CC BY
1
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616-006.441-037:575.224.232.52 https://doi.org/10.20538/1682-0363-2023-4-100-106
Взаимосвязь делеций генов CDKN2A и CDKN2B с выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой
Сарпова М.В., Трегубова Е.В., Дьяконов Д.А., Ванеева Е.В., Росин В.А., Самарина С.В., Назарова Е.Л.
Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства» (КНИИГиПК ФМБА) России Россия, 610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72
РЕЗЮМЕ
Цель. Определить взаимосвязь делеций генов CDKN2A и CDKN2B в локусе 9р21 с выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой.
Материалы и методы. В исследование включены 105 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших терапию первой линии по схеме R-CHOP. Делецию 9р21 выявляли с помощью флуоресцентной гибридизации in situ биопсийных образцов опухолевой ткани. Делеции в генах CDKN2A и CDKN2B устанавливали количественной полимеразной цепной реакцией в реальном времени. Общую и беспрогрессивную выживаемость рассчитывали по методу Каплана - Мейера с графическим построением кривых (log-rank тест). Риск наступления события вычисляли методом регрессионного анализа Кокса с расчетом отношения рисков (ОР) и 95%-го доверительного интервала (95%-й ДИ). Различия между показателями считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты. Делеция хромосомного региона 9р21 обнаружена в биопсийных образцах 16,2% больных. Поломки в гене CDKN2A выявлены у 23,8% пациентов, утрата CDKN2B -у 28,6%. Беспрогрессивная выживаемость значимо ниже у обследованных с делецией 9р21, чем у лиц без данной аберрации: 29,4% против 62,5% соответственно (р = 0,012; ОР = 2,26; 95%-й ДИ = 1,17-4,38). Риск прогрессии заболевания при низком и низком промежуточном показателе международного прогностического индекса в 5,9 раза выше у пациентов с делецией гена CDKN2B, чем у больных без указанной аномалии.
Заключение. Делеция хромосомного региона 9р21 связана с низкой беспрогрессивной выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Утрата гена CDKN2B ассоциирована с высоким риском прогрессии заболевания у пациентов низкого и низкого промежуточного риска согласно международному прогностическому индексу.
Ключевые слова: делеция локуса 9р21, диффузная В-крупноклеточная лимфома, CDKN2A/В
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Соответствие принципам этики. Исследование одобрено локальным этическим комитетом при КНИИГиПК ФМБА России (протокол № 34 от 09.12.2022).
Для цитирования: Сарпова М.В., Трегубова Е.В., Дьяконов Д.А., Ванеева Е.В., Росин В.А., Самарина С.В., Назарова Е.Л. Взаимосвязь делеций генов CDKN2A и CDKN2B с выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(4):100-106. https://doi. org/10.20538/1682-0363-2023-4-100-106.
BY 4.0
Н Сарпова Мария Вадимовна, marisarpova@mail.ru
Association of CDKN2A/B deletions with survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma
Sarpova M.V., Tregubova E.V., Diakonov D.A., Vaneeva E.V., Rosin V.A., Samarina S.V., Nazarova E.L.
Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical Biological Agency (KRIHBT) 72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027, Russian Federation
Aim. To define the association of CDKN2A/B deletions in the 9p21 locus with survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma.
Materials and methods. The study included 105 patients with diffuse large B-cell lymphoma who received firstline therapy with R-CHOP. A deletion of 9p21 was detected by fluorescent in situ hybridization of tumor tissue biopsy samples. Deletions of CDKN2A and CDKN2B were determined by real-time quantitative polymerase chain reaction. The overall survival and the progression-free survival were calculated by the Kaplan - Meier method with plotting of survival curves (the log-rank test). The risk of event occurrence was determined by the Cox regression analysis with the calculation of the risk ratio (RR) and 95% confidence interval (CI). The differences between the variables were considered statistically significant atp < 0.05.
Results. The deletion of the chromosomal region 9p21 was detected in the biopsy samples in 16.2% of patients. The CDKN2A deletions were detected in 23.8% of patients and CDKN2B loss - in 28.6% of patients. The progressionfree survival was significantly lower in patients with the 9p21 deletion than in those without this aberration: 29.4% vs. 62.5%, respectively (p = 0.012; RR = 2.26; 95% CI = 1.17-4.38). The risk of disease progression at low and low-intermediate values of the International Prognostic Index was 5.9 times higher in patients with the CDKN2B deletion than in patients without this abnormality.
