CC BY
46
О
4f
DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-42-52
C«D]
УЗ
Роль ретроэлементов в развитии наследственных § опухолевых синдромов
о
о ^
® Р.Н. Мустафин1, Э.К. Хуснутдинова2
2 ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет»; Россия, 450008 Уфа, ул. Ленина, 3;
2Институт биохимии и генетики ФГБНУ«Уфимский федеральный исследовательский центр» Российской академии наук;
Lu Россия, 450054 Уфа, пр-т Октября, 71 О
^ Контакты: Рустам Наилевич Мустафин ruji79@mail.ru
«-Ч
В развитии злокачественных новообразований большую роль играет геномная нестабильность, обусловленная ак-3> тивированными ретроэлементами. Происходит усиленная экспрессия онкогенов, которые содержат последователь-
§ ности транспозонов в промоторах и интронах. При этом гены онкосупрессоров инактивируются, поскольку содержат
Q горячие точки инсерционного мутагенеза. В то же время ретроэлементы содержат последовательности, чувстви-
тельные к негативному регуляторному влиянию онкосупрессоров. Поэтому их инактивация усиливает геномную нестабильность при канцерогенезе вследствие устранения сайленсинга ретроэлементов.
Цель статьи - описать механизмы влияния ретротранспозонов на развитие наследственных опухолевых синдромов, к. что позволит по-новому рассмотреть классические представления канцерогенеза.
е^ Представленные данные позволяют пересмотреть двухударную гипотезу Кнудсона при наследственных опухолевых
О синдромах, поскольку герминативная инактивация 1 аллеля онкосупрессорного гена способствует развитию злока-
3g чественных опухолей из-за повышения активности транспозонов. Соматическая инактивация 2-го аллеля является
® не причиной, а следствием развившейся в неоплазме геномной нестабильности и может влиять на клональную
'Ц эволюцию и прогрессирование канцерогенеза.
^
о. Ключевые слова: канцерогенез, наследственные опухолевые синдромы, онкогены, онкосупрессоры, ретроэлементы
с*
^ Для цитирования: Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Роль ретроэлементов в развитии наследственных опухолевых
синдромов. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(4):42-52. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-42-52.
LU
«s; -
о
^ The role of retroelements in the development of hereditary tumor syndromes s
g R.N. Mustafin', E.K. Khusnutdinova2
^ Bashkir State Medical University; 3Lenin St., Ufa 450008, Russia;
2Institute of Biochemistry and Genetics of the Ufa Federal Research Center of Russian Academy of Sciences; 71 Prospekt Oktyabrya, Ufa 450054, Russia
Contacts: Rustam NaiLevich Mustafin ruji79@mail.ru
Genomic instability caused by activated retroelements plays an important role in the development of malignant neoplasms. Activated retroelements cause enhanced expression of oncogenes containing transposon sequences in their promoters and introns. Oncosuppressor genes contain hot spots of insertional mutagenesis, therefore retroelements cause their inactivation. As a result, genomic instability increases during the development of tumors, since oncosuppressors normally silence retrotransposons. Accordingly, inactivation of the oncosuppressor causes increased expression of retroelements. The study objective is to describe the role of retrotransposons on the development of hereditary tumor syndromes, which will allow a new look at the classical concepts of carcinogenesis. The data we have described allow us to consider in a new way the Knudson's two-hit hypothesis in hereditary tumor syndromes, since the germinal inactivation of 1 allele of the oncosuppressor gene promotes the development of malignant tumors due to an increase in the activity of transposons. The consequence of the developed instability in the tumor is the inactivation of the second allele of the oncosuppressor gene, which contributes to clonal evolution and the progression of carcinogenesis.
Key words: carcinogenesis, hereditary tumor syndromes, oncogenes, tumor suppressors, retroelements
For citation: Mustafin R.N., Khusnutdinova E.K. The role of retroelements in the development of hereditary tumor syndromes. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2021;8(4):42-52. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-42-52.
ВВЕДЕНИЕ
Более 45 % всех последовательностей ДНК человека занимают транспозоны — специфические элементы, способные к перемещению внутри генома и горизонтальному переносу. Они подразделяются на 2 класса в зависимости от особенностей их транспозиций. К 1-му классу относятся ретроэлементы (РЭ), которые перемещаются с помощью обратной транскриптазы и эн-донуклеазы, используя промежуточный транскрипт РНК. Различают содержащие LTR (long terminal repeats) РЭ (LTR-РЭ) и не содержащие LTR (non-LTR РЭ) [1]. К последним относятся автономные LINE1 (long interspersed elements-1; составляют 17 % генома человека, 500 000 элементов), неавтономные SINE (short interspersed repeats) и SVA (SINE-VNTR-Alu). Среди SINE наиболее распространены Alu (составляют 11 % генома, более 1,1 млн копий) [2]. Ретроэлементы, содержащие LTR, включают эндогенные ретровирусы (ERV) и занимают 8 % генома человека. Ко 2-му классу относятся ДНК-транспозоны, которые перемещаются по механизму «вырезания и вставки» [1].
Доказано, что инсерции РЭ представляют собой фактор риска развития как спорадических злокачественных новообразований (ЗНО) [2], так и наследственных опухолевых синдромов [1]. Это связано с наличием горячих точек мутагенеза в онкосупрессорных генах (ОСГ) [3—7], причинами которых могут быть
Гены онкосупрессоров и наследственные опухолевые синдромы Oncosuppressor genes and hereditary tumor syndromes
эволюционная роль РЭ в возникновении белок-кодирующих генов [1] и сохранение в них инсерций РЭ в связи с адаптивным значением. То есть гены содержат комплементарные РЭ последовательности, способствующие большей вероятности инсерций. Ранее считалось, что доля РЭ в геноме человека составляет 45 %, однако последние исследования показали, что транспозоны могут занимать более 2/3 всего генома [8]. Разработанные методики определения скрытых РЭ в геномах животных позволили убедиться, что от транспозонов в эволюции произошло значительное количество белок-кодирующих генов и регуляторных последовательностей [9].
