CC BY
65
ОБЗОРЫ
ОСТЕОПОРОЗ И КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
С.Г. Аникин» Л. К Беневоленская ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Организм человека представляет собой единую биологическую систему, характеризующуюся сложным многоуровневым взаимодействием различных регулирующих подсистем и их компонентов. С позиций современной медицины представляется крайне важным выявление определенных связей между различными заболеваниями, общих патогенетических механизмов с целью выработки комплексного и индивидуального подхода к лечению и профилактике заболеваний. Особое значение имеет изучение наиболее распространенных и социально значимых заболеваний. Наряду с кардиоваскулярной патологией, которая является ведущей причиной смерти в индустриально развитых странах [3], среди ревматических заболеваний выделяется остеопороз (ОП), социальная значимость которого определяется его последствиями- нетравматическими переломами позвоночника и трубчатых костей, обусловливающими значительный подъем заболеваемости, инвалидности и смертности среди лиц пожилого возраста [1]. В группу кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) обычно включают ишемическую болезнь сердца (ИБС), инсульт и поражение периферических артерий 13], поэтому в большинстве работ, направленных на изучение возможного взаимного влияния и общих патогенетических механизмов КВЗ и ОП, авторы исследовали именно эти нозологии. В некоторых работах встречается термин "кардиоваскулярные события", под которыми обычно понимают возникновение таких серьезных проявлений КВЗ, как инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть, нарушение ритма; в этом смысле данный термин будет использоваться и в нашем обзоре. Наиболее заметным явлением, отражающим возможные взаимосвязи между КВЗ и ОП, является кальцинирование сосудистой стенки, возникающее при различных патологических и физиологических состояниях: старении организма, атеросклерозе, диабете, хронической почечной недостаточности и др.
Согласно рекомендациям ВОЗ, диагноз ОП ус-
Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34а ГУ Институт ревматологии РАМН Тел.: (495) 115-93-64
танавливается на основании денситометрического исследования, позволяющего оценить как выраженность потери костной ткани, так и динамику процесса. Денситометрия- удобный и безопасный метод, что явилось причиной его широкого использования во многих клинических и эпидемиологических исследованиях. Следует также подчеркнуть, что возникновение "нетравматического" перелома на фоне ОП свидетельствует о тяжелом течении заболевания. В ряде работ была проведена оценка связи между показателями минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и КВЗ. Так, L.B. Tanko и соавт. [54], обследовав 2576 женщин в постменопаузальном периоде, выявили, что улице показателями МПКТ в области проксимального отдела бедра ниже 2,5 SD, свидетельствующими о наличии ОП, отмечалось 2-х кратное нарастание риска кардиоваскулярных событий (95% CI, 1,2-3,6; р < 0,01) по сравнению с женщинами с остеопенией. При наличии хотя бы одного компрессионного перелома позвонка риск увеличивался в 3 раза (95% CI, 1,85,1; р < 0,001) по сравнению с сопоставимой группой лиц без переломов. Однако имеются и другие работы, где были получены противоречивые результаты. Так, E.J. Samelson и соавт. [47], используя метакарпальный кортикальный индекс, выявили тенденцию к обратной связи между уровнем потери кортикальной костной ткани и риском ИБС у женщин. В то же время данные для мужчин оказались статистически незначимыми.
Имеется также целый ряд работ, включая исследования на животных, оценивающих связь МПКТ и инсульта. На моделях крыс, склонных к спонтанному развитию инсульта и артериальной гипертензии, было показано, что животные имели более низкие показатели МПКТ по сравнению с группой контроля [44,65]. Эти экспериментальные данные были подтверждены и в ряде клинических и эпидемиологических исследований. Так, L. Jogensen и соавт. [34], обследуя пациентов в остром периоде инсульта, что исключало влияние гиподинамии, выявили сниженные показатели МПКТ шейки бедра среди женщин на 8% по сравнению с группой контроля, причем риск развития инсульта увеличивался
на 1,9 при снижении МПКТ на 1 SD. Однако среди мужчин подобных связей не было выявлено. W.S. Browner и соавт. [12], проведя обследование 4024 женщин в возрасте 65 лет и старше, выявили связь между МПКТ в области пяточной кости и риском развития инсульта. Было отмечено, что сниженная МПКТ в области пяточной кости ассоциировалась с повышенным риском инсульта, причем каждое снижение МПКТ на 1 SD повышало риск инсульта на 1,31 (1,03-1,65). Низкие показатели МПКТ ассоциировались и с нарушением когнитивных функций. Так, в исследовании К. Yaffe и соавт. [63] снижение МПКТ бедра на 1 SD или пятки ассоциировалось с 32% (95% CI, 19-47%) и 33% (95% CI, 2048%) соответственно большим риском нарушений когнитивных функций, причем переломы позвонков в анамнезе также выступали в качестве фактора риска снижения когнитивных функций (OR= 1,29; 95% Cl, 1,03-1,60). Однако подобные данные были получены не во всех работах. Так, М.Е. Mussolino и соавт. [43] в крупном национальном исследовании не обнаружили ассоциации между показателями МПКТ и риском развития инсульта.
