CC BY
34
DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-1-136-142
C«DI
cv
ев
u
Взаимосвязь гена ТР53 с ретроэлементами в канцерогенезе органов мочеполовой системы
Р.Н. Мустафин
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 450008 Уфа, ул. Ленина, 3
Контакты: Рустам Наилевич Мустафин ruji79@mail.ru
Ц В настоящем обзоре представлены сведения о роли гена ТР53 в канцерогенезе рака предстательной железы, почки
и мочевого пузыря за счет негативной регуляции ретротранспозонов. Белок р53 является транскрипционным фак-«ч тором, управляющим экспрессией различных белок-кодирующих генов. Промоторные области эндогенных ретро-
® вирусов содержат практически идеальные сайты связывания с белком р53, который подавляет их трансляцию,
а также вызывает сайленсинг ретроэлементов 1_]Ж1. Сам ген ТР53 содержит в своем составе ретротранспозоны, которые способствуют мутациям вследствие рекомбинаций. Терминальные мутации гена ТР53 при синдроме Ли-яв Фраумени вызывают дефицит белка р53, что ведет к активации ретроэлементов, которые, в свою очередь, вызывают
в потерю гетерозиготности 2-го аллеля ТР53. Возникает порочный круг, стимулирующий геномную нестабильность
о и канцерогенез. Данный механизм возможен для спорадических злокачественных новообразований мочеполовой
системы, при которых наиболее часто выявляют мутации ТР53, действующие как драйверы канцерогенеза. В то же § время во многих злокачественных новообразованиях обнаруживается патологическая активация ретроэлементов.
яс Более того, порочный круг, когда дефицит онкосупрессора вызывает активацию ретроэлементов, способствующих
инактивации других генов-супрессоров, специфичен не только для ТР53. Способностью негативно контролировать экспрессию ретроэлементов характеризуются и другие гены-супрессоры, которые содержат в своем составе горячие точки инсерционного мутагенеза и сами ретротранспозоны (которые способствуют рекомбинационным событиям). Сделано предположение, что патологическая взаиморегуляция ретроэлементов и онкосупрессоров является универсальным механизмом канцерогенеза при развитии как спорадических злокачественных новообразований, так и наследственных опухолевых синдромов. Наблюдаемая в 90 % образцов рака предстательной железы хромоплексия может отражать данные события, поскольку активированные ретроэлементы в канцерогенезе способствуют развитию комплексных хромосомных перестроек.
Ключевые слова: белок р53, ген ТР53, канцерогенез, микроРНК, онкосупрессор, ретроэлемент, транспозоны
Для цитирования: Мустафин Р.Н. Взаимосвязь гена ТР53 с ретроэлементами в канцерогенезе органов мочеполовой системы. Онкоурология 2022;18(1):136-42. Э01: 10.17650/1726-9776-2022-18-1-136-142.
Relationship of TP53 gene with retroelements in urogenital organs carcinogenesis
R.N. Mustafin
Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3 Lenina St., Ufa 450008, Russia
Contacts: Rustam NaiLevich Mustafin ruji79@mail.ru
The article presents a hypothesis about the influence of TP53 gene on the development of prostate, kidney, and bladder cancer through negative regulation of retrotransposons. The p53 protein is a transcription factor that controls the expression of various protein-coding genes. The promoter regions of endogenous retroviruses contain almost ideal binding sites for p53, which suppresses translation of these elements and LINEls. The TP53 gene contains retrotransposons, which promote mutations due to recombinations. Germinal mutations of the TP53 gene in Li-Fraumeni syndrome cause a deficiency of the p53 protein, which Leads to the activation of retroelements, which, in turn, cause Loss of heterozygosity of the second TP53 aLLeLe. The result is a "vicious circle" that stimulates genomic instability and carcinogenesis. This mechanism is possibLe for sporadic urogenitaL system maLignant neopLasms deveLopment, where TP53 mutations are most often identified, acting as drivers of carcinogenesis. At the same time, pathoLogicaL activation of retroeLe-ments is found in many maLignant neopLasms. Moreover, the "vicious circLe", when a deficiency of an oncosuppressor causes activation of retroeLements that contribute to inactivation of other oncosuppressors, is characteristic not onLy for p53. RetroeLements can be controLLed by other oncosuppressor genes that contain hot spots of insertionaL muta-
genesis and retrotransposons (which contribute to recombination events). I suppose that pathological interregulation of retroelements and tumor suppressors is a universal mechanism of carcinogenesis in the development of sporadic malignant neoplasms and hereditary tumor syndromes. Chromoplexy observed in 90 % of prostate cancer samples may reflect these events, since activated retroelements in carcinogenesis contribute to complex chromosomal rearrangements.