Доля наследственных опухолевых синдромов ко всем случаям рака у детей составляет от 3,6 до 16 %. Известно более 40 ОСГ, мутации в которых вызывают данные синдромы (см. таблицу). Для большинства из них характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Однако для синдромов Блума, Ниймеген, Швахмана—Даймонда и Линча, анемии Фанкони, атаксии-телеангиэктазии, врожденной амегакариоцитарной тромбоцитопении определен аутосомно-рецессивный, а для Х-сцепленно-го лимфопролиферативного синдрома, анемии Фанкони, обусловленной мутацией в гене FANCB, врожденного дискератоза, синдрома Вискотта—Олдрича — Х-сцеплен-ный рецессивный тип наследования [10]. То есть при данных заболеваниях специфична герминативная
Гены Синдром/заболевание Неопухолевые клинические проявления/характерные опухоли
Genes Syndrome/disease Non-neoplastic clinical manifestations/specific tumors
APC Синдром Гарднера Gardner's syndrome Аномалии развития зубов, кисты сальных желез / рак толстой кишки, медуллобластома, гепатобластома, рак желудка Anomalies in the development of teeth, cysts of the sebaceous glands / colon cancer, medulloblastoma, hepatoblastoma, stomach cancer
ATM Атаксия-телеангиэктазия Ataxia-telangiectasia Иммунодефицит, телеангиэктазии лица и глаз, атаксия, низкий рост, дегенерация центральной нервной системы, преждевременное старение / лейкозы, лимфомы, карциномы immunodeficiency, telangiectasias of the face and eyes, ataxia, short stature, central nervous system degeneration, premature aging / leukemia, lymphomas, carcinomas
BLM Синдром Блума Bloom's syndrome Иммунодефицит, гипогонадизм, микроцефалия, низкий рост / лимфомы и лейкозы Immunodeficiency, hypogonadism, microcephaly, short stature / lymphomas and leukemias
BRCA1, BRCA2 Наследственный рак молочной железы Hereditary breast cancer — / рак молочной железы — / breast cancer
CBL Синдром CBL CBL syndrome Дизморфизм лица, аномалии грудной клетки, короткая шея, гипермобильность суставов / ювенильный миеломоноцитарный лейкоз Face dysmorphism, chest abnormalities, short neck, hyperextension ofjoints / juvenile myelomonocytic leukemia
FAS, CASP10, IL12, RB1 Аутоиммунный лимфопро- лиферативный синдром Autoimmune lymphoproliferative syndrome Гипергаммаглобулинемия, лимфаденопатия с гепатоспленомегалией и аутоиммунной цитопенией / лимфомы, рак языка, молочной железы, кожи, щитовидной железы, печени Hypergammaglobulinemia, lymphadenopathy with hepatosplenomegaly and autoimmune cytopenia / lymphomas, cancer of the tongue, breast, skin, thyroid, liver
о
УЗ
о ^
о
о ^
о о;
о
Uj
о
>-ч §
Q
S
£
о ^
о ie ï о
о *
о. §
ie
Uj
о
S g
О
УЗ
о ^
о
о ^
о о;
о
LU ^
О
«•ч
S3 §
Q
S
£
О ^
О
ic о
о *
о. §
ie
LU
«s;
о
^
s
is 1=
Продолжение таблицы Continuation of table
Гены Синдром/заболевание Неопухолевые клинические проявления/характерные опухоли
CDH1 Наследственный рак желудка Hereditary stomach cancer — / рак желудка — / stomach cancer
CDKN2A Наследственная меланома Hereditary melanoma — / меланома — / melanoma
CEBPA Синдром CEBPA CEBPA syndrome МДС, ОМЛ MDS, AML
CHEK22 Синдром Ли—Фраумени 2 Li—Fraumeni syndrome 2 — / рак молочной железы — / breast cancer
DICER1 Синдром DICER1 DICER1 syndrome Макроцефалия, аномалии почек и глаз / кистозная нефрома, плевропульмональная бластома Macrocephaly, kidney and eye abnormalities / cystic nephroma, pleuropulmonary blastoma
DKC1, WRAP53 Врожденный дискератоз Congenital dyskeratosis Дистрофия ногтевых пластинок, лейкоплакия слизистой полости рта, аномальная пигментация кожи / МДС, ОМЛ Degeneration of the nail plates, leukoplakia of the oral mucosa, abnormal skin pigmentation / MDS, AML
ELANE, HAX1 Синдром Костмана Kostman syndrome Хронические рецидивирующие инфекции, врожденная нейтропения / МДС, ОМЛ Chronic recurrent infections, congenital neutropenia / MDS, AML
ETV6 Синдром ETV6 ETV6 syndrome Тромбоцитопения / рак толстой кишки, МДС, ОМЛ, ОЛЛ Thrombocytopenia / colon cancer, MDS, AML, ALL
FANCA Анемия Фанкони Fanconi anemia CALM, низкий рост, гипогонадизм, глухота, умственная отсталость, врожденные пороки развития сердца, почек и конечностей / опухоль Вильмса, опухоль головного мозга, плоскоклеточный рак, лейкоз CALM, short stature, hypogonadism, deafness, mental retardation, congenital malformations of the heart, kidneys and extremities / Wilms tumor, BT, squamous cell carcinoma, leukemia
GATA2 Синдром MonoMAC MonoMAC syndrome Моноцитопения, лимфопения, частые инфекции / МДС, ОМЛ Monocytopenia, lymphopenia, frequent infections / MDS, AML
MEN1 Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа Multiple endocrine neoplasia type 1 — / инсулинома, аденомы гипофиза или паращитовидных желез —/ insulinoma, pituitary or parathyroid adenoma
MLH1, MSH2 Синдром Линча Linch syndrome CALM / рак толстой кишки, ОЛЛ, миелолейкоз, лимфома, опухоль головного мозга CALM / colon cancer, ALL, myeloid leukemia, lymphoma, brain tumor
MPL Врожденная амегакариоци-тарная тромбоцитопения Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia Тромбоцитопения / МДС, ОМЛ Thrombocytopenia / MDS, AML
MYH MYH-ассоциированный полипоз MYH-associated polyposis — / рак толстой кишки — / colon cancer,
NBN Синдром Ниймеген Nijmegen syndrome CALM, лицевой дизморфизм, недостаточность костного мозга, рецидивирующие инфекции / рабдомиосаркома, лимфомы, ОМЛ, ОЛЛ CALM, facial dysmorphism, bone marrow failure, recurrent infections / rhabdomyosarcoma, lymphomas, AML, ALL
Продолжение таблицы Continuation of table
Гены Синдром/заболевание Неопухолевые клинические проявления/характерные опухоли
NF1 Нейрофиброматоз 1-го типа Neurofibromatosis type 1 CALM, веснушчатость, скелетные аномалии / нейрофибромы, глиомы, феохромоцитомы, ОМЛ, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз CALM, freckles, skeletal anomalies / neurofibromas, gliomas, pheochromocytomas, AML, juvenile myelomonocytic leukemia
NF2 Нейрофиброматоз 2-го типа Neurofibromatosis type 2 CALM, веснушчатость / нейрофибромы, глиомы, астроцитомы, невриномы слуховых нервов CALM, freckles / neurofibromas, gliomas, astrocytomas, acoustic neuromas
PAX5 Синдром PAX5 PAX5 syndrome - / ОЛЛ - / ALL
PTCH1 Синдром Горлина—Гольца Gorlin—Goltz syndrome Макроцефалия, аномалии ребер, дизморфизм лица, кальцификация серпа головного мозга, кисты челюстей / базальноклеточный рак Macrocephaly, rib abnormalities, facial dysmorphism, sickle calcification, jaw cysts / basal cell carcinoma