Согласно результатам некоторых исследований, показатели МПКТ в определенной степени могут выступать в качестве предиктора неблагоприятного исхода ряда заболеваний, в том числе и КВЗ. Известно, что переломы проксимального отдела бедренной кости представляют собой наиболее тяжелый исход ОП, и высокие показатели летальности, особенно в ранний период после перелома, не вызывают вопросов. Однако причина повышения показателей летальности на фоне переломов других локализаций до конца не ясна. Некоторые авторы отмечают повышенную летальность после переломов позвонков [24,31,45]. По мнению С. Cooper и соавт. [15], на показатели летальности после переломов позвонков в большей степени влияют сопутствующие заболевания, в том числе и КВЗ. К.Е. Ensrud соавт., проведя анализ показателей смертности среди 6459 женщин с ОП в возрасте 55-81 лет, проживающих в домах престарелых, выявили показатели риска смерти на уровне 1,49 (95% CI, 1,05-2,21) [19]. В других исследованиях повышение риска общей смертности после переломов позвонков показано не было [29,30]. С точки зрения возможных ассоциаций ОП и КВЗ, более важным представляется выявление связи между остеопоротическими переломами и риском смерти, связанной непосредственно с КВЗ. К сожалению, в большинстве работ проводилась оценка общих показателей смертности. Имеются лишь единичные исследования, где причины смерти анализировались бы более детально. D.M. Kado и соавт. [35], исследовав 6046 женщин в возрасте 65 лет и старше, показали, что каждое снижение МПКТ в проксимальном отделе бедра на 1 SD ассоциировалось с повышением уровня общей смертности и особенно со смертностью от
коронарной болезни сердца. Относительный риск составил 1,3 на 1 SD (95% CI, 1,0-1,8). Причем более быстрая потеря кости ассоциировалась с более высокими показателями смертности. В исследовании P.von der Recke [60] показано, что наличие переломов позвонков в поздней менопаузе повышало риск смерти от КВЗ в 2 раза (RR = 2,0; 95% CI 1,43,3; р = 0,004). R. Hasserius и соавт. выявили повышение смертности от КВЗ только среди мужчин с ОП [24]. М.Е. Mussolino и соавт. [43], наблюдая когорту 3501 лиц в возрасте 45-74 лет, также отметили достоверное повышение риска смерти, связанной с КВЗ, среди мужчин и только тенденцию к нему среди женщин. В крупном проспективном исследовании, выполненном на контингенте 9704 женщин в возрасте 65 лет и старше, W.S. Browner и соавт. [13] выявили, что уменьшение МПКТ в области предплечья ассоциировалось с повышением смертности от инсульта (RR= 1,74; 95% CI 1,12-2,70). Причем эта ассоциация не зависела от наличия в анамнезе инсульта, диабета и артериальной гипертензии, применения эстрогенов, тиазидовых диуретиков и курения. Однако подобные результаты отмечали не все авторы. Неожиданные данные получили P.D. \&rosy и соавт. [57]. При анализе влияния переломов у 2763 женщин в постменопазуальном периоде на риск КВЗ событий было обнаружено, что женщины с переломами имели более низкий риск по сравнению с лицами без переломов (OR = 0,75; 95% CI 0,57 - 0.98; р =0,04).
Ассоциация между ОП и КВЗ может быть обусловлена множеством причин. Выявленная в некоторых работах корреляция между МПКТ и изменением сосудистого русла является еще одним доводом в пользу существования возможной связи КВЗ и ОП. Большинство исследований поданному вопросу было проведено в последние пять лет. Как правило, в них входили женщины старших возрастных групп. Изменения сосудов оценивались в четырех основных областях: аорте, сонных, коронарных артериях и артериях нижних конечностей.