Key words: p53 protein, TP53 gene, carcinogenesis, microRNA, tumor suppressor, retroelement, transposons
For citation: Mustafin R.N. Relationship of TP53 gene with retroelements in urogenital organs carcinogenesis. Onko-urologiya = Cancer Urology 2022;18(1):136-42. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-1-136-142.
cv
ев
Введение
Ген-супрессор опухолей ТР53 кодирует белок р53, который является транскрипционным фактором, регулирующим экспрессию генов за счет присоединения к их промоторным областям. В норме активация р53 под влиянием клеточного стресса (мутации вследствие воздействия химических веществ, радиации или реактивных форм кислорода) ведет к остановке клеточного цикла и инициации апоптоза или же к клеточному старению [1]. Соматические мутации ТР53 являются самыми частыми среди всех генов-супрессоров в спорадическом канцерогенезе в онкоурологии. Их выявляют в 36,1 % образцов метастазирующего рака предстательной железы [2], в 30,8 % — хромофобного рака почки [3], в 45—58 % — уротелиальной карциномы высокой степени злокачественности [4].
Частое развитие мутаций ТР53 в опухолях мочеполовой системы можно объяснить изменением метилирования промоторных областей не только белок-коди-рующих генов, но и ретроэлементов [5], которые являются факторами геномной нестабильности при злокачественных новообразованиях (ЗНО) мочеполовой системы. Например, первичными драйверами прогрес-сирования рака предстательной железы оказались внутрихромосомные и межхромосомные структурные изменения в виде замкнутых цепей (несколько последовательных событий возникновения сложных хромосомных перестроек, представляющих собой множественные соединения разрывов, зависимые от последовательностей нуклеотидов). Число перестроек при этом варьирует от 3 до 40, с участием 6 хромосом и более. Почти 90 % образцов рака предстательной железы содержат цепи с 5 перестройками и более, а 60 % — более одной такой цепи. Такие перегруппировки формируются скоординировано и одновременно [6] и названы хромоплексией, характеризующейся также активацией онкогенов и инактивацией онкосупрессоров вследствие структурных перестроек хромосом [7]. Хромоплексия относится к хро-моанагенезу, к которому относятся также хромоанасин-тез и хромотрипсис. Данные явления охарактеризованы еще в 2012 г. при описании комплексных хромосомных перестроек при канцерогенезе [8]. В то же время была выявлена инициирующая роль ретроэлементов L1 и в развитии хромотрипсиса [9]. Поэтому можно
предположить, что соматические мутации ТР53 инициируют канцерогенез органов мочеполовой системы путем активации ретроэлементов, которые способствуют геномной нестабильности и развитию ЗНО.
Роль ретроэлементов в канцерогенезе мочеполовой системы
Наиболее часто среди всех генов-супрессоров опухолей в ЗНО предстательной железы [2], почки [3], уротелиальной карциномы [4] обнаруживают мутации в гене TP53, белковый продукт которого характеризуется негативной регуляцией ретроэлементов. Поскольку при данных типах ЗНО происходят комплексные хромосомные перестройки вследствие геномной нестабильности [6, 7], причиной которых могут служить ретроэлементы [9] (см. рисунок), необходимо более детально рассмотреть вероятные механизмы развития описанных событий.
Не менее 45 % генома человека состоит из транс-позонов. К ним относятся ретроэлементы, которые перемещаются путем «копирования и вставки» с помощью обратной транскрипции собственных матричных РНК (мРНК). Около 8 % генома человека занимают эндогенные ретровирусы (endogenous retrovirus, ERV) — автономные ретроэлементы, содержащие длинные концевые повторы (long terminal repeats, LTR) [10]. Ретроэлементы, не содержащие LTR (non-LTR), более распространены и включают элементы LINE1 (long interspersed elements-1, L1), которые занимают 17 % генома человека. Большинство (99,8 %) из них неактивны за счет 5'-урезания или накопленных в них мутаций. Однако сохраняется около 100 активных локу-сов — членов подсемейства L1PA1 или L1Hs [11]. Для предотвращения ретротранспозиций L1 клетки подавляют их экспрессию различными путями: высокой плотностью метилирования цитозина в промоторах L1, подавлением трансляции мРНК DICER-зависимым способом. Кроме того, L1 содержат в своем составе сайты связывания с белком р53. Короткие 15-нуклео-тидные последовательности в области промотора L1 могут напрямую связываться с р53, который подавляет транскрипцию L1 [1].