PTEN, SDHB, SDHD, KLLN Синдром Коудена Cowden's syndrome Лейкоплакия слизистой ротовой полости, умственная отсталость, атаксия, скелетные аномалии / рак молочной и щитовидной желез Leukoplakia of oral mucosa, mental retardation, ataxia, skeletal anomalies / breast and thyroid cancer
PTPN11 Синдром Нунан Noonan syndrome CALM, дизморфизм лица, низкий рост, короткая шея, врожденные пороки развития сердца, нарушения свертывания крови / нейробла-стома, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, ОЛЛ CALM, face dysmorphism, short stature, short neck, congential malformations of the heart, blood clotting disorders / neuroblastoma, juvenile myelomonocytic leukemia, ALL
RB1 Семейная ретинобластома Familial retinoblastoma — / ретинобластома, остеосаркома, меланома, глиома — / retinoblastoma, osteosarcoma, melanoma, glioma
RUNX1 Семейная тромбоцито- патия Familial thrombocytopathy Тромбоцитопения, аномалии фукнции тромбоцитов / МДС, ОМЛ Thrombocytopenia, platelet function abnormalities / MDS, AML
RPS-7, RPS-10, RPS-24, RPL-11, GATA1 Анемия Даймонда—Блекфена Diamond—Blackfan anemia Врожденные пороки развития сердца, мочевыделительной системы, черепа, верхних конечностей, анемия, низкий рост / саркома, рак толстой кишки, МДС, ОЛЛ, ОМЛ Congential malformations of the heart, urinary system, skull, upper limbs, anemia, short stature / sarcoma, colon cancer, MDS, ALL, AML
SBDS Синдром Швахмана—Даймонда Schwachman—Diamond syndrome Скелетные аномалии, панцитопения / МДС, ОМЛ, ОЛЛ Skeletal abnormalities, pancytopenia / MDS, AML, ALL
SDHB Семейная параганглиома Familial paraganglioma — / параганглиома, феохромоцитома — / paraganglioma, pheochromacytoma
SH2D1A Х-сцепленный лимфопро-лиферативный синдром X-linked lymphoprolifera-tive syndrome Тяжелый иммунодефицит, мононуклеоз, гипогаммаглобулинемия / неходжкинская лимфома, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз Severe immunodeficiency, mononucleosis, hypogammoglobulinemia / non-Hodgkin's lymphoma, hemophagocytic lymphohistiocytosis
SMAD4 Семейный ювенильный полипоз Amilial juvenile polyposis — / полипы толстого кишечника, рак толстой кишки — / colon polyps, colon cancer
STK11, LKB1 Синдром Пейтца—Егерса Peutz—Jeghers syndrome Пигментные пятна на лице и слизистой полости рта / рак толстой кишки, поджелудочной железы, яичника, молочной железы Age spots on the face and oral mucosa / colon cancer, cancer of the pancreas, ovary, breast
О
УЗ
Ci ^
Ci
о ^
о о;
о
Uj
о
>-ч
Ö §
Q
S
£ Ci
«s;
0 ic ï Ci
'S
Ci *
o.
1
ie
Uj
о
S g
о
УЗ
о ^
о
о ^
о о;
о
LU ^
О
«•ч
S3 §
Q
S
£
О ^
О
ie ï о
о *
о. §
ie
LU
«s;
о
^
s
s g
Окончание таблицы End of table
Гены Синдром/заболевание Неопухолевые клинические проявления/характерные опухоли
Genes Non-neoplastic clinical manifestations/specific tumors
TSC1, TSC2 Туберозный склероз Tuberous sclerosis Гипопигментные пятна и шагреневые бляшки на коже, умственная отсталость, кисты почек / гамартомы и опухоли сердца, почек, опухоль головного мозга Hypopigmented spots and pebbled plaques on the skin, mental retardation, renal cysts / hamartomas and tumors of the heart and kidneys, brain tumor
TP53 Синдром Ли—Фраумени Li—Fraumeni syndrome — /саркомы мягких тканей, остеосаркомы, рак молочной железы, лейкоз, адренокортикальный рак, опухоль головного мозга — / soft tissue sarcomas, osteosarcomas, breast cancer, leukemia, adrenocortical carcinoma, brain tumor
VHL Синдром Гиппеля—Линдау von Hippel—Lindau disease Кисты почек, головного и спинного мозга / опухоль спинного мозга, рак почки, феохромоцитома, опухоль головного мозга Cysts of the kidneys, brain and spinal cord / tumor of the spinal cord, kidney cancer, pheochromacytoma, brain tumor
WAS Синдром Вискотта-Олдрича Wiskott-Aldrich syndrome Иммунодефицит, тромбоцитопения, экзема / лейкозы, лимфомы, астроцитома мозжечка, опухоли гладкомышечных клеток, саркома Капоши Immunodeficiency, thrombocytopenia, eczema / leukemia, lymphomas, cerebellar astrocytoma, smooth muscle cell tumors, Kaposi's sarcoma
WT1 Синдром Дениса-Драша Denis-Drash syndrome Диффузный мезангиальный склероз почек, дисгенезия гонад у мальчиков / нефробластома, гонадобластома Diffuse mesangial renal sclerosis, gonadal dysgenesis in boys / nephroblastoma, gonadoblastoma
Примечание. CALM — café au lait macules (пятна цвета кофе с молоком); МДС — миелодиспластический синдром; ОЛЛ — острый лимфолейкоз; ОМЛ — острый миелолейкоз.
Note. CALM — café au lait macules (spots the color coffee with milk) MDS — myelodysplastic syndrome; ALL — acute lymphocytic leukemia; AML — acute myeloid leukemia.
инактивация обоих аллелей ОСГ, поэтому двухударная гипотеза Кнудсона для объяснения механизма канцерогенеза здесь неприемлема, поскольку во всех клетках организма (не только в опухолевых) изначально инакти-вирован онкосупрессор. В то же время даже для наследственных опухолевых синдромов с аутосомно-доминантным типом наследования ЗНО развиваются при наличии не менее 5—9 мутаций в разных ОСГ и/или онкогенах [11].
Наиболее вероятной причиной, инициирующей канцерогенез при наследственных опухолевых синдромах, является активация РЭ, которые находятся под негативным регуляторным контролем онкосупрессоров [12—16]. Например, белковые продукты генов ТР53 [12] и VHL [13] подавляют экспрессию ERY Кроме того, р53, а также семейство белков ретинобластомы (RB), BRCA1 ин-гибируют транскрипцию LINE [14] (рис. 1). Соответственно, при мутациях в ОСГ снижается сайленсинг РЭ, активация которых вызывает прогрессирующую геномную нестабильность. Это связано с транспозициями в ОСГ, содержащими горячие точки инсерционного мутагенеза [3—7]. Данная особенность подтверждена в отношении генов TSC2 [3], VHL [4], MSH2 [5], NF1 [6] и PTEN [7], герминативные мутации в которых вызывают известные наследственные опухолевые синдромы.
Развивающиеся при этом опухоли характеризуются инактивацией 2-го аллеля ОСГ [3—7]. В связи с этим допустимо пересмотреть двухударную гипотезу Кнудсона, поскольку соматическая инактивация 2-го аллеля ОСГ может быть не причиной развития опухоли, а следствием геномной нестабильности, обусловленной патологической активацией РЭ.
