CC BY
30
д.м.н. Бахшалиев А.Б., Новрузова О.Д., к.м.н. Дадашова Г.М.
НИИ кардиологии Азербайджана им. Дж. Абдуллаева
Взаимосвязь ИБС и остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде, особенности
диагностики и лечения
Остеопороз- системное заболевание скелета, проявляющееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что повышает риск переломов. В развитых странах с увеличением продолжительности жизни остеопороз наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями становится одной из главных причин потери здоровья и смерти как женщин, так и мужчин.
Остеопороз (ОП) и атеросклероз, последствиями которых являются соответственно переломы костей скелета и сердечно-сосудистые катастрофы, - наиболее частые причины снижения качества жизни и летальности среди женщин старше 50 лет [38, 53]. В этой возрастной группе риск остео-поретических переломов позвоночника и/или бедренной кости в течение оставшейся жизни составляет около 20%, а сосудистых осложнений, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов, - почти 50%.
Получены данные, свидетельствующие о том, что остеопороз, кальци-фикация аорты и клапанов сердца и атеросклеротическое поражение сосудов - взаимосвязанные патологические процессы [2, 5, 6, 9, 11, 21, 25, 28, 33, 48].
Теоретические предпосылки общности патогенеза указанных заболеваний подтверждаются рядом эпидемиологических исследований. Так, в исследовании Browner W.S. (1991), в которое было включено 9704 женщины старше 65 лет, показано, что каждое снижение максимальной плотности проксимального участка лучевой кости на одно стандартное отклонение от нормы увеличивало риск преждевременной смерти в течение последующих двух лет на 40%. Причем непосредственной причиной летального исхода был преимущественно инсульт. В наблюдениях Diamond S., Thornley R., Smerdely P. (1997) констатировано, что более чем у 70% больных, перенесших перелом шейки бедра, диагностируется кардиоваскулярная патология. Подобные данные приведены и в исследованиях Uyama O., Yoshimoto Y е! al. (2006), которые выявили высокую частоту смертей при сочетании сердечно-сосудистых заболеваний и переломов шейки бедра [10, 16, 17].
Остеопороз - нередкое осложнение у пациентов с застойной сердечной недостаточностью [40]. У женщин с остео-поретическими переломами отмечено нарастание частоты кальцификации аорты, выраженность которой коррелирует со снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [5, 21, 23, 48]. Выявлена связь между снижением МПКТ позвоночника и проксимального отдела бедренной кости и увеличением содержания кальция в коронарных артериях по данным электронно-лучевой компьютерной томографии [6].
Поскольку атеросклеротическое поражение сосудов нередко осложняется кальцификацией атеросклеротической бляшки [4], увеличивается риск сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт), ухудшаются исходы хирургических операций на сосудах [20].
У пациентов со сниженной МПКТ чаще наблюдается повышение уровня липидов, развивается более тяжелый коронарный атеросклероз, существенно повышается риск инсульта и инфаркта миокарда [44, 45]. По данным P. van der Recke и соавт. [45], у женщин в ранний период постменопаузы снижение МПКТ на одно стандартное отклонение от пиковой костной массы (0,4 г/см2) ассоциируется с увеличением риска общей летальности на 43% (относительный риск - ОР=1,4; р<0,05) и преждевременной смерти от сердечно-сосудистой патологии в течение 17 лет наблюдения (ОР=2,3; p<0,05). У женщин старше 70 лет аналогичное снижение МПКТ также коррелирует с увеличением риска сердечнососудистой летальности (ОР=1,8). Осте-опоретические переломы позвоночника оказались независимым фактором риска летальности в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ОР=2,0).
Все эти данные позволяют предположить, что нарастание частоты остеопороза, эктопической кальцификации и атеросклероза в целом у одних и тех же пациентов невозможно объяснить только неспецифическими возрастными факторами, обусловливающими независимое накопление этих патологических состояний в пожилом возрасте. Вероятно, они имеют общую патогенетическую основу [34, 35].
Это предположение нашло подтверждение в экспериментальных и клинических исследованиях. Установлено, что костная и сосудистая ткани имеют ряд общих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат состоит из тех же компонентов, что и костная ткань, таких как соли кальция, фосфаты, связанные с гидроксиапати-том, остеопонтин, костный морфогенный белок, матриксный б/а-белок, коллаген типа I , остеонектин, остеокальцин и др. [8, 22, 26, 39]. Предполагается определенное сходство между механизмами развития остеопороза и атеросклероза, поскольку оба процесса связаны с вовлечением моноцитарных клеток, которые при атеросклерозе дифференцируются в сосудистой стенке в макрофагоподобные «пенистые» клетки, а при остеопорозе - в остеокласты.