Гиперэкспрессия L1-элементов, обусловленная ги-пометилированием CpG динуклеотидов их промоторов,
U
в* U
N N
N
cv
CS
u
CX u
Активные ретроэлементы /
N N
N
Схема взаимосвязи гена TP53 с ретроэлементами в патогенезе злокачественных новообразований органов мочеполовой системы Relationship of TP53 gene with retroelements in malignant genitourinary system neoplasms pathogenesis
является характерной чертой ЗНО мочеполовой системы [11, 12]. Например, при исследовании 2954 образцов различных опухолей в 35 % из них выявлены транспозиции, в том числе при раке мочевого пузыря (37 %), почки (78 %) и предстательной железы (53 %) [13]. Активированные ретроэлементы способствуют развитию комплексных хромосомных перестроек [14], негомологичных соединений концов [15] и опосредованной микрогомологией, индуцированной разрывами репликации [16], которые служат механизмами характерного для опухолей хромоанагенеза, выявляемого в 90 % образцов рака предстательной железы [6]. При этом инактивируются гены-супрессоры, содержащие в своем составе ретроэлементы или остатки их последовательностей. Например, в генах TSC2 [17], VHL [18], MSH2 [19], NF1 [20], STK11 [21] содержатся неавтономные non-LTR ретроэлементы Alu, которые являются источниками рекомбинационных событий в данных генах при активации ретроэлементов в канцерогенезе [17—21].
Около 30 % семейных случаев синдрома Гиппеля— Линдау обусловлены крупными делециями, до 90 % точек разрывов которых расположены в областях Alu в гене VHL [18]. В среднем 20 % мутаций при синдроме Линча обусловлены рекомбинациями Alu-элементов, расположенных в гене MSH2 [19]. Полиморфные последовательности Alu были выявлены в первом интроне гена TP53 еще в 1991 г. [22]. Они вызывают частые соматические мутации в этом гене [23]. Также выявлена роль активации L1 в качестве драйверов рака предстательной железы [24]. В эксперименте на линии клеток нефробластомы было показано, что L1 способствуют формированию клона опухолевых клеток и вовлечены в патогенез рака почки [25]. Определено, что нокдаун L1 индуцирует клеточное старение в клетках почки, в то время как экспрессия L1 способствует поддержанию длины теломер в почечной карциноме [26]. Для рака мочевого пузыря характерно гипометилирование L1 с их экспрессией,
что приводит к геномной нестабильности и опухолевому росту [27]. Кроме этого, непосредственные перемещения ретроэлементов способствуют инактивации генов-супрессоров как при спорадических ЗНО, так и при наследственных опухолевых синдромах. Доказано наличие горячих точек инсерционного мутагенеза для гена NF1 при нейрофиброматозе 1-го типа [28], для RB1 при наследственной ретинобластоме [13], для гена PTEN при синдроме Коудена [29].
Нужно отметить, что L1 могут оказывать также непосредственное регуляторное влияние на транскрипцию генов-супрессоров. Например, L1 негативно контролирует экспрессию онкосупрессорного белка WT1 (герминальные мутации в гене вызывают развитие опухоли Вильмса), который служит транскрипционным фактором для вовлеченных в дифференцировку клеток почки генов (Bmp7, Pax2, Egfr, Salll [30]). Соответственно, гиперактивация ретроэлементов ведет к нарушению дифференцировки клеток почки.
Роль ретроэлементов в канцерогенезе обусловлена не только инактивацией онкосупрессорных генов, но и воздействием на онкогены. Например, из транскрипта ретроэлемента VL30-1 образуется длинная не-кодирующая РНК, которая эпигенетически регулирует экспрессию множества протоонкогенов, а также гена-супрессора PSF. Белковый продукт последнего служит транскрипционным фактором, вызывающим сайленсинг различных генов (за счет ДНК-связыва-ющих и РНК-связывающих доменов) [31]. Экспрессия ретроэлементов может сопровождаться синтезом он-когенных белков, закодированных в их генах. Например, HERV-K (HERV — human endogenous retrovirus, эндогенный ретровирус человека) кодирует онкоген Np9, который способствует канцерогенезу за счет активации ß-катенина, ERK, Akt и Notch [32]. С помощью ретроэлементов могут возникать псевдогены, продукты которых обладают онкогенными свойствами, как это было показано в отношении NANOGP8. Данный ген, образованный из комплементарной ДНК гена NANOG около 2,5 млн лет назад, участвует в развитии различных ЗНО [33]. Многие протоонкогены содержат в своих интронах ретроэлементы, сохранившиеся в ходе эволюции. Активация ретроэлементов при канцерогенезе способствует образованию химерных транс-криптов из этих ретроэлементов и протоонкогенов. В результате образуются белки, обладающие значительно большей онкогенной активностью, чем нормальный продукт трансляции гена. Примером является онкоген LTR2-FABP7, транскрипт которого сплайсируется во 2-й экзон, пропуская стартовый кодон. LTR2-FABP7 вырабатывается опухолевыми клетками и способствует их пролиферации, тогда как нормальный белок FABP7 (fatty acid-binding protein) регулирует дифференцировку клеток при физиологическом развитии [34].