Conclusion. Deletion of the chromosomal region 9p21 is associated with low progression-free survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Loss of CDKN2B is associated with a high risk of disease progression in patients with low and low-intermediate risk according to the International Prognostic Index.
Keywords: deletion of the 9p21 locus, diffuse large B-cell lymphoma, CDKN2A/B
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Source of financing. The authors state that they received no funding for the study.
Conformity with the principles of ethics. The study was approved by the local Ethics Committee at KRIHBT (Protocol No. 34 of 09.12.2022).
For citation: Sarpova M.V., Tregubova E.V., Diakonov D.A., Vaneeva E.V., Rosin V.A., Samarina S.V., Nazarova E.L. Association of CDKN2A/B deletions with survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma. Bulletin of Siberian Medicine. 2023;22(4):100-106. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2023-4-100-106.
ABSTRACT
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) представляет собой группу гетерогенных опухолей с различными клиническими проявлениями, морфологическими характеристиками, генетическими аберрациями, неодинаковым ответом на терапию и прогнозом [1]. Более половины пациентов с ДВККЛ хорошо отвечают на стандартную химиоте-
ВВЕДЕНИЕ
рапию по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфа-мид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). Однако в 30-40% случаев развиваются рецидивы или рефрактерные формы заболевания, приводящие в большинстве случаев к летальному исходу [2]. В настоящее время простым и воспроизводимым инструментом оценки индивидуального риска раннего про-грессирования болезни считается Международный прогностический индекс (МПИ) и его модификации.
Однако, по мнению ряда авторов, его использование в практике не всегда точно позволяет оценить индивидуальный риск неудач терапии, поскольку МПИ в основном базируется на клинических характеристиках, поэтому необходим поиск новых маркеров, ассоциированных с неблагоприятным течением заболевания [3].
Одной из причин гетерогенности клинических проявлений ДВККЛ являются молекулярно-биологиче-ские особенности опухолевых клеток [4, 5]. Методами высокопроизводительного секвенирования получен обширный массив данных о генетических нарушениях, сопряженных с развитием заболевания и (или) ассоциированных с прогрессией неоплазии [6, 7].
При различных злокачественных новообразованиях одними из наиболее часто мутирующих являются гены ингибиторов циклин-зависимых киназ 2А/В (CDKN2A и CDKN2B), локализованные в хромосомном регионе 9р21.Они принадлежат к семейству супрессоров опухолевого роста. Гены CDKN2A и CDKN2B кодируют соответствующие протеины р16ШК4а и p15INK4B, практически идентичные по своей структуре и биохимическим свойствам. Оба белка играют важную роль в контроле клеточного цикла, блокируя его при переходе клетки из G1- в S-фазу путем связывания циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6). По данным литературы, нарушения Gl/S-контрольной точки приводят к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток [8].
Делеции генов CDKN2A/B (9p21) встречаются в 20-30% случаев ДВККЛ и, по мнению ряда зарубежных авторов, связаны с неблагоприятным течением заболевания [9]. В отечественной литературе не найдено сведений о влиянии генетических аберраций в хромосомном регионе 9р21 на прогноз болезни. В связи с вышеизложенным актуальным и целесообразным является исследование прогностической значимости аберраций в локусе 9р21 у пациентов с ДВККЛ.
Цель исследования - определить взаимосвязь делеций генов CDKN2A и CDKN2B в локусе 9р21 с выживаемостью больных ДВККЛ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В ретроспективное исследование включены 105 пациентов с впервые установленной ДВККЛ, находившихся на лечении в клинике ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России в период с 2012 по 2019 г. в возрасте 59 [49-67] лет. Среди них 50,5% (53/105) мужчин, 49,5% (52/105) женщин. У 40% (42/105) обследованных определены 1- и 2-я стадии заболевания (по Ann-Arbor), у 60% (63/105) - 3-я и 4-я. Половина (52/105) пациентов имели высокий и
высокий промежуточный риск согласно МПИ. Все больные получали стандартную иммунохимиотера-пию первой линии по схеме R-CHOP. Иммуноги-стохимический (ИГХ) подтип опухоли определен на основании алгоритма С.Р. Наш [10]: GCB-подтип установлен в 27,6% (29/105) случаев, non-GCB - в 72,4% (76/105). Полный ответ на терапию R-CHOP достигнут у 64,8% (68/105) обследованных, частичный - у 18,1% (19/105). Стабилизация процесса и рефрактерность к лечению констатированы у 17,1% (18/105) пациентов. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) составила 64,8%, пятилетняя беспрогрессивная выживаемость (БПВ) - 57,1%. Срок наблюдения за больными составил 48 [20-60] мес.