Кроме того, в стенке артерии, пораженной атеросклерозом, имеются предшественники остеобластов, которые обладают способностью синтезировать минеральные компоненты, характерные для костной ткани [34]. Особенно большое значение может иметь тот факт, что окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), принимающие участие в развитии атеросклеротического поражения сосудов [54], стимулируют минерализацию, опосредованную как костными остеобластами, так и остеобластоподобными клетками, изолированными из сосудистой стенки [34]. Окисленные ЛПНП индуцируют экспрессию клетками сосудистого эндотелия моноцитарного хемотаксичес-кого фактора и макрофагального коло-
№8 • 2011
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |l7
ниестимулирующего фактора, которые в свою очередь являются индукторами дифференцировки остеокластов. Таким образом, окисленные ЛПНП потенциально могут стимулировать опосредованную остеокластами резорбцию костной ткани и развитие остеопороза [35].
По данным других авторов [51], трансформирующий фактор роста (ТФР-р) (англ. Т01;р) и витамин й, участвующие в ремоделировании костной ткани, обладают способностью стимулировать активность остеобластов подобных клеток в сосудистой стенке. У больных с хронической почечной недостаточностью наблюдается ускоренное развитие остеопороза и атеросклеротического поражения сосудов. Полагают, что оба процесса связаны с нарушением метаболизма кальция и гиперпродукцией паратиреоидного гормона [32, 40, 41].
Паратиреоидный гормон подавляет активность ферментов, регулирующих синтез липопротеинов, а активные метаболиты витамина й ингибируют экспрессию рецепторов на моноцитах/макрофагах, участвующих в захвате ЛПНП. В развитии атеросклеротического поражения сосудов важную роль играет гиперпродукция провоспалительных ци-токинов (интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли - ФНО-а) [29, 55], которые в свою очередь индуцируют резорбцию костной ткани [1]. У мышей, лишенных гена остеопротегерина (представитель суперсемейства рецепторов ФНО-а, ин-гибирующий активность лиганда остео-протегерина, индуцирующего костную резорбцию), развивается тяжелый остео-пороз в сочетании с выраженной кальци-фикацией сосудов [14].
По данным других авторов [43], введение мышам ФНО-а вызывает эктопическую кальцификацию сосудистой стенки. Вероятно, существуют и другие механизмы, определяющие связь между остеопо-розом и эктопической кальцификацией сосудов. Например, имеются данные о том, что повышение уровня гомоцистеи-на, с одной стороны, - это фактор риска атеросклероза [52], с другой - развитие гипергомоцистеинемии ассоциируется со снижением МПКТ [12]. Наконец, одним из универсальных механизмов атеросклеро-тического поражения сосудов и остеопо-роза у женщин в постменопаузе является дефицит эстрогенов [1].
Результаты экспериментальных и клинических исследований последнего десятилетия свидетельствуют о том, что гиполипидемические препараты (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэн-
зим А-редуктазы - ГМГ-КоА-редуктазы (статины)) не только снижают кардиовас-кулярную летальность [47], но и обладают антиостеопоретической активностью у лабораторных животных [17, 31, 50] и человека [7, 17, 19]. Назначение симва-статина крысам-самкам, подвергнутым овариэктомии, в дозе 1-10 мг/кг (сопоставимой с дозой препарата, использующейся у человека) в течение 35 дней приводит к усилению формирования костной ткани, увеличению объема трабекулярных костей (позвоночник, бедренная кость) на 40-90% [31]. В исследованиях [40, 41] было показано, что статины тормозят развитие стероидного остеопороза и остеонекроза у лабораторных животных. Лечение статинами ассоциируется с увеличением МПКТ у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [7].