Клетки меланомы экспрессируют онкоген LTR-ALK, образуемый в результате химерной транскрипции с участием расположенного в 19-м интроне HERV [35]. Опухолевые клетки при ALK-негативной лимфоме синтезируют химерный онкоген ERBB4 за счет активации HERV в интроне его гена [36], а при миелолей-козе и раке толстой кишки — L1-cMet с помощью активации L1 в интроне гена cMet [37]. Более половины всех ЗНО характеризуются активацией ретроэлементов как драйверов экспрессии онкогенов. Например, в исследовании 7769 различных опухолей показано, что в 3864 из них происходит активация латентных промоторов ретроэлементов. Всего в данные события оказались вовлечены 106 различных онкогенов [38].
При канцерогенезе происходит гипометилирова-ние ретроэлементов, что приводит к активации расположенных вниз по течению от них протоонкогенов. Например, в клетках метастазирующего колоректаль-ного рака гипометилирование L1 способствует активации протоонкогенов MET, RAB3IP и CHRM3 [39]. При лимфоме Ходжкина эндогенный ретровирус LORla стимулирует экспрессию онкогена IRF5 (interferon regulatory factor 5) [40], а HERV подсемейства ТНЕ1В усиливает транскрипцию онкогена CSF1R (colony-stimulating factor 1 receptor) [41]. Доказано, что под контролем только L1 у человека находятся 988 различных генов, при этом в канцерогенезе гипометилированные промоторы L1 способствуют усиленной экспрессии данных генов [42]. HERV обладают еще большим регуляторным потенциалом, поскольку в геноме человека они формируют 794 972 сайта связывания с транскрипционными факторами, которые влияют на экспрессию различных белок-кодирующих генов и обозначаются как HSRE (HERV/LTR-shared regulatory element) [43].
Перспективы исследования ретроэлементов и гена ТР53 в онкоурологии
Было доказано, что белок р53 подавляет активность ретроэлементов в зародышевой линии мух и в половых клетках рыб, а также в соматических клетках человека (взаимодействуя с 5'-некодируемой областью L1 и стимулируя локальное образование репрессивных гисто-новых меток). Соответственно, удаление белка р53 или сайтов связывания с ним в промоторах генов L1 вызывает гиперактивацию данных ретроэлементов [5]. При исследовании образцов транслокационного почеч-но-клеточного рака в 44 % из них определены мутации в области 17q, что приводило к гаплонедостаточности по гену ТР53. В то же время наблюдалось гипометилирование L1 в клетках опухолей, более выраженное у пожилых пациентов [44]. На основании исследования метилирования HERV-K и L1 ретроэлементов и их ре-экспрессии при уротелиальной карциноме была показана роль инактивации белка р53 в этих процессах [45]. Сходные данные получены при исследовании ЗНО
CV
CS
U
е*
U
N N
N
cv
ев
u
cX U
N N
N
других локализаций, что свидетельствует об универсальности описанных процессов взаимосвязи р53 с ретроэ-лементами в канцерогенезе. Например, при исследовании рака толстой кишки было показано, что нетрансформированные клетки проявляют ТР53-зависимую остановку пролиферации с активацией передачи сигналов интерферона в ответ на L1. Ингибирова-ние гена ТР53 позволяло L^-клеткам пролиферировать [12]. Доказано, что мутации в гене TP53 в тканях колорек-тального рака способствуют изменению метилирования L1 и их активации [4]. Сходные результаты получены при исследовании образцов рака желудка — экспрессия р53 значительно повышала уровни метилирования L1, что ассоциировалось с выживаемостью больных [46]. При прогрессировании рака яичника также выявлено значительное повышение экспрессии L1, обусловленное влиянием р53 [47].