Аорта, Оценка степени кальцинирования аорты в исследованиях производилась хотя и недостаточно точным, но довольно простым рентгенологическим методом, что, вероятно, и объясняет преобладание работ, направленных на изучение именно этой локализации кальциноза. Для оценки кальцинирования стенки брюшного отдела аорты, как правило, использовались рентгенограммы поясничного отдела позвоночника. Было отмечено, что у женщин с выраженным кальцинированием аорты определялись достоверно сниженные показатели МПКТ в проксимальном отделе бедра [7]. Показана выраженная обратная корреляция между кальцинированием аорты и показателями МПКТ и прямая — с числом переломов. Так, обследовав 2348 женщин в постменопаузальном периоде, Е. Schulz и соавт. [50] выявили строгую корреляцию между
кальцификацией аорты и показателями МПКТ, числом переломов. При этом у женщин с наиболее выраженным процессом кальцинации аорты ежегодная потеря МПКТ была в 4 раза выше по сравнению с женщинами с незначительным нарастанием изменений в аорте. В свою очередь, выраженное снижение МПКТ в области проксимального отдела бедра (но не позвонков или предплечья) у женщин может косвенно свидетельствовать о выраженном атеросклерозе [53]. Отдельно следует отметить исследования D.P. Kiel и соавт.[36], использовавших когорту Framingham Heart Study (364 женщин и 190 мужчин), и E. Hak и соавт. [23], в которых проводилась оценка изменений показателей на протяжении определенного временного периода: в первом случае- ретроспективно, на протяжении 25 лет и во втором- проспективно, на протяжении 9 лет. Была показана значимая корреляция между уменьшением кортикального индекса и степенью нарастания линейных депозитов кальция в аорте среди женщин. Значимые различия сохранялись и после стандартизации по возрасту, возрасту начала менопаузы, индексу массы тела, артериальному давлению, курению, наличию сахарного диабета, использованию гормональной заместительной терапии, тиазида и петлевых диуретиков. Y.Z. Bagger и соавт. [5], проведя проспективное семилетнее исследование 2662 женщин в возрасте 65 (±7 лет), также выявили независимую связь ОП и выраженного кальцинирования аорты. Однако следует отметить, что некоторыми авторами были получены и отрицательные результаты. Так, K. Aoyagi и соавт. при обследовании 524 японок, проживающих в США, не обнаружили значимой связи между МПКТ в области предплечья и пятки (по Z-критерию) и кальцинированием аорты [4]. M.T.Vbgt и соавт. [59], проведя одномоментное исследование среди 2051 женщин в возрасте 65 лет и старше, также не нашли ассоциации между МПКТ бедра, позвоночника, пятки и наличием бляшек в аорте. Среди мужчин подобные корреляционные связи тоже были установлены не во всех исследованиях [18], включая лиц с выраженной потерей кортикальной кости [36].
Кроме того, в литературе имеются единичные сообщения, свидетельствующие о корреляции между МПКТ и аневризмой аорты. Считается, что некоторые факторы риска являются общими для развития аневризмы брюшного отдела аорты, атеросклероза и ОП: курение, низкий уровень липо-протеидов высокой плотности, высокий уровень липопротеидов низкой плотности, гипертензия [46]. Однако L. Jorgensen и соавт. [33], проведя популяционное исследование 2586 мужчин и 2806 женщин, не нашли значимой связи между МПКТ дистального отдела предплечья и распространенностью случаев аневризмы брюшного отдела аорты.
Коронарные артерии. В некоторых исследовани-
ях была выявлена связь между низкими показателями МПКТ в различных отделах скелета и кальцинированием коронарных сосудов [8,39]. По мнению некоторых авторов, значительное снижение МПКТ проксимального отдела бедренной кости у женщин может косвенно указывать не только на повышенный риск перелома, но и на высокий риск ИБС [53]. Так, Р.А. Marcovitz и сотр. [39] отметили достаточно высокий риск поражения коронарных сосудов при ОП- 5,6 (2,6-12,0, р <0,0001). В отличие от приведенных исследований, E.J. Samelson и соавт. [47], используя результаты Framingham Study (1236 женщин и 823 мужчин), получили неожиданные данные среди женщин: чем меньше был кортикальный индекс, т.е. более выраженная потеря кости, тем меньше — частота КВЗ. При этом риск составил 0,73 (0,53-1,00 р=0,03). У мужчин подобной ассоциации выявлено не было. В. Sinnott и соавт. [51], обследуя 313 женщин и 167 мужчин, установили, что если в анализе учитывается возраст, то ОП и атеросклероз оказываются независимыми заболеваниями.
Кальцификация аортального и митрального клапанов. N. Sigihara и соавт. [52], исследовав лиц старших возрастных групп, отметили, что у женщин кальцификация митрального клапана была связана с выраженной потерей кости в постменопаузальном периоде, в то время как на кальцинирование аортального клапана в большей степени оказывали влияние другие факторы: артериальное давление и стрессовая нагрузка. При этом частота поражений аортального и митрального клапанов не зависела от показателей кальциевого обмена (сывороточный кальций, фосфор, паратиреоидный гормон, каль-цитонин, остеокальцин). Повышенный риск кальцинирования митрального клапанов при ОП был отмечен и в исследовании V. Davutoglu и соавт. [16]. Проведя многофакторный анализ в группе 340 женщин в возрасте 56 (±10 лет), авторы обнаружили связь между кальцинированием митрального клапана и показателями МПКТ: OR=2,66 (95% CI 1,853,83). В отечественной литературе в работе Н.Ю. Карповой и др. [2] была показана связь между низкими значениями МПКТ и кальцинозом клапана аорты.