Проведены исследования [7, 15, 30, 37, 46, 50], касающиеся связи между приемом статинов и развитием переломов костей скелета. По данным одних авторов [15, 30, 50], прием статинов ассоциируется с достоверным снижением риска переломов костей скелета, особенно опасных в отношении жизненного прогноза переломов проксимального отдела бедренной кости. Другие авторы не обнаружили связи между приемом статинов и риском переломов [27, 37, 46]. Почти все исследования (за исключением [37]) были ретроспективными, что несколько снижает значимость полученных результатов. Не всегда учитывался вклад ожирения, которое часто ассоциируется с гиперхо-лестеринемией, служащей основанием для назначения статинов. В то же время избыточная масса тела является протек-тивным фактором в отношении развития остеопоретических переломов. Неясна связь между длительностью лечения и дозой статинов и снижением частоты переломов костей скелета. Тем не менее анализ материалов всех исследований позволяет сделать предварительный вывод, что на фоне лечения статинами все же наблюдается снижение риска переломов бедра (ОР; р<0,8) [24]. Важно, что фибраты и другие гиполипидемические препараты вообще не оказывали влияния на риск переломов костей скелета. Следовательно, снижение частоты переломов на фоне лечения статинами нельзя объяснить только гиполипидемическим действием этих препаратов.
Вопрос о том, обладают ли статины клинически значимой антиостеопорети-ческой активностью, требует дальнейшего изучения. Следует особо подчеркнуть, что молекулярные механизмы действия
статинов и наиболее мощных антиостео-поретических препаратов - аминобис-фосфонатов имеют определенное сходство, поскольку обе группы препаратов влияют на разные этапы синтеза холестерина из ацетилкоэнзима А [16]. Стати-ны блокируют ранний этап, связанный с превращением ГМГ-КоА-редуктазы в ме-валонат, а бисфосфонаты - образование геранилгеранил- и фарнесилпирофосфа-та, что в свою очередь приводит к подавлению фенилирования транспептидаз и апоптозу остеокластов. Следует отметить, что сами бисфосфонаты обладают способностью снижать уровень ЛПНП и повышать уровень липопротеинов высокой плотности [3]. Кроме того, статины стимулируют экспрессию костного мор-фогенного белка-2, являющегося стимулятором дифференцировки остеобластов [42]. Наконец, в связи с важной ролью провоспалительных цитокинов в развитии остеопороза и атеросклероза определенное значение может иметь противовоспалительное действие статинов [18].
Диагностика и лечение остеопороза традиционно считается прерогативой ревматологов, эндокринологов и, несколько реже, гинекологов, поскольку в широкой медицинской аудитории это заболевание ассоциируется с гормональными нарушениями, возникающими преимущественно у женщин в постменопаузе. Однако приведенные выше сведения несколько расширяют наши представления о причинно-следственных взаимоотношениях кардиоваскуляр-ной патологии и снижением минеральной плотности кости (МПК). Более того, высокая обращаемость «сосудистых» пациентов к кардиологам, терапевтам, неврологам, врачам общей практики требует создания условий для более широкой диагностики остеопороза.
Таким образом, расшифровка механизмов, определяющих связь между развитием отеопороза и атеросклероза, имеет существенное значение для разработки новых подходов к изучению факторов риска атеросклеротического поражения сосудов, разработки новых методов профилактики и лечения этих заболеваний. Можно полагать, что методы костной денситометрии следует включать в комплексное обследование пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. - М.: Стин, 1997. - С. 429.
18 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№8 • 2011
2. Adler Y, Fink N, Spector D. et al. // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 155. - P. 1-8.
3. Adami S., Braga V, Guidi G. et al. // J. Bone Min. Res. 2000. - Vol. 15. - P. 599-604.
4. Agatson A.S, J.anowitz W.R., Hidner FJ. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1990. - Vol. 15. - P. 827-832.
5. Banks L.M., Macsweeney J.E., Stevenson J.C. // Eur. J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 24. - P. 813-817.
