с 1 (6%; 10%) и 3 (30%; 10%) группами, что отражает значительное влияние деформации костных структур стопы на развитие вторичных инфекционных процессов нижних конечностей.
Значительное повышение уровня общего холестерина (ХС) отмечалось у пациентов 1 (6,16±0,9 ммоль/л) и 2 (6,26±1,36 ммоль/л) групп (ДОАП) по сравнению с группой контроля (4,37±0,52 ммоль/л) (р<0,05). У пациентов 3 группы уровень ХС был повышен до 5,01±1,15 ммоль/л, что, по всей видимости, связано с декомпенсацией углеводного обмена.
Уровень триглицеридов (ТГ) у исследуемых групп — в пределах нормальных значений, однако отмечено повышение концентрации ТГ у всех больных СД (р<0,05). Не было выявлено достоверных различий между группами по уровню ЛПНП и ЛПВП, однако уровень ЛПНП был несколько выше у пациентов 1 (4,12±1,11 ммоль/л) и 2 (4,09±1,1 ммоль/л) групп по сравнению с группой контроля (2,46±0,57 ммоль/л). Выявлена прямая корреляционная связь значений ХС (г=0,3, р<0,0003) и ТГ (г=0,2, р<0,001) с значениями OPG в группах больных СД. Полученные данные позволяют предположить влияние дислипидемии на формирование и развитие ДОАП. В связи с одновременным увеличением образования конечных продуктов гликирования, при ДН, происходят ин-
10
9
8
Ч 7
!6 £ 4 0 3
2
1
0
0,4
0,3
о
а
г
-0,1
12 3 4
Группы
Рис. 2.
Уровень RANKL в исследуемых группах
дуцирование образования ЛПНП и их накопление в сосудистой стенке, что вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток.
При определении значений КЩФ в сыворотке крови отмечено достоверное повышение этого показателя в группе пациентов с острой (258,8±62,05 Ед/л) и хронической (239,1±159,7 Ед/л) стадиями ДОАП по сравнению с группой контроля (150,8±23,5 Ед/л) (р<0,0001). При сравнении групп с ДОАП между собой наиболее высокие значения КЩФ были в острой стадии (р<0,04). Это объясняется высокой скоростью костного метаболизма со значительным усилением синтетической функции остеобластов (ОБ) в ответ на резорбцию.
Выявлено достоверное повышение OPG у пациентов с СД (суммарно 1, 2, 3 группы) по сравнению с группой контроля (р<0,0001). Определялся достоверно более высокий уровень OPG у пациентов 1 группы (р<0,05) и 2, 3 групп (р<0,0001) по сравнению с группой контроля (рис. 1). Результаты проведенных исследований позволяют предположить, что концентрация OPG в сыворотке крови выше у лиц, имеющих СД [4, 10]. Полученные нами данные подтверждают это.
Достоверных различий по уровню КАМКЬ в сыворотке крови пациентов с СД получено не было, однако отмечалось его повышение у пациентов 1 (0,18±0,12 пмоль/л) и 2 (0,17±0,09 пмоль/л) групп по сравнению с группой контроля (0,13±0,08 пмоль/л) (р<0,05) (рис. 2).
Представляет интерес тот факт, что у пациентов с СД наиболее высокие значения КАЖЬ выявлены в группе пациентов с острой стадией ДОАП, в то же время уровень значений OPG был самым низким. Это объясняет выраженную степень костной резорбции в острой стадии ДОАП.