Сонные артерии. Корреляция между атеросклерозом в сонных артериях и низкими показателями МПКТ (г=0,549; р<0,02) была выявлена в некоторых исследованиях [41,61]. L. Jorgensen и соавт. [32], проведя одномоментное популяционное обследование 2543 мужчин и 2726 женщин, выявили значимую корреляцию между снижением МПКТ и наличием бляшек с высокой эхопозитивностью при ультразвуковом исследовании сосудов. Причем при снижении уровня эхопозитивности, что свидетельствовало о низком содержании в них кальция, степень корреляции также уменьшалась, вплоть до полного отсутствия. Высокие показатели МПКТ
коррелировали с низким риском развития бляшек (OR=0,51; 0,31-0,83). A. Saverino и соавт. [48] обследовали 245 пациентов, поступивших в госпиталь с диагнозом острого инсульта. Проведя многофакторный анализ, авторы установили, что ОП, помимо возраста больных, коррелировал с риском возникновения гиперэхогенных бляшек (OR=6,58; 95% С1= 1,57-27,54; р=0,01), особенно в группе женщин (OR= 18,15; 95% С1=1,80-182,83; р=0,01). При этом определялась обратная корреляция между процентом "внутрибляшечной гиперэхогеннос-ти” и МПКТ (г=-0,411, р=0,016). В популяционном исследовании 471 женщин C.М. Kämmerer и соавт. [37] также отметили корреляцию МПКТ с изменением сосудистой стенки. Причем в данной работе на степень этой корреляции определенное влияние оказывал возраст пациентов. Так, наибольшая корреляция отмечалась в старших возрастных группах, в то время как для лиц молодого возраста были получены иные данные: низкие значения толщины комплекса интима/медиа прямо коррелировали с низкими значениями МПКТ.
Периферические артерии. Хотя некоторые авторы отмечают, что у лиц с перемежающейся хромотой часто выявляются выраженный ОП и атеросклероз [58], однако коофициенты корреляции между ними и уровень риска по данным других исследований — довольно низкие. В крупном одномоментном исследовании М. Van der Klift и соавт. [56], в котором приняли участие 3053 женщин и 2215 мужчин, риск поражения периферических сосудов нижних конечностей выявлен только в группе женщин со сниженными показателями МПКТ в шейке бедра (OR=l,35; 1,02-1,79), у мужчин влияние ОП на состояние периферических сосудов было незначимым. Другие исследования подтвердили довольно низкую корреляцию между ними. В работе S.Y. Wfong и соавт. [62] корреляция между МПКТ бедра и индексом плечо/лодыжка, как показателем состояния сосудистой стенки периферических артерий, составила 0,03. S. Yamada S и соавт. [64] установили, что коофициент корреляции между МПКТ в поясничном отделе позвоночника, пяточной области и индексом интима/медиа в бедренной артерии составил 0,191 и 0,199 соответственно. R.A. Mangiafico RA и соавт. [70], обследовав амбулаторно 345 мужчин и 360 женщин из дома престарелых, выявили, что заболевания периферических артерий наблюдались значимо чаще у лиц с ОП. Поражения периферических артерий, в свою очередь, вероятно, могут оказывать влияние на показатели МПКТ. Однако в исследовании М. Laroche и соавт. [38] приводятся довольно низкие показатели взаимного влияния. Так, на стороне поражения сосудов нижних конечностей значения МПКТ в бедренной кости и лодыжке были ниже на 3,7% и 3% соответственно, чем в здоровой конечности.
Анализируя эпидемиологические, клинические
данные и исследования in vitro, можно отметить и другие параллели между ОП и атеросклерозом. Так, обращает на себя внимание множество общих факторов риска. Среди них можно выделить такие наиболее значимые, как менопауза, возраст, курение, избыточное потребление алкоголя, дислипидемия, воспаление, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет и ряд других эндокринных нарушений.
Интересны данные гистологических и гистохимических исследований. Оказалось, что некоторые ключевые белки костного обмена могут принимать участие в патогенезе атеросклероза. Такие белки костной ткани, как остеокальцин, костные морфогенные белки, сиалопротеин, остеонектин, остео-понтин и др., могут выявляться в компонентах сосудистого матрикса, а при развитии атеросклероз-ных бляшек концентрация некоторых из них может существенно нарастать [11,21,28,26,14,6,49,17]. В самих тканях атеросклеротических бляшек и кальцинированных клапанов сердца при гистологическом исследовании могут выявляться признаю! ос-сификации или развития хрящевой ткани [20,27,40].