6. Barengolts E.L., Berman M, Kukreja S.C. et al. // Calcif. Tissue Int. - 1998. - Vol. 62. - P. 209-213.
7. Bauer D.C., Mundy G.R., JamalS.A. et al. // J. Bone Miner. Res. - 1999. - Vol. 14, suppl.1. - P. 179.
8. Bostrom K, Watson K.E, Hom S. et al. // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 91. - P. 1800-1809.
9. Boukhris R., Becker K.L. // JAMA. - 1972. -Vol. 219. - P. 1307-1311.
10. Browner W.S, Sooley D.G., Vogt TM. // Lancet. -1991. - Vol. 338. - P. 335-338.
11. Browner W.S, Pressman A.R., Nevitt M.C. et al. // Stroke. - 1993. - Vol. 24. - P. 940-946.
12. Browner W.S., Mallow M.R. // Lancet. - 1991. -Vol. 338. - P. 1470.
13. Boukhris R., Becker K.L. // JAMA. - 1972. -Vol. 219. - P. 1307-1311
14. Bucay N, Sarosi I., Dunstan C.R. et al. // Genes. Dev. - 1998. - Vol. 12. - P. 1260-1268.
15. Chan K.A., Andrade S.E., Boles M. et al. // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 2185-2188.
16. Cummings S.R., Bauer D.C. // JAMA. - 2000. -Vol. 283. - P. 3255-3257.
17. Cui Q., Wang G.J.., Su C.C., Balan G. // Clin. Or-top. - 1997. - Vol. 344. - P. 819.
18. Davinghon J., Laaksonen R. // Curr. Opin. Rheumatol. - 1999. - Vol. 10. - P. 543-559.
19. Edwards C.J., Hart D.J., Spector T.D. // Lancet. -2000. - Vol. 355. - P. 2218-2219.
20. Farb A, Burke A.P, Tang A.L. et al. // Circulation. -1996. - Vol. 93. - P. 1354-1363.
21. Frye M.A., Melton L.J.., Bryant S.C. et al. // Bone miner. - 1992. - Vol. 19. - P. 185-194.
22. Giachelli C.M., Bate N, Almeida M. et al. // J. Clin. Invest. -1993. - Vol. 92. - P. 1686-1696.
23. Hak A.E., Pols H.A.P., van Hemert A.M. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. -P. 1926-1931.
24. Hennessy S., Strom B.L. // JAMA. - 2001. -Vol. 285. - P. 1888-1889.
25. Jie K.-S.G., Bots M.L., Vermeer C. et al. // Calcif. Tissue. Int. - 1996. - Vol. 59. - P. 352-356.
26. Katsuda S., Okada Y, Minamoto T. et al. // Arterioscler. Thromb. - 1992. - Vol. 12. - P. 494-502.
27. LaCroixA.Z., CauleyJ.A., JacksonR. et al. // J. Bone Miner. Res. - 2000. - Vol. 15, suppl. 1. - P. S155.
28. Laroche M, Poullles J.M., Ribot C. et al. // Clin. Rheum. - 1994. - Vol. 13. - P. 611-614.
29. Libby P., Sukhova G., Lee RTet al. // J. Cardiovascular. Pharmacol. - 1995. - Vol. 25. - P. 9-12.
30. Meier C.R., Schlienger G, Kraenzlin M.E. et al. // JAMA. - 2000. - Vol. 283. - P. 3205-3210.
31. Mundy G., Garrett R., Harris S. et al. // Science. -1999. - Vol. 286. - P. 1946-1949.
32. Nishizava Y, MoriiH. // Osteoporosis. Int. - 1997. -Vol. 7, suppl. 3. - P. 188-192.
33. Ouchi Y, Akashita M., De Souza A.C. et al. // Ann. NY Acad. Sci. - 1993. - Vol. 676. - P. 297-307.
34. ParhamlF, MorrowA.D., Balucan J. et al. // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. - 1997. -Vol. 17. - P. 680-687.
35. Pahmani F, Garfinkel A, Demer L.L. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. -P. 2346-2348.
36. Parhami F, Demer L.L. // Curr. Opin. Lipidol. -1997. - Vol. 8. - P. 312-314.
37. ReidI.D., Hague W., Emberson J. et al. // Lancet. -2001. - Vol. 357. - P. 509-512.
38. Riggs B.I., Melton L.J. //Bone. - 1995. - Vol. 17. -P. 505-511.
39. Shanahan C.M., Сагу N.R, Metcalfe JC. et al. // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 93. - P. 2393-2402.
40. Shane E, Mancini D, Aaronson K. et al. // Am. J. Med. - 1997. - Vol. 103. - P. 197-207.
41. Stefenelli Т., MayerH, Bergler-Klein J. et al. // Am. J. Med. - 1993. - Vol. 95. - P. 197-202.
42. Sugiyama M., Kodama Т., Konishi K. et al. // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 271. -P. 688-692.
43. Tintut Y, Patel J.., PahmaniF, Demer■ L.L. // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 2636-2642.
44. Uyama O., Yoshimoto Y, Yamamoto Y, Kawai A.. // Stroke. - 1997. - Vol. 28. - P. 1730-1732.
45. van der Recke P., Hansen M.A., HassagerC. // Am. J. Med. - 1999. - Vol. 106. - P. 273-278.