Делецию хромосомного региона 9р21 определяли с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) биопсийных образцов опухолевой ткани с использованием ДНК-зондов Kreatech CDKN2A (9p21) / 9q21 FISH probe по стандартной методике в соответствии с протоколом фирмы-производителя. Делеции экзонов 1а, 2 гена CDKN2A и экзона 1 гена CDKN2B устанавливали количественной полимераз-ной цепной реакцией (ПЦР) в реальном времени [11].
Статистическую обработку данных выполняли, используя программное обеспечение STADIA. Сравнение частоты встречаемости номинальных независимых переменных в группах обследованных, разделенных по изучаемым признакам, определяли с помощью критерия х2 Пирсона. Пятилетнюю ОВ и БПВ рассчитывали по методу Каплана - Мейера с графическим построением кривых. Различия между показателями выживаемости в группах больных определяли с применением теста log-rank. Риск прогрессии вычисляли с использованием регрессионного анализа Кокса с расчетом отношения рисков (ОР) и 95%-го доверительного интервала (95%-й ДИ), отбор переменных осуществляли методом обратного исключения (Вальд). Различия между показателями считали статистически значимыми приp < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Делеция хромосомного региона 9р21 обнаружена в клетках гистологических препаратов у 16,2% (17/105) обследованных. С помощью метода ПЦР подтверждены все результаты FISH-анализа, поломки выявлены у 31,4% (33/105) больных ДВККЛ. Полученные данные обусловлены, с одной стороны, более высокой чувствительностью ПЦР по сравнению с FISH-анализом при оценке аномалий числа копий на гистологических препаратах, с другой, - в некоторых случаях значительно меньшим участком удаленной области ДНК, чем покрывает коммерческий ДНК-зонд, что не приводит к ослаблению флу-
оресцентного сигнала. Делеции экзонов 1а и (или) 2 гена CDKN2A установлены в биопсийных образцах 23,8% (25/105) пациентов, утрата экзона 1 CDKN2B обнаружена в 28,6% (30/105) случаев. Всех пациентов разделили на группы в зависимости от наличия или отсутствия делеций хромосомного региона 9р21 генов CDKN2A, CDKN2B.
Статистически значимых ассоциаций между поломками в регионе 9р21 с клинико-лабораторными характеристиками пациентов (возрастом, стадией заболевания, ИГХ-подтипом, группой риска согласно МПИ) не выявлено (данные не показаны).
Взаимосвязи между поломками CDKN2A/B (9р21) и ОВ больных не установлено (данные не показаны). Пятилетняя БПВ пациентов с del9р21 значимо ниже по сравнению с таковым показателем у лиц без данной аберрации: 29,4% (Ме = 19 мес) против 62,5% (Ме не достигнута) соответственно (р = 0,012, рис. 1, а). Риск прогрессии заболевания у обследованных с утратой хромосомного региона 9р21 в опухолевых клетках в 2,26 раза выше, чем у лиц без генетической поломки (ОР = 2,26; 95%-й ДИ = 1,17-4,38). Ассоциаций между наличием или отсутствием делеций CDKN2A и БПВ не выявлено (данные не показаны).
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
1,0
-V
62,5%
29,4%
Р = 0,01 2
10 20 30 40 50 Время наблюдения, мес
60
0,8
0,6
0,4
0,2
w 0,0
4,
63,9%
■—. 40%
l = 0,036
b
10 20 30 40 Время наблюдения, мес
50
60
Рис. 1. Беспрогрессивная выживаемость пациентов: а - с делецией хромосомного региона 9р21 (п = 17, пунктир) и без аберрации (п = 88, сплошная линия); Ь - с делецией CDKN2B (п =30, пунктир) и без аберраций (п = 75, сплошная линия)
Пятилетняя БПВ больных с делецией CDKN2B ниже аналогичного показателя обследованных без данной аномалии: 40% (Ме = 21 мес) против 63,9% (Ме не достигнута) соответственно (р = 0,036; см. рис. 1, Ь). Риск прогрессии заболевания у лиц с delCDKN2B в 1,9 раза выше, чем у пациентов без потери гена (ОР = 1,87; 95% ДИ = 1,03-3,42).