В геноме человека около 1509 областей LTR эндогенных ретровирусов содержат практически идеальные сайты связывания с белком р53. Особенно обогащены такими последовательностями семейства LTR10 и MER61, которые специфичны для приматов и характеризуются активными транспозициями в эволюции. Анализ результатов полногеномных исследований для р53 показал, что более 1/3 всех идентифицированных сайтов связывания с р53 произошли от ERV [10]. Если «дикий» тип р53 оказывает негативный регуля-торный контроль на HERV, то мутантный белок р53 стимулирует их экспрессию [48]. Помимо р53, способность негативно регулировать экспрессию ретроэле-ментов определена и для других онкосупрессоров. Так, белок RB совместно с транскрипционным фактором E2F вызывает образование репрессивных модификаций гистонов и метилирование ДНК в области промоторов L1 [49]. Доказано, что терминальные мутации гена ATM у больных атаксией-телеангиэктазией способствуют повышенной транспозиционной активности L1 [50]. Белок BRCA1 напрямую связывается с открытой рамкой считывания ORF2 мРНК элементов L1, ингибируя их трансляцию [51]. В образцах светлоклеточной карциномы почки часто обнаруживаются мутации гена VHL, которые могут быть драйверными событиями канцерогенеза, поскольку белок рVHL подавляет транскрипцию HERV-E. Соответственно, дефицит данного белка вызывает повышенную активность HERV-E. Основное действие драйверных мутаций VHL в светлоклеточном раке почки направлено на накопление и активацию HIF (hypoxia-inducible factors) в клетке [52].
Таким образом, взаимосвязь ретроэлементов с мутациями в гене ТР53 представляет собой характерный пример механизмов развития канцерогенеза мочеполовых органов, который распространяется и на другие
гены-супрессоры опухолей. Поэтому исследование роли ретроэлементов в развитии ЗНО мочеполовой системы перспективно в связи с возможностью разработки новых эффективных методов лечения. Так, L1 рассматриваются в качестве мишени для таргетной терапии резистентного к кастрации рака предстательной железы с использованием ингибиторов обратной транскрипта-зы [53]. В иммунотерапии рака почки с использованием чекпойнтов (контрольных точек) перспективно модулирование экспрессии ERV, которые способствуют чувствительности опухоли к данному методу лечения [54, 55]. Определение уровней метилирования L1 в крови больных раком мочевого пузыря [56], предстательной железы [57] и почки [58] может стать важным прогностическим критерием в онкоурологии.
Заключение
В спорадических злокачественных опухолях мочеполовой системы одним из часто мутирующих генов является ТР53. Продукт гена — белок р53 — служит транскрипционным фактором для многих белок-кодирующих генов и ретроэлементов. В то же время активация ретротранспозонов наблюдается почти в половине злокачественных неоплазм, являясь драйвер-ным событием для геномной нестабильности и канцерогенеза. Ген ТР53 содержит в своем составе ретроэлементы, которые способствуют мутациям вследствие рекомбинаций при патологической активации ретроэлементов. При этом включается порочный круг, когда дефицит белка р53 устраняет сайленсинг ретро-элементов и усиливает геномную нестабильность с инактивацией других генов-супрессоров, содержащих горячие точки инсерционного мутагенеза или ретроэлементы в своем составе. Способность подавлять экспрессию ретроэлементов выявлена и для других генов-супрессо-ров, что объясняет универсальный механизм развития злокачественных опухолей мочеполовой системы. Важную роль в данных процессах играет также усиление функции онкогенов вследствие активации содержащихся в их промоторах или интронах ретроэлементов. Сделано предположение, что при наследственных опухолевых синдромах механизм развития опухолей связан с ослаблением контроля транспозонов вследствие врожденного дефицита онкосупрессора, а инактивация 2-го аллеля в тканях неоплазм при этом является следствием геномной нестабильности. Таким образом, взаимосвязь р53 и других онкосупрессоров с ретроэлемента-ми объясняет универсальный механизм канцерогенеза, одно из проявлений которого — хромоплексия, наблюдаемая в 90 % образцов рака предстательной железы, поскольку ретроэлементы являются источниками комплексных хромосомных перестроек.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Harris C.R., Dewan A., Zupnick A. et al. P53 responsive elements
in human retrotransposons. Oncogene 2009;28(44):3857-65. DOI: 10.1038/onc.2009.246.
2. Nientiedt C., Endris V., Jenzer M. et al. High prevalence of DNA damage repair gene defects and TP53 alterations in men with treatment-naive metastatic prostate cancer — results from a prospective pilot study using a 37 gene panel. Urol Oncol 2020;38(7):e17-637.e27.
DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.03.001.
3. Li V.D., Li K.H., Li J.T. TP53 mutations as potential prognostic markers for specific cancers: analysis of data from The Cancer Genome Atlas and the International Agency for Research on Cancer TP53 Database. J Cancer Res Clin Oncol 2019;145(3):625-36.
DOI: 10.1007/s00432-018-2817-z.
4. Nassar A.H., Umeton R., Kim J. et al. Mutational analysis of 472 urothelial carcinoma across grades and anatomic sites. Clin Cancer Res 2019;25(8): 2458-70.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3147.