Кроме того, повышенная экспрессия РЭ вызывает активацию протоонкогенов, которые содержат РЭ в составе своих промоторов [17—19] и интронов [20—23]. При этом инактивации 2-го аллеля ОСГ, вызвавшего наследственный опухолевый синдром, могут быть обусловлены не только инсерциями, но и генными мутациями в горячих точках мутагенеза в связи с развившейся геномной нестабильностью. Данное явление описано при синдроме DICER1, непосредственно взаимосвязанном с дисрегуляцией РЭ, поскольку DICER необходим для процессинга микроРНК, участвующих в эпигенетическом контроле экспрессии РЭ. МикроРНК — одноцепочечные молекулы РНК длиной 20—22 нуклеотида, которые регулируют экспрессию более половины белок-кодирующих генов на посттранскрипционном уровне, ингибируя мРНК. В связи с ком-плементарностью нуклеотидов микроРНК и продуктов транскрипции генов микроРНК служат в качестве гидов
Ген VHL / VHLgene
Ген TP53 / TP53 gene
Ген RB1 / RB1gene
Ген BRCA1 / BRCA1 gene
Экспрессия /
Expression
БелокVHL/
VHL protein
Экспрессия /
Expression
( Белок P53/
\ P53 protein )
Белок RB1 / ^ Белок BRCA1/^
V^ RB1 protein ) BRCA1 protein
Эндогенные вирусы / Endogenous viruses
Транспозиции в горячие точки
мутагенеза / Transpositions to mutagenesis hotspots
Онкосупрессорные гены / Tumor suppressor genes
Транспозиции в горячие точки
мутагенеза / Transpositions to mutagenesis hotspots
Ретротранспозоны LINE / Retrotransposons LINE
Рис. 1. Схема ингибирующего влияния онкосупрессорных генов на мутагенную активность ретроэлементов Fig. 1. Diagram of the inhibitory effect of tumor suppressor genes on the mutagenic activity of retroelements
для РНК-интерференции РНК-индуцируемого комплекса выключения гена (RISC). Последний, в свою очередь, вызывает деградацию молекул матричной РНК или подавление трансляции. При этом мишенями для одной микроРНК могут быть множество транс-криптов, поскольку для сайленсинга достаточно неполной комплементарности З'-нетранслируемой области мРНК [24]. При синдроме Линча, вызванном мутациями в генах MLH1, MSH2, MSH6 и PMS1, также определена эпигенетическая активация ретротранспозонов LINE1 в образцах опухолей вследствие их гипомети-лирования [25].
РОЛЬ РЕТРОЭЛЕМЕНТОВ В РАЗВИТИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Активация РЭ является характерной особенностью более 50 % различных типов ЗНО, в которых транспозиции вызывают амплификацию протоонко-генов и инактивацию онкосупрессоров [26]. Сходные процессы наблюдаются также при хромотрипсисе — сложных структурных перестройках хромосом, которые считаются драйверными событиями в канцерогенезе. Хромотрипсис выявляется более чем в 50 % всех типов ЗНО [27]. Доказано, что активированные non-LTR РЭ приводят к развитию хромотрипсиса. Потенциальный сайт расщепления эндонуклеазы LINE1 вызывает двухцепочечные разрывы, способствуя в последующем возникновению репарации посредством гомологичной рекомбинации внутри данных областей. При этом обнаруживаются инсерции 5'-усеченных SVA в одном из соединений точек разрыва в область, напоминающую консенсусный сайт расщепления LINE1 эндонуклеазы (5'-TTTT/AA-3'). Была определена микрогомология 5'-конца вставки
SVA с последовательностью на стыке точки разрыва дистального фрагмента [28].
Поскольку обратная транскрипция SVA при помощи продуктов экспрессии ORF2p LINE1-элементов может функционировать как «молекулярный пластырь» двухцепочечных разрывов, а опосредованные LINE1 инсерции вызывают крупные геномные деле-ции, данные РЭ являются источниками хромотрипсиса [29]. Имеется механистическая взаимосвязь ре-тротранспозиций LINE1 и хромотрипсиса. Это обусловлено тем, что индуцированных LINE1-эле-ментами двухцепочечных разрывов ДНК больше, чем успешных инсерций [30]. Кроме того, активированные РЭ способствуют крупным хромосомным перестройкам, как это было показано для LINE1 [31] и SVA [32]. То есть эндонуклеазная активность РЭ может служить инициатором хромосомных перестроек при хромотрипсисе [30]. В постмитотических соматических клетках LINE1 способствуют образованию CNV (copy number variation) за счет негомологичных соединений концов [33].
Дерегуляция РЭ при ЗНО отмечена в ряде исследований. В наиболее масштабных из них активация транспозонов определена почти в половине образцов с различием в зависимости от типа опухоли. Например, при исследовании 2954 геномов тканей ЗНО перемещения РЭ выявлены в 35 % образцов. Наиболее часто наблюдались интеграции LINE1 при раке пищевода, головы и шеи и колоректальном раке. При этом было отмечено, что ретротранспозиции являются драйверами канцерогенеза [26]. Помимо LINE1 в развитие ЗНО вовлечены также LTR-РЭ. Так, для рака молочной железы и лимфом характерны возрастающие уровни транскриптов эндогенных ретровирусов человека
о
УЗ
сз ^
сз
о ^
сз о;
о
Uj ^
СЗ
>-ч §
Q
£
сз ^
сз
se *
сз
сз *
о. §
se
Uj
сз g
О
УЗ
о ^
о
о ^
о о;
о
LU ^
О
«•ч
S3 §
Q
S
£
О ^
О
ic о
о *
о. §
ie
LU
«s;
о
^
s
is 1=
(HERV — human endogenous retrovirus). Для метастази-рующих меланом выявлена ассоциация с HERV-по-добными вирусами. При раке яичника, ободочной кишки и яичек экспрессируются высокие уровни обо-лочечных генов HERV [34]. Большую роль в развитии ЗНО играют транспозиции HERV-K, HERV-H, HERV-W/syncytin-1, HERV-R, активация которых связана с гипометилированием ДНК, характерным для опухолевой прогрессии [35].
РОЛЬ ОНКОСУПРЕССОРОВ В РЕГУЛЯЦИИ
АКТИВНОСТИ РЕТРОЭЛЕМЕНТОВ
Наиболее часто мутирующим геном в различных типах ЗНО является ТР53. Герминативные мутации в нем вызывают синдром Ли—Фраумени. Белок р53 служит регулятором многих HERV. Обнаружено 1509 LTR, которые содержат почти идеальные сайты связывания с этим белком. Особенно обогащены такими областями специфичные для приматов LTR10 и MER61. В геноме человека более 1/3 всех идентифицированных сайтов связывания с р53 находятся в копиях HERV [12]. Белок р53 вызывает также сай-ленсинг LINE1 за счет образования репрессивных гистоновых меток. Поэтому инактивация р53 вызывает повышенную экспрессию LINE1 [16]. В промо-торных областях генов ретроэлементов LINE1 белок р53 непосредственно связывается с короткой 15-нук-леотидной последовательностью, которая появилась в эволюции около 20 млн лет назад [36]. Белковый продукт гена VHL вызывает сайленсинг HERV-E, транскрипция которого характерна для светлоклеточ-ного рака почки с инактивированным ОСГ VHL [13]. Сходным образом в клетках ЗНО с мутациями в другом ОСГ — ATM — определяется активация non-LTR РЭ LINE1, поскольку белок АТМ ингибирует экспрессию данного РЭ. У больных атаксией-телеанги-эктазией (с герминативными мутациями в ATM) в посмертной ткани головного мозга определяется повышенное количество копий LINE1 по сравнению с нормой [37].