У пациентов с хронической стадией ДОАП уровни и OРG, и КАЫКЬ были повышены. Обнаружена положительная корреляционная связь между значениями показателя синтеза костной ткани — костного изофермента щелочной фосфатазы и значениями OPG (г=0,2 р<0,01) и КАЖЬ (г=0,21, р<0,01). КЩФ продуцируется ОБ, и ее синтез возрастает при активации дифференцировки этих клеток, происходящей в условиях ускоренного костеобразования. Полу-
сваав. Одни cûuiicûifjimHi iwtçnytatiftt ещйсгъо: Ctjbhius [циянг г j амщтамлш«' ввщКггл аклзфтам (ES51 ) мальтФдиНЫрНН мани итог CitbCoS применении к rd-зье; 1и>:рь Рв-гамеидуим.м доза еоставгве! h [еомржиМое ОДНОГО t.uieü Суши PMÜMB ijïiiins пр-гп j I ЕЙВАЛ0С* nefSfl CW)u Лшазанкн к применению Лвчйн|; ■ ] с г п с г п в I " н v «внщцн&И*
оирд“ постменопаузы с tuenm СНИЖЧИИ |:nc*i nppeimugs тпмнкл* И шейки 4едр1 ЬввКствл: J;1
ÈAilQC flBiinüiti МгармшилЬмым лпнарсикинщ лрнпдрлеи для пк^тдсеивтаиза умпкщни Kioci-UiHOniiyaii Стииупцруит фарМЦШВаМНВ И чМИАиПУО! P^i30J1filJl!4i КОСТНОЙ ТЩмЦ. ИОРКЧВДУЙГ (ТЦуцЦ-ру КИЖ МЖИТМЫЙ JTHiWbtU.Hl риск Иф«ЮММ ПИВОИКИ К 1МСЙКИ 8ВДРВ ПрОфиВ 314)1133 ЭНН* ИЗМС:иа* Пи-иышмчмjfl ifytCTBH
гм.пь-ность I, ¿кониин |HH«iity и 'ivdomv Ki всмн .ni' оды» вещем* npeiu|Hi.i Вааниоцсйсгвчс с дну"uu(i л'кадсгвсннимк срсйегвам* Moixn® .1 ммсгныв чтдусгы, а га^шв ЦВШрЯйВншВ cpaqCiaa £адерж.щ-н& ЫИъцИй, могу! уииньШЛь бйВда^,т*КЯГь плОниив раклила ЧриизрчО на 6D-71Q1 ■ В ЭТйй Свчаи прмы np*IUpan БИВАПОС и указанны! зшцесгв дОШЖН раадвЯИТЬСИ лрв«е1ку(нЯМ нр?1*(мн Ш пене* 2 latdB Ip.1': 1 ■ а-п ацидныи npunjpa 2 ыс ;. nnftie lipwibu Стронция fгнепагз Прн иВаигнпннй анпЮиз тиков
nï flSOm tîтрииирсдичй(И ипИ jMHWiphoearo рада яечвмМ прсшрлЛ** БИ BAflOC спадувт пр*чстанрви*1ч Пабо1wh декм вис Общие 1 вщнрЦ, дизрои голйвнЦя йвЛь и рВдрг. жвнщ щи Данные ?иф?к1ы вы|ижины cnafa. носят цшиоврвмииный ïipiKiep и дбычнр щ грс&уюг прекращения привил npçrunïFj Предвсторвжмвси я лрнмвнвнкн: В ■ I: I !.! с oreyitTîHEM длкны* ло ( еикю сности примоивнн» сцкмцн» |ин*плау (сиьны* ■ тимвпий лрченщйнвдрстащчностыо, гцпгыц.и нв щкви^пдуияя naanïiirt бмшьш.. чырвн
сом црипшнна mshss мп.мип SHSAfWC Json»e" : оборотное гьчз лрки^натъс» у оопьны* с *ысо-
КИМ |ЩС*0Ч 4Ы103КИ фсмбммвмин (jï3l). 3 Г№ ЧИСЛИ, ÿ -Оопьнык С эпиэадллц &ТЭ eiH,HU.||i!i н,1-
тмм « EVISAÎIOCC кнмнгстлыи» внцкти аспяртлк момт »мит» мкишвльму» рнмшю v 6Ш1ь«ы* Ф*НЙ1ИМ1ЮН¥РНВЙ.
'МЛШшшЯШшмМЛл Iш¡7
ВДдопя»: !. м.! ни PJ, Ammünii Р, Spivjh G, v: il Ci/al Tfaw ttf. 2ÙÜ1,69:l21-l£9. 2. European Summary ni Product Ctiarartjrlsli^
j. Uiumar M. rtou* С, Stimati E. éL al H fritfj j Mua. 2aü4 350:45^-4^3, .i, rumIi R, ReqinsKi jv Diai-Curifl M, ei 11 Oijsoporos inf. 2ÜD4;15- Sia AüLhaçt <K3D
116D54. Mct^ea. ПаЕгпвц^^я пл,, д. 2. стр. Э Теп : ¡495) 937 0700: .¿длс: 1.4951 9Э7 0701.
БИВАЛОС
Стронция ранепат
► Единствен мый препарат, который
одновременно стимулирует образование и уменьшает резорбцию кости1
‘Восстанав.
рт костной ткани
ереломов позвонков и шейки бедра
► Снижает
ченные результаты позволяют судить о роли системы OPG/ RANKL в развитии локальной остеопении при ДОАП и требуют дальнейшего изучения данного взаимодействия.
Наиболее высокие значения OPG отмечены у пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей. В то же время значения RANKL существенно снижены по сравнению с группами пациентов, имеющих ДОАП. Содержание OPG обратно коррелировало с RANKL (г= -0,68, р<0,001) у пациентов 3 группы. По-видимому, это связано с дисбалансом в системе OPG/RANKL, проявляющимся избыточной экспрессией OPG и, как следствие, пролиферацией и кальцификацией медиаартерий нижних конечностей, что подтверждается данными литературы [6, 8].