5. Tiwari B., Jones A.E., Calllet C.J. et al. P53 directly represses human LINE1 transposons. Genes Dev 2020;34(21-22):1439-51.
DOI: 10.1101/gad.343186.120.
6. Baca S.C., Prandi D., Lawrence M.S. et al. Punctuated evolution of prostate cancer genomes. Cell 2013;153(3):666-77. DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.021.
7. Shen M.M. Chromoplexy: a new category of complex rearrangements in the cancer genome. Cancer Cell 2013;23(5):567-9. DOI: 10.1016/j.ccr.2013.04.025.
8. Holland A.J., Cleveland D.W. Chromanagenesis and cancer: mechanisms and consequences of localized, complex chromosomal rearrangements.
Nat Med 2012;18(11):1630-8. DOI: 10.1038/nm.2988.
9. Nazaryan-Petersen L., Bertelsen B., Bak M. et al. Germline chromothripsis driven by L1-mediated retrotransposition and Alu/Alu homologous recombination. Hum Mutat 2016;37(4):385-95.
DOI: 10.1002/humu.22953.
10. Wang T., Zeng J., Lowe C.B. et al. Species-specific endogenous retroviruses shape the transcriptional network of the human tumor suppressor protein p53. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(47):18613-8. DOI: 10.1073/pnas.0703637104.
11. Pisanic T.R. 2nd, Asaka S., Lin S.F. et al. Long interspersed nuclear element
1 retrotransposons become deregulated during the development of ovarian cancer precursor lesions. Am J Pathol 2019;189(3):513-20. DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.11.005.
12. Ardeljan D., Steranka J.P., Liu C. et al. Cell fitness screens reveal a conflict between LINE-1 retrotransposition and DNA replication. Nat Struct Mol Biol 2020;27:168-78.
DOI: 10.1038/s41594-020-0372-1.
13. Rodriguez-Martin B., Alvarez E.G., Baez-Ortega A. et al. Pan-cancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted
by LINE-1 retrotransposition. Nat Genet 2020;52:306-19. DOI: 10.1038/s41588-019-0562-0.
14. Ribeiro I.P., Carreira I.M., Esteves L. et al. Chromosomal breakpoints in a cohort
of head and neck squamous cell carcinoma patients. Genomics 2020;112:297-303. DOI: 10.1016/j.ygeno.2019.02.009.
15. Suzuki J., Yamaguchi K., Kajikawa M. et al. Genetic evidence that the non-homologous end-joining repair pathway is involved in LINE retrotransposition. PLoS Genet 2009;5(4):e1000461. DOI: 10.1371/journal.pgen.1000461.
16. Erwin J.A., Paquola A.C.M., Singer T. et al. L1-associated genomic regions are deleted in somatic cells of the healthy human brain. Nat Neurosci 2016;19(12):1583-91.
DOI: 10.1038/nn.4388.
17. Dabora S.L., Nieto A.A., Franz D. et al. Characterisation of six large deletions
in TSC2 identified using long range PCR suggests diverse mechanisms including Alu mediated recombination. J Med Genet 2000;37(11):877-83. DOI: 10.1136/jmg.37.11.877.
18. Franke G., Bausch B., Hoffmann M.M. et al. Alu-Alu recombination underlies the vast majority of large VHL germline deletions: molecular characterization
and genotype-phenotype correlation in VHL patients. Hum Mutat 2009;30(5):776-86. DOI: 10.1002/humu.20948.
19. Hitchins M.P., Burn J. Alu in Lynch syndrome: a danger SINE. Cancer Prev Res (Phila) 2011;4(10):1527-30.
DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0417.
20. Hsiao M.C., Piotrowski A., Callens T. et al. Decoding NF1 intragenic copy-number variations. Am J Hum Genet 2015;97(2):238-49.
DOI: 10.1016/j.ajhg.2015.06.002.
21. Borun P., De Rosa M., Nedoszytko B. et al. Specific Alu elements involved
in a significant percentage of copy number variations of the STK11 gene in patients with Peutz-Jeghers syndrome. Fam Cancer 2015;14(3):455-61. DOI: 10.1007/s10689-015-9800-5.
22. Futreal P.A., Barrett J.C., Wiseman R.W. An Alu polymorphism intragenic
to the TP53 gene. Nucleic Acids Res
1991;19(24):6977.
DOI: 10.1093/nar/19.24.6977.
23. Kamat N., Khidhir M.A., Jaloudi M. et al. High incidence of microsatellite instability and loss of heterozygosity in three loci
in breast cancer patients receiving chemotherapy: a prospective study. BMC Cancer 2012;12:373. DOI: 10.1186/1471-2407-12-373.