46. van Staa T.P, Wegman S., de Vries F et al. // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 1850-1855.
47. Vaughan C.J, GottoA.M., Basson CT// J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 35. - P. 100.
48. Vogt MT, San Valentini R, Forrest KY// J. Am. Geriart. So. - 1997. - Vol. 45. - P. 140-145.
49. Wang P.S., Solomon D.H., Mogun H., Avorn J. // JAMA. - 2000. - Vol. 283. - P. 3211-3216.
50. Wang G.J., Chung КС, Shen W.J. // J. Formos Med. Ass. - 1995. - Vol. 94. - P. 589-592.
51. Watson K.E, Bostrom K., Ravindranath R. et al. // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 93. - P. 2106-2113.
52. Welch G.N., Loscalzo J. // N. Engl. J. Med. -1998. - Vol. 338. - P. 1042-1050.
53. Wenger N.K. // Ann. Rev. Med. - 1985. - Vol. 36. -P. 285- 294.
54. Wtztum J.L., Steinberg D. // J. Clin. Invest. -1991. - Vol. 88. - P. 1785-1792.
55. Woods А., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. // Eur. Heart. J. - 2000. - Vol. 21. -P. 1574-1583.
Поступила 21.04.2011 г.
Г ЭТО ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ
мн НАИБОЛЕЕ УСПЕШНАЯ ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ щ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННОГО ГИПОТИРЕОЗА
Гипотиреоз - клинический синдром, обусловленный стойким снижением уровня тиреоидных гормонов. По данным Колорадского популяционного исследования, распространенность гипо тире о за варьирует от 4 до 21% у женщин и от 3 до 16% у мужчин в зависимости от возраста. Первичный гипотиреоз обусловлен уменьшением количества функционирующей ткани щитовидной железы (ЩЖ) вследствие ряда причин (послеоперационный гипотиреоз, пострадиационный гипотиреоз, гипотиреоз, обусловленный аутоиммунным поражением ЩЖ и др.). Для установления диагноза «гипотиреоз» обычно бывает достаточно определить концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (Т4). Главные диагностические критерии первичного гипотиреоза: повышенный уро вень ТТГ, при этом уровень тиреоидных гормонов может быть снижен. «Золотой стандарт» в лечении гипотиреоза любой этиологии - заместительная терапия препаратами лево-тироксина ^-Т4), например, Эутироксом (от 1,6 до 1,8 мкг на 1 кг веса в сут). Заместительная терапия необходима, когда нужно достигнуть компенсации гипотиреоза, но нет необходимости в супрессии ТТГ. Монотерапия левотироксином (Эути-рокс) наиболее оптимальна для лечения первичного гипотиреоза. Лекарственный препарат хорошо всасывается в ЖКТ
причем при гипотиреозе его всасывание не нарушается. При решении вопроса о незамедлительном начале лечения субклинического гипотиреоза следует иметь в виду, что назначение заместительной терапии Эутироксом производится при стойком суб клиниче ском гипо тире о зе или как минимум двукратном выявлении уровня ТТГ между 5и10 мМЕД/л, а также при сочетании беременности и субклинического гипотиреоза. Больным с кардиальной патологией или старше 55 лет Эутирокс назначается из расчета 0,9 мкг на 1 кг веса. Начальная доза препарата составляет 12,5-25 мкг/сут, ее следует увеличивать на 12,5-25 мкг с интервалом 2 мес. до нормализации уровня ТТГ в крови. Полный терапевтический эффект (эутиреоз) достигается не раньше чем через 2-3 мес. после начала терапии. Уровни общего Т4 обычно нормализуются через 5-6 сут, общего Т3- через 2-4 недели. Уровень ТТГ снижается до нормы не ранее чем через 3-6 мес. Чем тяжелее гипотиреоз и чем дольше он был некомпенси-ро ван, тем выше будет об щая вос приимчивость ор га низ ма к тиреоидным гормонам. Особенно это относится к клеткам сердечной мышцы кардиомиоцитам. Поэтому процесс адаптации к препарату должен быть постепенным и плавным, независимо от возраста пациента.
Е.А.Трошина, Н.А. Огнева // Рус.мед.журн. -2009. - № 10. - С. 684-686.