Белковый продукт гена BRCA1 напрямую влияет на частоту ретротранспозиций LINE1, контролируя трансляцию его открытой рамки считывания (ORF — open reading frame) посредством связывания с матричной РНК данного РЭ. Поэтому дефицит BRCA1 приводит к нарушению репарации и патологической активации LINE1 [15]. Белок BRCA1 связывается также с LTR вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), участвуя в его активации во время инфекции [38]. Онкосупрессор Smad-4 подавляет транскрипцию промотора ВИЧ за счет воздействия на Smad-3 и С/ EBPbeta (CCAAT box/enhancer binding protein beta), которые являются активаторами LTR [39]. Белки Smad являются также активаторами экспрессии LINE1 в тканях рака молочной железы у человека [40]. Вирус иммунодефицита человека и другие экзогенные вирусы эволюционно связаны с LTR-РЭ [41], поэтому
BRCA1 могут также влиять на HERV подобно другим онкосупрессорам [13].
ВЛИЯНИЕ РЕТРОЭЛЕМЕНТОВ НА ГЕНЫ
ОНКОСУПРЕССОРОВ
Инсерции РЭ в области ОСГ являются частыми событиями не только при наследственных опухолевых синдромах, но и при спорадических ЗНО. Это связано с наличием горячих точек мутагенеза для РЭ как в фланкирующих ОСГ локусах, так и в самих генах. Например, частым событием при колоректальном раке являются инсерции AluY5a в 6-й экзон гена MLH1 [42]. Известно более 100 различных инсерций РЭ, вызывающих заболевания человека, в том числе перемещения в ОСГ, такие как APC, BRCA1, BRCA2, MSH2 и NF1 [1]. Так, при исследовании 211 больных с наследственными опухолевыми синдромами было обнаружено 37 уникальных герминативных инсерций РЭ в области 10 ОСГ. В 45,9 % случаев транспозиции происходили в ген BRCA2, в остальных - в гены ATM, BRCA1, PALB2, MSH2, MLH1, BARD1, АРС, PMS2 [2].
В 3-м экзоне гена BRCA2 выявлена горячая точка инсерционного мутагенеза для Alu при наследственном раке молочной железы [43, 44]. Ген MEN1 фланкирован Alu-элементами, рекомбинации которых могут вызывать делецию всего гена. Описаны случаи, когда Alu вызывали герминативную делецию гена MEN1 при синдроме множественной эндокринной неоплазии [45] и гена PTCH1 — при синдроме Горлина-Гольца [46]. Около 30 % случаев синдрома Гиппеля—Линдау обусловлены крупными делециями, до 90 % точек разрывов которых локализованы внутри Alu-элементов. Их рекомбинации служат основным механизмом мутаций в гене VHL. Наиболее активным в данном отношении является эволюционно молодой элемент AluYa5, расположенный во 2-м интроне гена VHL [4]. При туберозном склерозе герминативные делеции ОСГ TSC2 также связаны с гомологичной рекомбинацией, обусловленной Alu-эле-ментами, расположенными в нескольких интронах (2, 5, 9, 15-м) гена [3]. Около 20 % случаев синдрома Линча связаны с гетерогенными делециями, обусловленными рекомбинациями между Alu в гене MSH2 [5]. При синдроме Пейтца—Егерса мутации в гене STK11, обусловленные вариациями числа копий (CNV), также связаны с наличием специфических Alu молодого подсемейства AluY в горячих точках мутагенеза в области делеций CNV [47].
Семейная ретинобластома может быть обусловлена характерной инсерцией LINE1 в 14-й интрон гена RB1. Образуется неканонический акцепторный сайт сплайсинга, и синтезируется дефектный белок [48]. Горячие точки инсерционного мутагенеза обнаружены в 5-м экзоне ОСГ PTENдля инсерций Alu при синдроме Коудена [7], а также для транспозиций LINE1 в гене NF1 при нейрофиброматозе 1-го типа [6]. На рис. 2 представлена схема мутагенного влияния активированных РЭ на ОСГ. Инактивация ОСГ под влиянием
Активированные РЭ / Activated RE
Инсерции в горячие точки мутагенеза ОСГ / Insertions into hot spots of TSG mutagenesis
экзон 3 экзон 5
Ген BRCA2 / BRCA2gene Ген PTEN / PTEN gene
Делеции ОСГ вследствие рекомбинации содержащихся в них РЭ / TSG deletions due to recombination of the RE contained in them
A
\J
Ген MENU I J5 MENI gene
Ген VHL / VHL gene
Alu
Ген MSH2 / MSH2 gene
Alu
Ген PTCHI / ) PTCHI gene l<:
Ген TSC2 / TSC2 gene
Alu
Ген STKII / VSTKII gene
Alu
Инактивация онкосупрессорных генов / Inactivation of tumor suppressor genes
Ослабление сайленсинга РЭ/ Weakening of RE silencing
С
Активированные РЭ / Activated RE
Рис. 2. Влияние ретроэлементов на онкосупрессоры в канцерогенезе. РЭ — ретроэлементы; ОСГ — онкосупрессорные гены Fig. 2. The effect of retroelements on oncosuppressors in carcinogenesis. RE — retroelements; TSG — tumor suppressor genes
РЭ вызывает ослабление сайленсинга новых РЭ (поскольку они находятся под негативным регуляторным контролем онкосупрессоров). Соответственно, образуется порочный круг, когда вновь активированные РЭ также перемещаются в другие ОСГ или вызывают их делеции вследствие рекомбинации. Наличием горячих точек мутагенеза можно объяснить инактивацию ОСГ в канцерогенезе при развитии наследственных опухолевых синдромов в связи с активацией РЭ. Кроме того, развившаяся геномная нестабильность может способствовать появлению генных мутаций, в том числе во 2-х аллелях генов, вызывавших наследственные опухолевые синдромы. Характерным примером является синдром DICER, при котором наблюдается повышенная частота генных мутаций вследствие возникшей геномной нестабильности [24].
Причиной частых инсерций РЭ в области ОСГ может служить эволюционная взаимосвязь этих генов и транспозонов, последовательности которых сохранились в связи с их адаптивной регуляторной ролью. Например, LINE1 участвуют в эпигенетическом
контроле дифференцировки клеток почек, регулируя экспрессию гена WT1. Экспрессия активных LINE1 в пролиферирующих клетках вызывает снижение уровней белка WT1, который является транскрипционным регулятором многих генов, таких как Bmp7, Pax2, Egfr и Salll, необходимых для органогенеза почек [49]. Ретроэлементы также контролируют экспрессию ОСГ на эпигенетическом уровне. Например, из транскрипта РЭ VL30—1 процессируется некодирующая РНК, которая взаимодействует с РНК-связывающими доменами онкосупрессорного белка PSF [50]. Ярким примером регуляторной роли РЭ в отношении белков, участвующих в канцерогенезе, является влияние транспозонов на онкогены.