Согласно результатам однофакторного регрессионного анализа Кокса, предикторами низкой БПВ у пациентов с ДВККЛ являлись МПИ > 2 (р < 0,001; ОР = 6,22; 95%-й ДИ = 3,05-12,68), ИГХ поп^СВ-подтип (р = 0,058; ОР = 2,10; 95%-й ДИ = 0,98-4,51), делеция хромосомного региона 9р21 (р = 0,016; ОР = 2,26; 95%-й ДИ = 1,17-4,38) или делеция CDKN2B (р = 0,041;ОР = 1,87; 95%-й ДИ = 1,03-3,42).
В многофакторную модель пропорциональных рисков Кокса (табл. 1) включены показатели, прошедшие селективный отбор по уровню значимости (МПИ > 2, ИГХ поп^СВ-подтип, del9p21). Утрата хромосомного региона 9р21 определена в качестве независимого критерия прогноза низкой БПВ наряду с МПИ > 2. Риск прогрессии заболевания в 1,95 раза выше у пациентов с наличием делеции 9р21, чем у лиц без поломок в исследуемом локусе (р = 0,031; ОР = 1,95; 95%-й ДИ = 1,07-3,56).
Таблица 1
Многофакторный анализ Кокса предикторов беспрогрессивной выживаемости пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, n = 105
Параметр ОР 95%-й ДИ Р
МПИ > 2 5,82 2,85-11,91 <0,001
del 9р21 1,95 1,07-3,56 0,031
Исследована связь между наличием генетических аберраций 9р21 и показателями выживаемости обследованных с низким или низким промежуточным риском согласно МПИ. У пациентов с делециями генов CDKN2A или CDKN2B БПВ ниже, чем у лиц с неповрежденным локусом: 66,7% против 86,1% (р = 0,109; Ме не достигнута; рис. 2, а) и 60% против 88,9% соответственно (р = 0,009; Ме не достигнута; рис. 2, Ь).
В отношении БПВ в однофакторном анализе Кокса статистическую значимость показала только утрата CDKN2B (р = 0,018; ОР = 4,67; 95%-й ДИ = 1,30-16,81). При оценке влияния нескольких предикторов на прогрессию заболевания, таких как возраст > 60 лет (р = 0,140; ОР = 2,6; 95%-й ДИ = 0,739,21), delCDKN2A (р = 0,124; ОР = 2,65; 95%-й ДИ = 0,76-9,22), delCDKN2B (р = 0,018; ОР = 4,67; 95%-й ДИ = 1,30-16,81) установлено (табл. 2), что пациенты с delCDKN2B имели риск прогрессии заболевания в 5,9 раза выше, чем обследованные без утраты гена (р = 0,010; ОР = 5,9; 95%-й ДИ=1,54-22,61).
0
a
0
86,1%
- 'j-J .....L,
1 66 ,7%
р = 0,10S
10 20 30 40
Вр емя наблюдения, мес
50
60
1,0
-с
с
S 0,8
и
Й 0,6
н и
Я 0,4
р
Я 0,2
0,0
р = 0,009
88,9%
1-
60%
10 20 30 40
Время наблюдения, мес
50
60
Рис. 2. Беспрогрессивная выживаемость у больных с низким или низким промежуточным риском при наличии делеции: а - CDKN2A (п = 15, пунктир), Ь - CDKN2B (п = 15, пунктир) и без аберрации (п = 38, сплошная линия)
0
a
Таблица 2
Многофакторный анализ Кокса предикторов беспрогрессивной выживаемости пациентов низкого и низкого промежуточного риска, п = 53
Параметр ОР 95% ДИ Р
delCDKN2B 5,90 1,54-22,61 0,010
Возраст > 60 лет 3,25 0,87-12,08 0,079
ОБСУЖДЕНИЕ
ДВККЛ представляет собой гетерогенное лим-фоидное новообразование с различными профилями экспрессии генов и генетическими поломками, которые обусловливают разнообразие клинического течения и ответа на терапию. Аберрации генов CDKN2A и CDKN2B могут нарушать различные биологические программы, в частности реакцию на повреждение ДНК (через путь p14-ARF/p53) и регулирование клеточного цикла (через путь подавления опухоли RB/p16). При нарушении последнего неопластические клетки накапливают дополнительные мутации, способствуя клональной эволюции опухоли, нестабильности генома и, как следствие, устойчивости к лекарственным препаратам и прогресси-рованию заболевания [8]. Так, B. Chapuy и соавт. определили подмножество вариантов ДВККЛ с би-аллельной инактивацией ТР53 и утратой CDKN2A, характеризующихся нестабильностью генома и низкими показателями выживаемости вне зависимости от профиля генной экспрессии [7].