24. Briggs E.M., Ha S., Mita P. et al. Long interspersed nuclear element-1 expression and retrotransposition
in prostate cancer cells. Mob DNA 2018;9:1. DOI: 10.1186/s13100-017-0106-z.
25. Tang M.L., Xiao P., Zou J.Z. et al. Effect of LINE1-ORF1p overexpression
on the proliferation of nephroblastoma WT_CLS1 cells. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2018;20(6):501-7. DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2018.06.014.
26. Aschacher T., Wolf B., Enzmann F. et al. LINE-1 induces hTERT and ensures telomere maintenance in tumour cell lines. Oncogene 2016;35(1):94-104.
DOI: 10.1038/onc.2015.65.
27. Whongsiri P., Goering W., Lautwein T. et al. Many different LINE-1 retroelements are activated in bladder cancer.
Int J Mol Sci 2020;21(24):9433. DOI: 10.3390/ijms21249433.
28. Wimmer K., Callens T., Wernstedt A., Messiaen L. The NF1 gene contains hotspots for L1 endonuclease-dependent de novo insertion. PLoS Genet 2011;7(11):e1002371.
DOI: 10.1371/journal.pgen.1002371.
29. Crivelli L., Bubien V., Jones N. et al. Insertion of Alu elements at a PTEN hotspot in Cowden syndrome.
Eur J Hum Genet 2017;25(9):1087-91. DOI: 10.38/ejhg.2017.81.
30. Ramos K.S., Montoya-Durango D.E., Teneng I. et al. Epigenetic control
of embryonic renal cell differentiation by L1 retrotransposon. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011;91(8):693-702. DOI: 10.1002/bdra.20786.
31. Garen A. From a retrovirus infection of mice to a long noncoding RNA that induces proto-oncogene transcription and oncogenesis via an epigenetic transcription switch. Signal Transduct Target Ther 2016;1:16007.
DOI: 10.1038/sigtrans.2016.7.
32. Chen T., Meng Z., Gan Y. et al.
The viral oncogene Np9 acts as a critical molecular switch for co-activating beta-catenin, ERK, Akt and Notch1 and promoting the growth of human leukemia stem/progenitor cells. Leukemia 2013;27(7):1469-78. DOI: 10.1038/leu.2013.8.
33. Fairbanks D.J., Fairbanks A.D., Ogden T.H. et al. NANOGP8: evolution of a human-specific retro-oncogene. G3 (Bethesda) 2012;2(11):1447-57. DOI: 10.1534/g3.112.004366.
cv
CS
u <
u
N N
N
t
cv cv
cv
CS
u <
u
N N
N
34. Lock F.E., Rebollo R., Miceli-Royer K. et al. Distinct isoform of FABP7 revealed by screening for retroelement-activated genes in diffuse large B-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci 2014;111(34):E3534— 43. DOI: 10.1073/pnas.1405507111.
35. Wiesner T., Lee W., Obenauf A.C. et al. Alternative transcription initiation leads to expression of a novel ALK isoform
in cancer. Nature 2015;526(7573):453—57. DOI: 10.1038/nature15258.
36. Scarfö I., Pellegrino E., Mereu E. et al. Identification of a new subclass
of ALKnegative ALCL expressing aberrant levels of ERBB4 transcripts. Blood 2016;127(2):221—32. DOI: 10.1182/blood-2014-12-614503.
37. Weber B., Kimhi S., Howard G. et al. Demethylation of a LINE-1 antisense promoter in the cMet locus impairs Met signalling through induction
of illegitimate transcription. Oncogene 2010;29(43):5775—84. DOI: 10.1038/onc.2010.227.
38. Jang H.S., Shah N.M., Du A.Y. et al. Transposable elements drive widespread expression of oncogenes in human cancer. Nat Genet 2019;51(4):611—7.
DOI: 10.1038/s41588-019-0373-3.
39. Hur K., Cejas P., Feliu J. et al. Hypomethylation of long interspersed nuclear element-1 (LINE-1) leads
to activation of proto-oncogenes in human colorectal cancer metastasis. Gut 2014;63(4):635—46. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-304219.
40. Babaian A., Romanish M.T., Gagnier L. et al. Onco-exaptation of an endogenous retroviral LTR drives IRF5 expression
in Hodgkin lymphoma. Oncogene
2016;35(19):2542—6.
DOI: 10.1038/onc.2015.308.
41. Lamprecht B., Walter K., Kreher S. et al. Derepression of an endogenous long terminal repeat activates the CSF1R protooncogene in human lymphoma. Nat Med 2010;16(5):571—9.
DOI: 10.1038/nm.2129.