Получены данные о том, что бисфосфонаты, традиционно применяющиеся при лечении ОП, могут оказывать тормозящее действие на развитие атерогенеза, а статины, в свою очередь, — влиять на ОП. Так, в некоторых исследованиях in vitro, in vivo и на животных было показано, что статины обладают протективным влиянием накостную ткань, снижая уровень обмена и повышая минеральную плотность [22]. Однако результаты клинических исследований остаются противоречивыми. В литературе найдено два метаанализа влияния статинов на ОП. В более раннем D.C. Bauer и соавт. [9] использовали данные четырех больших проспективных исследований (Study of Osteoporotic Fractures, Fracture Intervention Trial, Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, Rotterdam Study). Оценивались также данные обсервационных (8) и клинических (2) исследований. Согласно полученным результатам, была определена тенденция к меньшему числу переломов в группе лиц, принимавших статины. В метаанализе C. Hatzigeorgiou и соавт. [25] была проведена оценка 31 работы, включая 7 рандомизио-ванных контролируемых исследований. В целом было отмечено протективное влияние статинов только на МПКТ и риск перелома в области проксимального отдела бедренной кости: риск перелома составил OR 0,60 (95% CI 0,45-0,78), а повышение МПКТ (Z score)- 0,12 (95% CI 0,05-0,19). Действие статинов на переломы и МПКТ позвонков было незначимым. При анализе результатов, полученных только среди женщин, также определялось влияние статинов только на область проксимального отдела бедра: снижение риска переломов составило OR
0,75 (95% CI 0,60-0,95) и повышение МПКТ (Z score) 0,11 (95% CI 0,04-0,18). Статины оказывали
весьма незначительное влияние на маркеры костного обмена. Отмечалось снижение уровня щелочной фосфотазы, повышение N-терминальных те-лопептидов коллагена 1 типа, связанных поперечными сшивками, а влияния на остеокальцин и С-терминальные телопептиды коллагена 1 типа обнаружено не было. Следует отметить, что значимое влияние статинов на риск перелома бедра обнаруживалось только в исследованиях, проведенных по методу случай-контроль, но не в 9 проспективных, и 2-х рандомизированных клинических испытаниях.
В экспериментальных работах было выявлено, что этидронат, памидронат, клодронат препятствуют развитию атеросклероза [66,67,68,69]. Считается, что бисфосфонаты подавляют кальцинирование артерий, накопление липидов, снижают уровень ЛПНП и образование пенистых клеток, могут ингибировать различные ферменты, принимающие участие в синтезе холестерина [10]. В литературе не встретилось ни одного метаанализа влияния бис-фосфонатов на развитие атеросклероза. Найдено лишь одно рандомизированное, плацебо-контроли-руемое исследование (474 женщин в возрасте 55-80 лет). Согласно полученным авторами данным, применение эффективных доз ибандроната на протяжении 3-х лет не влияло на процесс прогрессирования кальцинирования аорты [55].
Данные преимущественно экспериментальных исследований открывают весьма интересные подходы и новые возможности в лечении таких распространенных заболеваний, как ОП и КВЗ. К сожалению, пока имеется очень мало работ, посвященных этому важному вопросу. Поэтому необходимы
ЛИТЕРАТУРА
1. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопоро-зу. М., БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003.
2. Карпова Н.Ю., Рашид М.А., Шостак Н.А. и др. Кальциноз аортального клапана у лиц пожилого возраста: клинико-инструментальные сопоставления с показателями костного обмена. Вест. Росс. Гос. Мед. Универс., 2005, 8, 47, 54-
59.
3. Оганов Р.Г. Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Качество жизни. М., Медицина, 2003, 2-5.
4. Aoyagi К., Ross P.D., OrlofTJ. et al. Low bone density is not associated with aortic calcification. Calcif. Tissue Int., 2001, 69, 1, 20- 24.
5. Bagger Y.Z., Tanko L.B., Alexandersen P. et al. Radiographie measure of aorta calcification is a site- spécifié predictor of bone loss and fracture risk at the hip. J. Intern. Med., 2006, 259, 6, 598- 605.
6. Baldini V., Mastropasqua М., Francucci C.M., D'Erasmo E. Cardiovascular disease and osteoporosis. J. Endocrinol. Invest., 2005, 28, 69- 72.
7. Banks L.M., Lees B., MacSweeney J.E., Stevenson
дальнейшие исследования с высоким уровнем доказательности.