ВЗАИМОСВЯЗЬ РЕТРОЭЛЕМЕНТОВ
С ОНКОГЕНАМИ
Последовательности РЭ могут быть использованы для активации экспрессии онкогенов в 12—87 % различных типов ЗНО. Данное явление было названо онкоэк-заптацией. В 3864 из 7769 образцов злокачественных
о
УЗ
сз ^
сз
о ^
сз о;
о
Uj ^
СЗ
>-ч
Ö §
Q
£
сз ^
сз
äe *
сз
сз *
о.
Ü äe
Uj
сз g
О
УЗ
о ^
о
о ^
о о;
о
Uj
о
«•ч
S3 §
Q
£
О ^
О
äc *
о
о *
о. §
äe
Uj
о
^
2 1=
опухолей было обнаружено 129 событий активации латентных промоторов РЭ с вовлечением 106 онкогенов [51]. Более того, сами белки, кодируемые эволюционно молодыми HERV-K (HML-2), являются онкогенными. К ним относится Np9. Данный белок стимулирует пролиферацию стволовых клеток при лейкозе за счет активации ß-катенина, ERK, Akt и Notch [52]. Рэтроэлементы необходимы также для образования рэтрогенов, обладающих онкогенными свойствами. Например, ген NANOGP8 был сформирован в эволюции около 2 млн лет назад путем ретротранспозиции NANOG, который экс-прессируется в эмбриональных клетках при нормальном развитии человека. Экспрессия NANOGP8 характерна для злокачественных клеток, так как усиливает пролиферацию клеток [53].
При расположении РЭ выше начала транскрипции генов они могут быть использованы как альтернативные промоторы без нарушения открытой рамки считывания. Например, для клеток лимфомы Ходжкина характерна активация LTR-РЭ MaLR подсемейства THE1, которые служат драйверами экспрессии протоонкогена CSF1R (colony-stimulating factor 1 receptor), участвующего в канцерогенезе [17]. При метастазах колоректального рака гипометилирование LINE1 ведет к активации протоон-когенов MET, RAB3IPи CHRM3 [18]. Активация LTR-РЭ LOR1a вызывает экспрессию IRF5 (interferon regulatory factor 5) при лимфоме Ходжкина [19].
При расположении в интронах протоонкогенов активация РЭ вызывает образование химерных транскрип-тов, продукты трансляции которых могут обладать функциями онкогенов и способствовать канцерогенезу. При этом новый белок инициирует и усиливает опухолевый рост. У человека в составе 988 генов выявлены LINE1, контролирующие их транскрипцию с помощью обычных и антисмысловых промоторов. Гипометилирование таких LINE1 обнаруживается во всех изученных типах ЗНО [23]. При диффузной В-крупноклеточной лимфоме определяется экспрессия химерного транскрипта LTR2-FABP7 с использованием промотора LTR РЭ семейства LTR2 для протоонкогена FABP7 (fatty acid-binding protein). При этом пропускается нормальный стартовый кодон ATG, так как матричная РНК под действием LTR2 сплайсиру-ется непосредственно во 2-й экзон. Нормальный белок FABP7 регулирует дифференцировку клеток в головном мозге. Химерный вариант LTR2-FABP7 вызывает усиленную пролиферацию [20]. Протоонкоген ALK (anaplastic lymphoma kinase) содержит в 19-м интроне РЭ LTR, а в 18-м интроне — LINE, которые участвуют в регуляции транскрипции ALK. При меланоме активация ALK обусловлена гипометилированием данного LTR, который служит в качестве промотора гена с образованием онко-генного транскрипта LTR-ALK [21]. Активация данного
гена наблюдается также при ALK-позитивных типах анапластической крупноклеточной лимфомы. Для ALK-негативных типов лимфомы характерна эктопическая экспрессия протоонкогена ERBB4, вызванная активацией находящегося в его интроне LTR-РЭ [22]. Инициация колоректального рака может быть вызвана образованием химерного транскрипта протоонкогена MET (LINE1-MET) [23].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При наследственных опухолевых синдромах герминативная инактивация ОСГ вызывает повышенную экспрессию РЭ, которые имеют в своем составе чувствительные к онкосупрессорам регуляторные последовательности. Было доказано, что белковые продукты генов ATM, BRCA1, Smad, TP53 и VHL вызывают сайленсинг РЭ. В связи с этим при наследственных опухолевых синдромах развивается геномная нестабильность с транспозициями в гены онкосупрессоров, которые содержат горячие точки инсерционного мутагенеза, что характерно для генов BRCA2, MLH1, NF1, PTEN и RB1. Инактивация ОСГ происходит также вследствие рекомбинации РЭ, расположенных в составе их интронов или фланкирующих областей, что было доказано для генов MEN1, PTCH1, VHL, TSC2, MSH2 и STK11.
Ретроэлементы также могут оказывать регулятор-ное влияние на ОСГ, например, LINE1 контролируют экспрессию гена WT1, а VL30—1 — гена PSF. Повышенная экспрессия РЭ при наследственных опухолевых синдромах может вызывать активацию онкогенов 4 путями. Во-первых, расположенные в интронах протоонкогенов РЭ служат причиной экспрессии химерных транскриптов, обладающих повышенной активностью. Примерами являются LTR2-FABP7, LTR-ALK, LINE1-MET. Во-вторых, расположенные в промоторах РЭ вызывают усиленную экспрессию протоонкогенов, например, MaLR - для CSF1R, LINE1 - для MET, RAB3IP и CHRM3. В-третьих, РЭ используются для образования ретрогенов, обладающих онкогенной активностью, как было показано для гена NANOGP8. В- четвертых, белковые продукты РЭ могут быть онкогенными, например Np9 эндогенных ретровирусов HERV-K. Поскольку инактивация 2-го аллеля ОСГ при наследственных опухолевых синдромах является не причиной, а следствием геномной нестабильности, развившейся в результате активации РЭ, можно пересмотреть двухударную гипотезу Кнудсона. Инициирующим событием служит вызванная ослаблением контроля онкосупрессорным белком повышенная экспрессия РЭ, которые активируют онкогены и ин-активируют ОСГ, чувствительные к инсерциям.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Hancks D.C., Kazazian H.H. Roles for retrotransposon insertions in human disease. Mob DNA 2016;7:9.
DOI: 10.1186/s13100-016-0065-9.
2. Qian Y., Mancini-DiNardo D., Judkins T. et al. Identification of pathogenic retrotransposon insertions in cancer predisposition genes. Cancer Genet 2017;216-217:159-69. DOI: 10.1016/ j.cancergen.2017.08.002.
3. Dabora S.L., Nieto A.A., Franz D. et al. Characterisation of six large deletions in TSC2 identified using long range PCR suggests diverse mechanisms including Alu mediated recombination. J Med Genet 2000;37(11):877-83. DOI: 10.1136/ jmg.37.11.877.