Согласно полученным данным, делеция хромосомного региона 9p21, установленная методом FISH, обнаружена у 16,2% пациентов. Результаты моле-кулярно-цитогенетических исследований подтверждены с помощью ПЦР. Утрата CDKN2A выявлена у 23,8% пациентов, потеря CDKN2B - в 28,6%. Полу-
ченные данные в целом соответствуют сведениям, упомянутым в литературе [9]. Большая частота генетических нарушений, определенных методом ПЦР, вероятно, обусловлена высокой чувствительностью применяемого анализа в отличие от FISH-анализа. Несмотря на то, что FISH не позволяет выявить делеции регионов меньшего размера (микроделеции) и небольшие субклоны, метод считается специфичным и показательным. Одновременное использование технологий является взаимодополняющим и минимизирует ошибки.
В нескольких работах показана ассоциация del9р21 с прогностически неблагоприятным ABC-ва-риантом ДВККЛ [12, 13]. В рамках нашего исследования аналогичной закономерности не установлено. Возможно, различия обусловлены способами определения подтипа: анализом на основании профиля экспрессии генов и иммуногистохимическими методами.
Установлено, что делеция хромосомного региона 9р21, наряду с МПИ > 2, является независимым критерием прогноза низкой БПВ больных ДВККЛ. Риск прогрессии заболевания в 2 раза выше у пациентов с наличием делеции9р21, чем у лиц без поломок в исследуемом локусе. Определено, что БПВ пациентов с низким или низким промежуточным риском при делеции CDKN2B в биопсийном образце значимо ниже, чем у лиц без генетических поломок. Риск прогрессии более чем в 5 раз выше у обследованных c МПИ < 2 при наличии делеции CDKN2B по сравнению с аналогичным показателем у больных без утраты гена. Результаты частично согласуются с данными F. Jardin и соавт., установивших, что делеции CDKN2A и (или) CDKN2B ассоциированы с более низкой общей и бессобытийной выживаемостью пациентов по сравнению с показателями обследован-
ных с нормальным статусом 9р21 [9]. В то же время различий в ОВ пациентов в зависимости от наличия или отсутствия делеций хромосомного региона 9р21 и (или) CDKN2A/B нами не выявлено.
Ассоциаций между наличием delCDKN2A и показателями выживаемости пациентов с ДВККЛ не найдено. Результаты схожи со сведениями C.R. Bolen и соавт. [12], K. Karube и соавт. [13]. Однако исследователи показали, что комплексные изменения биологического пути TP53/CDKN2A ассоциированы с низкими показателями выживаемости (ОВ и БПВ) независимо от величины МПИ и молекулярного подтипа заболевания [13].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Делеция хромосомного региона 9р21 связана с низкой беспрогрессивной выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Утрата гена CDKN2B ассоциирована с высоким риском прогрессии заболевания у пациентов низкого и низкого промежуточного риска согласно Международному прогностическому индексу. Аберрации в хромосомном регионе 9р21 (delCDKN2A/B) определяются как с применением ПЦР, так и методом FISH. Полученные результаты могут быть использованы в качестве дополнительных молекулярно-генетических критериев оценки неблагоприятного течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Alaggio R., Amador C., Anagnostopoulos I., Attygalle A.D., Barreto de Oliveira Araujo I., Berti E. et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of hae-matolymphoid tumours: lymphoid neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1720-1748. DOI: 10.1038/s41375-022-01620-2.
2. Coiffier B., Sarkozy C. Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure - what to do? Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2016;2016(1):366-378. DOI: 10.1182/ashed-ucation-2016.1.366.
3. Самарина С.В., Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Зотина Е.Н., Парамонов И.В., Грицаев С.В. Клинико-гематологические показатели прогноза ответа на терапию первой линии у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):68—72. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-68-72.
4. Alizadeh A., Eisen M., Davis R., Ma C., Lossos I.S., Rosenwald A. et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000;403(6769):503-511. DOI: 10.1038/35000501.
5. Ванеева Е.В., Росин В.А., Дьяконов Д.А., Лучинин А.С., Кочетов Н.Л., Самарина С.В. Значение экспрессии рАКТ1 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Бюллетень сибирской медицины. 2021;20(3):6-13. DOI: 10.20538/16820363-2021-3-13-20.