В настоящее время нет однозначного ответа на вопрос о характере и механизмах связи между ОП и КВЗ. С одной стороны, наличие корреляционных связей может быть обусловлено общими патогенетическими механизмами на геномном уровне, которые могут иметь как системный, так и локальный характер. С другой стороны, нельзя исключить влияние возраста пациентов, который может оказаться основным, определяющим фактором, связывающим ОП и атеросклероз. Инволюционные изменения в системах организма происходят с разной скоростью в зависимости от генотипических особенностей, но при этом сохраняется определенная взаимозависимость между изменениями в различных органах и тканях. Следует также подчеркнуть неоднозначность и противоречивость литературных данных. Так, в целом ряде работ получены довольно низкие показатели степени риска и корреляции между рассматриваемыми состояниями или полное отсутствие таковых. Разноречивые результаты исследований объясняются, вероятно, различиями в методических подходах при решении поставленных задач, разнородностью материала, что затрудняет оценку полученных данных.
Таким образом, в настоящее время вопрос связи ОП и КВЗ остается открытым, и для решения этой сложной и важной проблемы необходимы дальнейшие комплексные программы с использованием клинических, инструментальных, биохимических, гистологических и молекулярно- генетических методов исследования.
J.C. Effect of degenerative spinal and aortic calcification on bone and mineral density measurements in post-menopausal women: links between osteoporosis and cardiovascular disease. Eur. J. Clin. Invest., 1994, 24, 12,813-817.
8. Barengolts E.I., Berman M., Kukreja S.C. et al. Osteoporosis and coronary atherosclerosis in asymptomatic postmenopausal women. Calcif. Tissue Int., 1998, 62, 3, 209- 213.
9. Bauer D.C., Mundy G.R., Jamal S.A. et al. Use of statins and fracture: results of 4 prospective studies and cumulative meta-analysis of observational studies and controlled trials. Arch. Intern. Med., 2004, 164, 2, 146- 152.
10. Bevilacqua M., Dominguez L.J., Rosini S., Barbagallo M. Bisphosphonates and atherosclerosis: why? Lupus, 2005, 14, 9, 773-779.
11. Bostrom K., Watson K.E., Horn S. et al. Bone morphogenetic protein expression in human atherosclerotic lesions. J. Clin. Invest., 1993, 91, 1800-1809.
12. Browner W.S., Pressman A.R., Nevitt M.C. et al. Association between low bone density and stroke in
elderly women. The study of osteoporotic fractures. Stroke, 1993, 24, 7, 940-946.
13. Browner W.S., Seeley D.G., Vogt T.M., Cummings
S.R. Non-trauma mortality in elderly women with low bone mineral density. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Lancet, 1991, 338, 8763, 355- 358.
14. Collin-Osdoby P. Regulation of vascular calcification by osteoclast regulatory factors RANKL and osteo-protegerin. Circ. Res., 2004, 95, 11, 1046- 1057.
15. Cooper C., Atkinson E.J., Jacobsen S.J. et al. Population-based study of survival after osteoporotic fractures. Am. J. Epidemiol., 1993, 137, 9, 1001 -1005,
16. Davutoglu V., Yilmaz M., Soydinc S. et al. Mitral annular calcification is associated with osteoporosis in women. Am. Heart. J., 2004, 147, 6, 1113- 1116.
17. Dhore C.R., Cleutjens J.P., Lutgens E. et al. Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human atherosclerotic plaques. Arterioscler. Thromb. Vise. Biol., 2001, 21, 1998- 2003.
18. Drinka P.J., Bauwens S.F., DeSmet A A. Lack correlation between aortic calcification and bone density. Wis. Med. J„ 1992, 91, 6, 299- 301.
19. Ensrud K.E., Thompson D.E., Cauley J.A. et al. Prevalent vertebral deformities predict mortality and hospitalization in older women with low bone mass. Fracture Intervention Trial Research Group. J. Am. Geriatr. Soc., 2000, 48, 3, 241-249.
20. Feldman T., Glagov S., Carroll J.D. Restenosis following successful balloon valvuloplasty: bone formation in aortic valve leaflets. Cathet. Cardiovasc. Diagn., 1993, 29, 1- 7.
21. Giachelli C.M., Bae N., Almeida M. et al. Osteopontin is elevated during neointima formation in rat arteries and is a novel component of human atherosclerotic plaques. J. Clin. Invest., 1993, 92, 1686- 1696.
22. Gonyeau M.J. Statins and osteoporosis: a clinical review. Pharmacotherapy, 2005, 25, 2, 228- 243.
23. Hak A.E., Pols H.A., van Hemert A.M. et al. Progression of aortic calcification is associated with metacarpal bone loss during menopause: a population-based longitudinal study. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2000, 20, 8, 1926- 1931.
24. Hasserius R., Karlsson M.K., Jonsson B. et al. Long-term morbidity and mortality after a clinically diagnosed vertebral fracture in the elderly-a 12-and 22-year follow-up of 257 patients. Calcif. Tissue Int., 2005, 76, 4, 235- 242.
25. Hatzigeorgiou C., Jackson J.L. Hydroxymethylglu-taryl-coenzyme A reductase inhibitors and osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporosis Int., 2005, 16, 8, 990- 998.