4. Franke G., Bausch B., Hoffmann M.M. et al. Alu-Alu recombination underlies the vast majority of large VHL germline deletions: Molecular characterization and genotype-phenotype correlation
in VHL patients. Hum Mutat
2009;30(5):776-86.
DOI: 10.1002/humu.20948.
5. Hitchins M.P., Burn J. Alu in Lynch syndrome: a danger SINE. Cancer Prev Res (Phila) 2011;4(10):1527-30.
6. Wimmer K., Callens T., Wernstedt A. et al. The NF1 gene contains hotspots for L1 endonuclease-dependent de novo insertion. PLoS Genet 2011;7(11):e1002371.
DOI: 10.1371/journal.pgen.1002371.
7. Crivelli L., Bubien V., Jones N. et al. Insertion of Alu elements at a PTEN hotspot in Cowden syndrome. Eur J Hum Genet 2017;25(9):1087-91. DOI: 10.38/ ejhg.2017.81.
8. De Koning A.P., Gu W., Castoe T.A. et al. Repetitive elements may comprise over two-thirds of the human genome. PLOS Genetics 2011;7(12):e1002384.
DOI: 10.1371/journal.pgen.1002384.
9. Goerner-Potvin P., Bourque G. Computational tools to unmask transposable elements. Nat Rev Genet 2018;19:688-704. DOI: 10.1038/s41576-018-0050-x.
10. Kuhlen M., Borkhardt A. Cancer susceptibility syndromes in children
in the area of broad clinical use of massive parallel sequencing. Eur J Pediatr 2015;174(8):987-97.
11. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная генетика в клинической онкологии. Сибирский онкологический журнал 2004;2-3:40-7. [Imyanitov E.N., Hanson K.P. Molecular genetics in clinical oncology. Sibirskij onkologicheskij zhurnal = Siberian Journal of Oncology 2004;2-3: 40-7. (In Russ.)].
12. Wang T., Zeng J., Lowe C.B. et al. Species-specific endogenous retroviruses shape the transcriptional network of the human tumor suppressor protein p53. Proc Natl Acad Sci
2007;104(47):18613-8. DOI: 10.1073/ pnas.0703637104.
13. Cherkasova E., Malinzak E., Rao S. et al. Inactivation of the von Hippel-Lindau tumor suppressor leads to selective expression of a human endogenous retrovirus in kidney cancer. Oncogene 2011;30(47):4697-706. DOI: 10.1038/ onc.2011.179.
14. Montoya-Durango D.E., Ramos K.S. Retinoblastoma famiy of proteins and chromatin epigenetics: a repetitive story in a few LINEs. Biomol Concepts 2011;2(4):233-45. DOI: 10.1515/ bmc.2011.027.
15. Mita P., Sun X., Fenyo D. et al. BRCA1 and S phase DNA repair pathways restrict LINE-1 retroptransposition in human cells. Nat Struct Mol Biol 2020;27(2):179-91. DOI: 10.1038/ s41594-020-0374-z.
16. Tiwari B., Jones A.E., Caillet C.J. et al. P53 directly repress human LINE1 transposons. Genes Dev 2020;34(21-22):1439-51. DOI: 10.1101/gad.343186.120.
17. Lamprecht B., Walter K., Kreher S. et al. Derepression of an endogenous long terminal repeat activates the CSF1R proto-oncogene in human lymphoma. Nat Med. 2010;16(5):571-9. DOI: 10.1038/nm.2129.
18. Hur K., Cejas P., Feliu J. et al. Hypomethylation of long interspersed nuclear element-1 (LINE-1) leads
to activation of proto-oncogenes in human colorectal cancer metastasis. Gut 2014;63(4):635-46. DOI: 10.1136/ gutjnl-2012-304219.
19. Babaian A., Romanish M.T., Gagnier L. et al. Onco-exaptation of an endogenous retroviral LTR drives IRF5 expression
in Hodgkin lymphoma. Oncogene 2016;35(19):2542-6. DOI: 10.1038/ onc.2015.308.
20. Lock F.E., Rebollo R., Miceli-Royer K. et al. Distinct isoform of FABP7 revealed by screening for retroelement-activated genes in diffuse large B-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci 2014;111(34):E3534-43. DOI:10.1073/pnas.1405507111.
21. Wiesner T., Lee W., Obenauf A.C. et al. Alternative transcription initiation leads to expression of a novel ALK isoform
in cancer. Nature 2015;526(7573):453-7. DOI: 10.1038/nature15258.
22. Scarfô I., Pellegrino E., Mereu E. et al. Identification of a new subclass of ALKnegative ALCL expressing aberrant levels of ERBB4 transcripts. Blood 2016;127(2):221-32. DOI: 10.1182/ blood-2014-12-614503.
23. Cervantes-Ayalc A., Esparza-Garrido R.R., Velazquez-Floes M.A. Long Interspersed Nuclear Elements 1 (LINE1):
The chimeric transcript L1-MET and its involvement in cancer. Cancer
Genet 2020;241:1-11. DOI: 10.1016/ j.cancergen.2019.11.004.
24. Thunders M., Delahunt B. Gene of the month: DICER1: ruler and controller. J Clin Pathol 2021;74(2):69-72. DOI: 10.1136/jclinpath-2020-207203.
25. Maki-Nevala S., Valo S., Ristimaki A. et al. DNA methylation changes and somatic mutations as tumorigenic events in Lynch syndrome-associated adenomas retaining mismatch repair protein expression. EBioMedicine 2019;39:280-91.
DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.12.018.
26. Rodriguez-Martin B., Alvarez E.G., Baez-Ortega A. et al. Pan-cancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted by LINE-1 retrotransposition. Nat Genet 2020;52(3):306-19. DOI: 10.1038/s41588-019-0562-0.
27. Cortes-Ciriano I., Lee J.J., Xi R. et al. Comprehensive analysis of chromothripsis in 2658 human cancer using whole-genome sequencing. Nat Genet 2020;52(3):331-41. DOI: 10.1038/s41588-019-0576-7.
28. Nazaryan-Petersen L., Bertelsen B., Bak M. et al. Germline chromothripsis driven by L1-mediated retrotransposition and Alu/Alu homologous recombination. Hum Mutat 2016;37(4):385-95.
DOI: 10.1002/humu.22953.
29. Erwin J.A., Paquola A.C.M., Singer T. et al. L1-Associated Genomic Regions are Deleted in Somatic Cells of the Healthy Human Brain. Nat Neurosci 2016;19(12):1583-91. DOI: 10.1038/ nn.4388.
30. Chen J.M., Cooper D.N. A mechanistic link between L1 retrotransposition
and chromothripsis. Hum Mutat 2016;37(4):329. DOI: 10.1002/ humu.22870.
31. Symer D.E., Connelly C., Szak S.T. et al. Human L1 retrotransposition is associated with genetic instability in vivo. Cell 2002;110(3):327-38. DOI: 10.1016/s0092-8674(02)00839-5.