6. Wright G.W., Huang D.W., Phelan J.D., Coulibaly Z.A., Roul-land S., Young R.M. et al. A probabilistic classification tool for genetic subtypes of diffuse large B-cell lymphoma with therapeutic implications. Cancer Cell. 2020;37(4):551-568.e14. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.03.015.
7. Chapuy B., Stewart C., Dunford A.J., Kim J., Kamburov A., Redd R.A. et al. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat. Med. 2018;24(5):679-690. DOI: 10.1038/ s41591-018-0016-8.
8. Li J., Poi M.J., Tsai M.D. Regulatory mechanisms of tumor suppressor P16(INK4A) and their relevance to cancer. Biochemistry. 2011;50(25):5566-5582. DOI: 10.1021/ bi200642e.
9. Jardin F., Jais J.P., Molina T.J., Parmentier F., Picquenot J.M., Ruminy P. et al. Diffuse large B-cell lymphomas with CD-KN2A deletion have a distinct gene expression signature and a poor prognosis under R-CHOP treatment: a GELA study. Blood. 2010;116(7):1092-1094. DOI: 10.1182/ blood-2009-10-247122.
10. Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C., Gascoyne R.D., Delabie J., Ott G. et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohisto-chemistry using a tissue microarray. Blood. 2004;103(1):275-282. DOI: 10.1182/blood-2003-05-1545.
11. Laharanne E., Chevret Y., Idrissi Y., Gentil C., Longy M., Ferrer J. et al. CDKN2A-CDKN2B deletion defines an aggressive subset of cutaneous T-cell lymphoma. Modern Pathology. 2010;23(4):547-558. DOI: 10.1038/modpathol.2009.196.
12. Bolen C.R., Klanova M., Trneny M., Sehn L.H., He J., Tong J. et al. Prognostic impact of somatic mutations in diffuse large B-cell lymphoma and relationship to cell-of-origin: data from the phase III GOYA study. Haematologica. 2020;105(9):2298-2307. DOI: 10.3324/haematol.2019.227892.
13. Karube K., Enjuanes A., Dlouhy I., Jares P., Martin-Garcia D., Nadeu F. et al. Integrating genomic alterations in diffuse large B-cell lymphoma identifies new relevant pathways and potential therapeutic targets. Leukemia. 2018;32(3):675-684. DOI: 10.1038/leu.2017.251.
Вклад авторов
Сарпова М.В. - разработка концепции и дизайна, анализ и интерпретация данных. Трегубова Е.В., Ванеева Е.В. - анализ и интерпретация данных. Дьяконов Д.А. - разработка концепции и дизайна, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение для публикации рукописи. Росин В.А., Назарова Е.Л. - обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания. Самарина С.В. - сбор клинических данных по паци-
Сведения об авторах
Сарпова Мария Вадимовна - науч. сотрудник, лаборатория патоморфологии, КНИИГиПК ФМБА России, г. Киров, marisarpova@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-5949-7865
Трегубова Екатерина Владимировна - мл. науч. сотрудник, лаборатория клеточной и молекулярной иммунологии, КНИИГиПК ФМБА России, г. Киров, tregubova.e@bk.ru, https://orcid.org/0000-0003-1897-6936
Дьяконов Дмитрий Андреевич - канд. мед. наук, зав. лабораторией патоморфологии, КНИИГиПК ФМБА России, г. Киров, dyakonov@niigpk.ru, https://orcid.org/0000-0001-8688-1344
Ванеева Елена Викторовна - канд. биол. наук, науч. сотрудник лаборатории патоморфологииФГБУН КНИИГиПК ФМБА России, г. Киров, vaneeva@niigpk.ru, https://orcid.org/0000-0003-1045-2011
Росин Виталий Анатольевич - канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория патоморфологии, КНИИГиПК ФМБА России, г. Киров, rosin@niigpk.ru, https://orcid.org/ 0000-0003-2054-2870
Самарина Светлана Валерьевна - канд. мед. наук, зав. клинико-диагностическим отделением гематологии и химиотерапии с дневным стационаром, КНИИГиПК ФМБА России, г. Киров, samarina@niigpk.ru, 0000-0001-8639-719Х
Назарова Елена Львовна - канд. мед. наук, зав. лабораторией клеточной и молекулярной иммунологии, КНИИГиПК ФМБА России, г. Киров, nazarova.yelena@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-2010-8679
(*) Сарпова Мария Вадимовна, marisarpova@mail.ru
Поступила в редакцию 10.01.2023; одобрена после рецензирования 21.02.2023; принята к публикации 25.05.2023