26. Hirota S., Imakita M., Kohri K. et al. Expression of osteopontin messenger RNA by macrophages in atherosclerotic plaques. A possible association with calcification. Am. J. Pathol., 1993, 143, 1003- 1008.
27. Hunt J.L., Fairman R., Mitchell M.E. et al. Bone
formation in carotid plaques: a clinicopathological study. Stroke, 2002, 33, 1214- 1219.
28. Ikeda T., Shirasawa T., Esaki Y. et al. Osteopontin mRNA is expressed by smooth muscle-derived foam cells in human atherosclerotic lesions of the aorta. J. Clin. Invest., 1993, 92, 2814- 2820.
29. Ismail A.A., O'Neill T.W, Cooper C. et al. Mortality associated with vertebral deformity in men and women: Results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Osteoporos. Int., 2001,8, 291- 297.
30. Jalava T., Sama S., Pylkkanen L. et al. Association between vertebral fracture and increased mortality in osteoporotic patients. J. Bone Miner. Res., 2003,
18, 7, 1254- 1260.
31. Johnell O., Kanis J.A., Oden A. Mortality after osteoporotic fractures. Osteoporos. Int., 2004, 15,
1, 38- 42.
32. Jorgensen L., Joakimsen O., Berntsen R. et al. Low bone mineral density is related to echogenic carotid artery plaques: a population-based study. Am. J. Epidemiol., 2004, 160, 6, 549- 556.
33. Jorgensen L., Singh K., Berntsen G.K., Jacobsen B.K. A population-based study of the prevalence of abdominal aortic aneurysms in relation to bone mineral density: the Tromso study. Am. J. Epidemiol., 2004, 159, 10, 945- 949.
34. Jorgensen L., Engstad T., Bjame K., Jacobsen B.K. Bone mineral density in acute stroke patients. Low bone mineral density may predict first stroke in women. Stroke, 2001, 32, 2956-2957.
35. Kado M. D., Browner W.S., Blackwell T. et al. Rate of bone loss is associated with mortality in older women: a prospective study. J. Bone Miner. Res., 2000, 15, 1974- 1980.
36. Kiel D.P., Kauppila L.I., Cupples L.A. et al. Bone loss and the progression of abdominal aortic calcification over a 25 year period: the Framingham Heart Study. Calcif. Tissue Int., 2001, 68, 5, 271- 276.
37. KammererC.M., Dualan A.A., Samollow P.B. et al. Bone mineral density, carotid artery intimal medial thickness, and the vitamin D receptor BsmI polymorphism in Mexican American women. Calcif. Tissue Int., 2004, 75, 4, 292- 298.
38. Laroche M., Moulinier L., Leger P. et al. Bone mineral decrease in the leg with unilateral chronic occlusive arterial disease. Clin. Exp. Rheumatol.,
2003, 21, 1, 103- 106.
39. Marcovitz P.A., Tran H.H., Franklin B.A. et al. Usefulness of bone mineral density to predict significant coronary artery disease. Am. J. Cardiol., 2005, 96, 8, 1059- 1063.
40. Mohler E.R. 3rd, Gannon F., Reynolds C. et al. Bone formation and inflammation in cardiac valves. Circulation, 2001, 103, 1522- 1528.
41. Montalcini T., Emanuele V., Ceravolo R. et al. Relation of low bone mineral density and carotid atherosclerosis in postmenopausal women. Am. J. Cardiol., 2004, 94, 2, 266- 269.
42. Mussolino M.E., Madans J.H., Gillum R.E Bone mineral density and mortality in women and men: the NHANES 1 epidemiologic follow-up study. Ann. Epidemiol., 2003, 13, 10, 692- 697.
43. Mussolino M.E., Madans J.H., Gillum R.F. Bone mineral density and stroke. Stroke, 2003, 34,20- 22.
44. Naito S., Lto M., Sekine I. et al. Femoral head necrosis and osteopenia in stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHRSPs). Bone, 1993,
14, 745- 753.
45. Naves M., Diaz-Lopez J.B., Gomez C. et al. The effect of vertebral fracture as a risk factor for osteoporotic fracture and mortality in a Spanish population. Osteoporos. Int., 2003, 14, 6, 520- 524.
46. Patel M.I., Hardman D.T., Fisher C.M. et al. Current views on the pathogenesis of abdominal aortic aneurysms. J. Am. Coll. Surg., 1995, 181, 371- 382.
47. Samelson E.J., Kiel D.P, Broe K.E. et al. Metacarpal cortical area and risk of coronary heart disease: the Framingham Study. Am. J. Epidemiol.,
2004, 159, 6, 589-595.