32. Vogt J., Bengesser K., Claes K.B.M. et al. SVA retrotransposon insertion-associated deletion represents a novel mutational mechanism underlying large genomic copy number changes with non-recurrent breakpoints. Genome Biol 2014;15:R80.
33. Poot M. Genes, proteins, and biological pathways preventing chromothripsis. Methods Mol Biol 2018;1769:231-51. DOI: 10.1007/978-1-4939-7780-2_15.
34. Anwar S.L., Wulaningsih W., Lehmann U. Transposable elements in human cancer: causes and consequences of deregulation. Int J Mol Sci 2017;18(5):pii: E974. DOI: 10.3390/ijms18050974.
35. Bermejo A.V., Ragonnaud E., Daradoumis J. et al. Cancer associated endogenous retroviruses: ideal immune
О
УЗ
сз ^
сз
о ^
сз о;
о
Uj ^
СЗ
>-ч §
Q
S
£
сз ^
сз ie ï сз
сз *
о.
I
ic
Uj
«s;
сз §
О
УЗ
о ^
о
о ^
о о;
о
LU ^
О
«•ч
S3 §
Q
S
£
О ^
О
ic о
о *
о. §
ie
LU
«s;
о
^
s
is 1=
target for adenovirus-based immunotherapy. Int J Mol Sci 2020;21(14):4843. DOI: 10.3390/ ijms21144843.
36. Harris C.R., Dewan A., Zupnick A. et al. P53 responsive elements in human retrotransposons. Oncogene 2009;28(44):3857-65. DOI: 10.1038/ onc.2009.246.
37. Coufal N.G., Garcia-Perez J.L., Peng G.E. et al. Ataxia telangiectasia mutated (ATM) modulates long interspersed element-1 (L1) retrotransposition in human neural stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108(51):20382-7. DOI: 10.1073/ pnas.1100273108.
38. Guendel I., Meltzer B.W., Baer A. et al. BRCA1 functions as a novel transcriptional cofactor in HIV-1 infection. Virol J 2015;12:40. DOI: 10.1186/s12985-015-0266-8.
39. Coyle-Rink J., Sweet T., Abraham S. et al. Interaction between TGFbeta signaling proteins and C/EBP controls basal and Tatmediated transcription of HIV-1 LTR
in astrocytes. Virology 2002;299(2):240-7. DOI: 10.1006/viro.2002.1439.
40. Miret N., Zappia C.D., Altamirano G. et al. AhR ligands reactivate LINE-1 retrotransposon in triple-negative breast cancer cells MDA-MB-231 and non-tumorigenic mammary epithelial cells NMuMG. Biochem Pharmacol 2020;175:113904. DOI: 10.1016/j. bcp.2020.113904.
41. Sotero-Caio C.G., Platt R.N., Suh A., Ray DA. Evolution and diversity
of transposable elements in vertebrate
genomes. Genome Biol Evol 2017;9(1):161—77. DOI: 10.1093/gbe/ evw264.
42. Solassol J., Larrieux M., Leclerc J. et al. Alu element insertion in the MLH1 exon 6 coding sequence as a mutation predisposing to Lynch syndrome. Hum Mutat 2019;40(6):716-20. DOI: 10.1002/humu.23725.
43. Machado P.M., Brandao R.D.,
Cavaco B.M. et al. Screening for a BRCA2 rearrangement in high-risk breast/ovarian cancer families: evidence for a founder effect and analysis of the associated phenotypes. J Clin Oncol 2007;25(15):2027-34. DOI: 10.1200/ JCO.2006.06.9443.
44. Peixoto A., Santos C., Pinto P. The role of targeted BRCA1/BRCA2 mutation analysis in hereditary breast/ovarian cancer families of Portuguese ancestry. Clin Genet 2015;88(1):41—8. DOI: 10.1111/cge.12441.
45. Yoshiji S., Iwasaki Y., Iwasaki K. et al. Alumediated MEN1 gene deletion and loss of heterozygosity in patient with multiple endocrine neoplasia type1 2020;4(8):bvaa051. DOI: 10.1210/jendso/ bvaa051.
46. Fujii K., Ishikawa S., Uchikawa H. et al. High-density oligonucleotide array with subkilobase resolution reveals breakpoint information of submicroscopic deletions in nevoid basal cell carcinoma syndrome. Hum Genet 2007;122(5):459-66. DOI: 10.1007/s00439-007-0419-y.
47. Borun P., De Rosa M., Nedoszytko B. et al. Specific Alu elements involved
in a significant percentage of copy number variations of the STK11 gene in patients
with Peutz-Jeghers syndrome. Fam Cancer 2015;14(3):455-61. DOI: 10.1007/s10689-015-9800-5.
48. Rodriguez-Martin C., Cidre F., Fernandez-Teijeiro A. et al. Familial retinoblastoma due to intronic LINE-1 insertion causes aberrant and noncanonical mRNA splicing of the RB1 gene. J Hum Genet 2016;61(5):463-6. DOI: 10.1038/jhg.2015.173.
49. Ramos K.S., Montoya-Durango D.E., Teneng I. et al. Epigenetic control of embryonic renal cell differentiation by L1 retrotransposon. Birth Defects Res. A Clin Mol Teratol 2011;91(8):693-702.
DOI: 10.1002/bdra.20786.
50. Garen A. From a retrovirus infection of mice to a long noncoding RNA that induces proto-oncogene transcription and oncogenesis via an epigenetic transcription switch. Signal Transduct. Target Ther 2016;1:16007. DOI: 10.1038/ sigtrans.2016.7.
51. Jang H.S., Shah N.M., Du A.Y. et al. Transposable elements drive widespread expression of oncogenes in human cancer. Nat Genet 2019;51(4):611-7.
DOI: 10.1038/s41588-019-0373-3.
52. Chen T., Meng Z., Gan Y. et al. The viral oncogene Np9 acts as a critical molecular switch for co-activating beta-catenin, ERK, Akt and Notch1 and promoting the growth of human leukemia stem/progenitor cells. Leukemia 2013;27(7):1469-78.
53. Fairbanks D.J., Fairbanks A.D., Ogden T.H. et al. NANOGP8: evolution of a human-specific retro-oncogene. G3 (Bethesda) 2012;2(11):1447-57.
DOI: 10.1534/g3.112.004366.
Вклад авторов
Р.Н. Мустафин: разработка дизайна исследования, анализ научной литературы по теме статьи, обработка полученных данных, написание
текста статьи, редактирование статьи;
Э.К. Хуснутдинова: редактирование текста статьи.
Autrors' contributions
R.N. Mustafin: developing the research design, analysis of scientific literature on the topic, processing the results, article writing, article editing; E.K. Khusnutdinova: article editing.
ORCID авторов / ORCID of authors
Р.Н. Мустафин / R.N. Mustafin: https://orcid.org/0000-0002-4091-382X
Э.К. Хуснутдинова / E.K. Khusnutdinova: https://orcid.org/0000-0003-2987-3334
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 04.05.2021. Принята к публикации: 15.11.2021. Article submitted: 04.05.2021. Accepted for publication: 15.11.2021.