42. Cervantes-Ayalc A., Esparza-Garrido R.R., Velazquez-Floes M.A. Long Interspersed Nuclear Elements 1 (LINE1): the chimeric
transcript L1-MET and its involvement in cancer. Cancer Genet 2020;241:1-11. DOI: 10.1016/j.cancergen.2019.11.004.
43. Ito J., Sugimoto H., Nakaoka H. et al. Systematic identification and characte-rization of regulatory elements derived from human endogenous retroviruses. PLoS Genet 2017;13(7):e1006883.
DOI: 10.1371/journal.pgen.1006883.
44. Malouf G.G., Monzon F.A., Couturier J. et al. Genomic heterogeneity of translocation renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2013;19(17):4673-84. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3825.
45. Kreimer U., Schulz W.A., Koch A. et al. HERV-K and LINE-1 DNA methylation and reexpression in urothelial carcinoma. Front Oncol 2013;3:255.
DOI: 10.3389/fonc.2013.00255.
46. Tahara S., Tahara T., Horiguchi N. et al. Lower LINE-1 methylation is associated with promoter hypermethylation
and distinct molecular features in gastric cancer. Epigenomics 2019;11(15):1651— 59. DOI: 10.2217/epi-2019-0091.
47. Shin Y., Kim Y., Wen X. et al. Prognostic implications and interaction of L1 methylation and p53 expression statuses in advanced gastric cancer. Clin Epigenetics 2019;11(1):77.
DOI: 10.1186/s13148-019-0661-x.
48. Chang N., Yang W.K., Huang H. et al. The transcriptional activity of HERV-I LTR is negatively regulated by its cis-elements and wild type p53 tumor suppressor protein. J Biomed Sci 2007;14(2):211—22.
DOI: 10.1007/s11373-006-9126-2.
49. Montoya-Durango D.E., Ramos K.S. Retinoblastoma family of proteins and chromatin epigenetics: a repetitive story in a few LINEs. Biomol Concepts 2011;2(4):233—45.
DOI: 10.1515/bmc.2011.027.
50. Coufal N.G., Garcia-Perez J.L., Peng G.E. et al. Ataxia telangiectasia mutated (ATM) modulates long interspersed element-1 (L1) retrotransposi-tion in human neural stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108(51):20382—7. DOI: 10.1073/pnas.1100273108.
51. Mita P., Sun X., Fenyo D. et al. BRCA1 and S phase DNA repair pathways restrict LINE-1 retrotransposition in human cells. Nat Struct Mol Biol 2020;27(2):179-91.
DOI: 10.1038/s41594-020-0374-z.
52. Cherkasova E., Malinzak E., Rao S. et al. Inactivation of the von Hippel—Lindau tumor suppressor leads to selective expression of a human endogenous retrovirus in kidney cancer. Oncogene 2011;30(47):4697-706.
DOI: 10.1038/onc.2011.179.
53. Houede N., Piazza P.V., Pourquier P. LINE-1 as a therapeutic target
for castration-resistant prostate cancer. Front Biosci (Landmark Ed) 2018;23:1292-309. DOI: 10.2741/4644.
54. Panda A., de Cubas A.A., Stein M. et al. Endogenous retrovirus expression is associated with response to immune checkpoint blockade in clear cell renal cell carcinoma. JCI Insight 2018;3(16):e121522.
DOI: 10.1172/jci.insight.121522.
55. Cubas A.A., Dunker W., Zaninovich A. et al. DNA hypomethylation promotes transposable element expression
and activation of immune signaling in renal cell cancer. JCI Insight 2020;5(11):e137569. DOI: 10.1172/jci.insight.137569.
56. Andreotti G., Karami S., Pfeiffer R.M.
et al. LINE1 methylation levels associated with increased bladder cancer risk in pre-diagnostic blood DNA among US (PLCO) and European (ATBC) cohort study participants. Epigenetics 2014;9:404-15. DOI: 10.4161/epi.27386.
57. Fiano V., Zugna D., Grasso C. et al. LINE-1 methylation status in prostate cancer and non-neoplastic tissue adjacent to tumor in association with mortality. Epigenetics 2017;12(1):11-8.
DOI: 10.1080/15592294.2016.1261786.
58. Karami S., Andreotti G., Liao L.M. et al. LINE1 methylation levels in pre-diagnostic leukocyte DNA and future renal cell carcinoma risk. Epigenetics 2015;10(4):282-92.
DOI: 10.1080/15592294.2015.1006505.
ORCID автора / ORCID of author
Р.Н. Мустафин / R.N. Mustafin: https://orcid.org/0000-0002-4091-382X
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 27.08.2021. Принята к публикации: 20.12.2021. Article submitted: 27.08.2021. Accepted for publication: 20.12.2021.