48. Saverino A., Del Sette M., Conti M. et al. Hyperechoic plaque: an ultrasound marker for osteoporosis in acute stroke patients with carotid disease. Eur. Neurol., 2006, 55, 1, 31- 36.
49. Shanahan C.M., Cary N.R., Metcalfe J.C., Weissberg P.L. High expression of genes for calcification-regulating proteins in human atherosclerotic plaques. J. Clin. Invest., 1994, 93, 2393- 2402.
50. Schulz E., Arfai K., LiuX. et al. Aortic calcification and the risk of osteoporosis and fractures. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, 89, 9, 4246- 4253.
51. Sinnott B., Syed I., Sevrukov A., Barengolts E. Coronary calcification and osteoporosis in men and postmenopausal women are independent processes associated with aging. Calcif. Tissue Int., 2006, 78,
4, 195- 202.
52. Sugihara N., Matsuzaki M. The influence of severe bone loss on mitral annular calcification in postmenopausal osteoporosis of elderly Japanese women. Jpn. Circ. J., 1993, 57, 1, 14- 26.
53. Tanko L.B., Bagger Y.Z., Christiansen C. Low bone mineral density in the hip as a marker of advanced atherosclerosis in elderly women. Calcif. Tissue Int., 2003,73,1, 15-20.
54. Tanko L.B., Christiansen C., Cox D.A. et al. Relationship between osteoporosis and cardiovascular disease in postmenopausal women. J. Bone Miner. Res., 2005, 20, 11, 1912- 1920.
55. Tanko L.B., Qin G., Alexandersen P. et al. Effective doses of ibandronate do not influence the 3- year progression of aortic calcification in elderly osteoporotic women. Osteoporos. Int., 2005, 16, 2, 184190.
56. Vkn der Klift M., Pols H.A., Hak A.E. et al. Bone mineral density and the risk of peripheral arterial
disease: the Rotterdam Study. Calcif. Tissue Int., 2002, 70, 6, 443- 449.
57. Varosy P.D., Shlipak M.G., Vittinghoff E. et al. Fracture and the risk of coronary events in women with heart disease. Am. J. Med., 2003,115, 3, 196202,
58. Vattikuti R., Towler D.A., Osteogenic regulation of vascular calcification: an early perspective. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004, 286, 5, 686696.
59. Vbgt M.T., San Valentin R., Forrest K.Y. et al. Bone mineral density and aortic calcification: the Study of Osteoporotic Fractures. J. Am. Geriatr. Soc., 1997, 45, 2, 140- 145.
60. von der Recke P., Hansen M.A., Hassager C. The association between low bone mass at the menopause and cardiovascular mortality. Am. J. Med., 1999, 106, 3, 273- 278.
61. Uyama O., Yoshimoto Y., Yamamoto Y., Kawai A. Bone changes and carotid atherosclerosis in postmenopausal women. Stroke, 1997, 28, 9, 17301732.
62. Wong S.Y., Kwok T., Woo J, et al. Bone mineral density and the risk of peripheral arterial disease in men and women: results from Mr. and Ms Os, Hong Kong. Osteoporos. Int., 2005, 16, 12, 1933- 1998.
63. Yaffe K., Browner W., Cauley J. et al. Association between bone mineral density and cognitive decline in older women. J. Am. Geriatr. Soc., 1999, 47, 10, 1176- 1182.
64. Yamada S., Inaba M., Goto H. et al. Significance of intima-media thickness in femoral artery in the determination of calcaneus osteo-sono index but not of lumbar spine bone mass in healthy Japanese people. Osteoporos. Int., 2004, Epub ahead of print.
65. Yamori Y., Fukuda S., Tsuchikura S. et al. Stroke-prone SHR (SHRSP) as a model for osteoporosis. Clin. Exp. Hypertens. A., 1991, 13, 755-762.
66. Ylitalo R. Bisphosphonates and atherosclerosis. Gen. Pharmacol., 2000, 35, 6, 287- 296.
67. Ylitalo R., Kalliovalkama J., Wu X. et al. Accumulation of bisphosphonates in human artery and their effects on human and rat arterial function in vitro. Pharmacol. Toxicol., 1998, 83, 3, 125- 131.
68. Ylitalo R., Oksala O., Yla-Herttuala S., Ylitalo P. Effects of clodronate (dichloromethylene bisphosphonate) on the development of experimental atherosclerosis in rabbits. J. Lab. Clin. Med., 1994, 123, 5, 769-776.
69. Zhu B.Q., Sun Y.P., Sievers R.E. et al. Effects of etidronate and lovastatin on the regression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Cardiology, 1994, 85, 6, 370-377.
70. Mangiafico R.A., Russo E., Riccobene S. et al. Increased prevalence of peripheral arterial disease in osteoporotic postmenopausal women. J. Bone Miner. Metab., 2006, 24, 2, 125- 131.