Выявлена обратная корреляционная зависимость между значениями МПК и уровнем OPG в группе пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей (г= -0,61, р<0,002). Это объясняет вклад нейропатии в усиление и осуществление регуляции микроциркуляции в дистальном кровеносном русле, сопровождающейся снижением МПК в проксимальном отделе бедра.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ведущую роль в патогенезе ДОАП и медиакальциноза артерий нижних конечностей играет диабетическая нейропатия. ДОАП также сопровождается выраженным локальным остеопорозом костных структур стопы.
Выявлены характерные признаки поражения костных структур стоп при острой и хронической стадиях ДОАП. Для острой стадии ДОАП наиболее характерными являются локальный остеопороз и остеолиз, для хронической — склеротические и гипертрофические изменения.
Концентрация OPG в сыворотке крови выше у лиц с СД.
Острую стадию ДОАП характеризует высокая активность костного метаболизма: повышение уровней маркёров костеобразования: КЩФ, OPG, RANKL.
Наиболее высокие значения OPG выявлены у пациентов с медиакальцинозом артерий нижних конечностей.
Таким образом, изменение состояния системы OPG/ RANKL влияет на формирование и развитие как диабетической остеоартропатии, так и медиакальциноза артерий нижних конечностей, что требует дальнейшего изучения данного взаимодействия.
SUMMARY
That were 107 patients included. 33 patients with acute stage of diabetic osteoarthropathy, 24 patients with chronic stage; 20 patients with severe diabetic neuropathy and medial arterial calcification (MAC) of the low extremity, confirmed X-rays; control group included 30 persons with normal glucose tolerance. Significant increased level of OPG revealed in all groups of patients with diabetes (р<0,0001). The highest values OPG were marked in patients with MAC (р<0,02). Positive correlations revealed between bone-specific alkaline phosphatase (BAP) values and OPG (r=0,2 р<0,01)
and BAP and RANKL (r=0,21 р<0,01) in groups of patients with diabetic osteoarthropathy. Negative correlation revealed between OPG and RANKL in patients with MAC (r=-0,68 р<0,001) and negative correlation revealed between values of mineral bone density and OPG in patients with MAC (r=-0,61 p<0,002).
список ЛИТЕРАТУРЫ
1. Беневоленская Л. И. / Руководство по остеопорозу.// — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. — с.82
2. Шварц Г. Я. /Молекулярно-биологические основы создания новых лекарственных средств для лечения остеопороза: 1. Остео-протегерин, ЛОПГ (RANKL) и RANK: физиологический механизм (ы) регуляции костной резорбции. Обзор литературы. // Остеопороз и остеопатии № 2, 2003. — с.21—22
3. Abedin M., Tintut Y., Demer L. / Vascular calcification: mechanisms and clinical ramifications.// Aterosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2004; 24; 1164—1170.
4. Browner W. S., Lui L. Y., Cummings S. R. / Associations of serum osteoprotegerin levels wits diabetes, stroke, bone density, fractures, and mortality in elderly women. // J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 631—37.
5. Hofbauer L., Shoppet M. / Osteoprotegerin: a link between osteoporosis and arterial calcification? // The Lancet. Vol.358, July 28, 2001.
6. Hofbauer L. C., Shui C., Riggs B. L., et al. / Effects of immunosuppressants on receptor activator of NF-kB ligand and osteoprotegerin production by human osteoblastic and coronary artery smooth muscle cell. // Biochem Biophys Res Commun 2001; 280:334—39.
7. Jeffcoate W. /Vascular calcification and osteolysis in diabetic neuropathy — is RANK-L the missing link? // Diabetologia 2004. 47:1488—1492.
8. Malyankar U. M., Scatena M., Suchland K. L., Yun T. J., Clarc E. A., Giachechelli C. M. / Osteopronegerin is an ар-induced, NF-kB-dependent survival factor for endothelial cells. // J. Biol.Chem 2000; 275: 20959—62.
9. Min H., Morony S., Sarosi I., et. al. / Osteoprotegerin reverses osteoporosis by inhibiting endosteal osteoclasts and prevents vascular calcification by blocking a process resembling osteoclastogenesis. // J. Exp Med 2000; 192: 463—74.
10. Schoppet M., Sattler ANM, Schaefer J. R., Herzum M., Maisch B., Hofbauer L. C. / Increased osteoprotegerin serum levels in men with coronary artery disease. // J. Clin Endocrinol. Metabol. 2003, 88: 1024—1028.
11. Simmonet W. S., Lacey D. L., Dunstan C. R., et al. / Osteoprote-gerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density.// Cell 89: 309—319.
12. Tsuda E., Goto M., Mochizuki S. et al. / Isolation of a novel cytokine from human fibroblasts that specifically inhibites the osteoclas-togenesis // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1997 V.234 P. 137—142
13. Yasuda H., Shima N., Nakagawa N., et al./ Identity of osteoclas-togenesis inhibitory factor (OCIF) and osteoprotegerin (OPG): a mechanism by which OPG/OCIF inhibits osteoclastogenesis in vitro. // 1998, Endocrinology 39:1329—1337.
