CC BY
0
УДК 616.83
ВЗАИМОСВЯЗЬ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА С ВИРУСОМ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА
1 1 1 М. В. Никольская , А. П. Тикарев , М. К. Ляпин
12 3
, , Пензенский государственный университет, Пенза, Россия
1missmarina1956@yandex.ru
2tikarev.sasha@yandex.m 3lyapinmaksim900@gmail.com
Аннотация. Болезнь Альцгеймера - мультифакторное заболевание с медленным началом и ухудшением с течением времени, являющееся одной из основных причин слабоумия в пожилом возрасте и характеризующееся постепенной потерей умственных способностей, таких как память, речь и логическое мышление. На сегодня от болезни Альцгеймера страдают более 50 млн человек, однако эффективное лечение все еще не разработано. С развитием технологий находятся новые звенья патогенеза, на основе которых будет возможно создание лекарств и получится снизить смертность от данного заболевания. Одним из возможных механизмов развития болезни Альцгеймера является влияние герпесвирусов, которые могут выступать начальным звеном заболевания, за счет таких основных процессов защиты от острой инфекции, как нейро-воспаление и повышение продукции бета-амилоидного белка. Рассмотрены основные научные труды, позволяющие на 2024 г. рассмотреть данную гипотезу. На данный момент продолжают проводиться исследования, а также разработана вакцина против HSV-1 со смешанным гликопротеином, которая может выступать в качестве профилактического препарата для людей с высоким риском развития болезни Альцгеймера в будущем.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, Ар, амилоид, HSV-1, ApoE-e4, белок-предшественник амилоида, нейровоспаление
Для цитирования: Никольская М. В., Тикарев А. П., Ляпин М. К. Взаимосвязь болезни Альцгеймера с вирусом простого герпеса // Вестник Пензенского государственного университета. 2024. № 2. С. 7-13.
Введение
Болезнь Альцгеймера (БА) - это хроническое нейродегенеративное заболевание с медленным началом и ухудшением с течением времени, которое является одной из основных причин слабоумия в пожилом возрасте и характеризуется постепенной потерей умственных способностей, таких как память, речь и логическое мышление. БА является растущей глобальной проблемой здравоохранения, имеющей огромные последствия для отдельных людей и общества.
Болезнь Альцгеймера - распространенное заболевание и диагностируется у людей после 65 лет. Если в 2001 г. ею страдало 20 млн, то на данный момент это число достигло 55 млн, и, по прогнозам, оно будет удваиваться каждые 5 лет и к 2050 г. достигнет 139 млн. Точная статистика распространения болезни Альцгеймера в нашей стране неизвестна, однако эксперты предполагают, что таких пациентов не менее 2,4 млн человек старше 65 лет. В последнее время пациенты с деменцией стали молодеть, что создает еще большую нагрузку на системы здравоохранения. Усугубляет ситуацию и тот факт, что эффективного лекарства или способа защиты до сих пор не разработано [1].
Данному заболеванию подвержены абсолютно все люди вне зависимости от образа жизни и сопутствующей патологии. Продолжительность жизни после установления диагноза составляет от 3 до 10 лет.
© Никольская М. В., , Тикарев А. П., Ляпин М. К., 2024
7
В период с 2000 по 2019 г. смертность увеличилась более чем на 145 %. Эта траектория смертности усугубилась в 2020 г. из-за пандемии острой респираторной вирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 [2].
В связи с этим изучать патогенетические факторы, приводящие к развитию данного заболевания, является важной задачей в современном мире, так как раннее выявление причин развития болезни и их устранение приведут к снижению смертности.
Гипотезы развития болезни Альцгеймера
В патогенезе болезни Альцгеймера, являющейся мультифакторным заболеванием, выделяют три основные гипотезы: холинергическая, амилоидная и тау-гипотеза.
Основой амилоидной гипотезы развития БА являются изменения белка-предшественника амилоида (Amyloid precursor protein, APP) и образование бета-амилоида (АР). При разрушении APP образуются растворимый фрагмент и пептид, который в зависимости от участвующего фермента может быть разным. Если в данном процессе принимает участие Р-секретаза, а затем у-секретаза, образуется бета-амилоид (AP) - мономер, имеющий 42-43 аминокислотных остатка и играющий основную роль в развитии БА; а-секретаза же оставляет после себя растворимый непатогенный пептид с 39 или 40 аминокислотными остатками.
Мономеры Ap с помощью АроЕ4 белка соединяются в олигомеры, а затем в бета-амилоидные фибриллы, которые, в свою очередь, формируют амилоидные бляшки [3]. Тау-гипотеза (клубочковая) утверждает, что фосфорилированная форма тау-белка способствует образованию нейрофибриллярных клубочков. Гипотеза гласит, что образовавшиеся бляшки Ар способствуют активации специальной киназы, фосфорилированию тау и изменению его конформации. Гипер-фосфорилированный белок перестает выполнять свою поддерживающую функцию, соединяется с другими тау-белками и формирует нейрофибриллярные клубочки внутри нейронов. Такие клубки негативно влияют на синаптическую передачу между нейронами и осложняют картину БА [4].
Определенная роль в патогенезе БА отводится белкам-пресенилинам 1 и 2 (PSEN1 и PSEN2), а именно: мутациям в генах, кодирующих эти белки. Они играют ключевую роль в обработке белка-предшественника амилоида. Мутация гена, кодирующего PSEN1, приводит к формированию белка с неполной функцией, что, в свою очередь, будет нарушать катаболизм АРР и приводить к перепроизводству Ар.
Значимость бляшек Ар и нейрофибриллярных клубков в патогенезе БА неоспорима. Ар играет важную роль в нейротоксичности и нейронной функции, поэтому накопление более плотных бляшек в гиппокампе, миндалевидном теле и коре головного мозга может вызвать стимуляцию астроцитов и микроглии, что приводит к повреждению аксонов, дендритов и потере синапсов.
Повреждение синапсов в новой коре и лимбической системе приводит к нарушению памяти и обычно наблюдается на ранних стадиях БА.
Самой первой гипотезой БА является холинергическая, сформированная еще в XX в., объясняющая патогенез весьма поверхностно. С изучением патогенеза и проведением множества исследований выяснилась роль Ар и белка-тау, которые и составляют основу развития БА. Однако все три гипотезы имеют место быть и только лишь дополняют друг друга [5].
Роль вируса простого герпеса в развитии болезни Альцгеймера
Еще одним важным патогенетическим звеном являются хронические инфекции. В центральной нервной системе (ЦНС) они могут вызывать накопление бляшек Ар, поэтому включены в число факторов риска развития БА. Одним из главных источников повышенного риска развития БА является HSV-1 (вирус простого герпеса 1-го типа).
HSV-1 может реплицироваться в мозге, что приводит к активации воспалительной реакции и увеличению отложения Ар, в результате чего происходит повреждение нейронов.
Аллель АроЕ-е4 у лиц, инфицированных вирусом простого герпеса типа 1 (HSV-1), является фактором риска развития БА. Белок АроЕ4 снижает уровень холестерина в нейронах, препятствует транспортировке холестерина, нарушает восстановление синапсов, ухудшает утилизацию нейротоксичного Ар, способствует отложению амилоидных бляшек и, в конечном итоге, может привести к развитию БА.
Подтверждено, что ДНК HSV-1 в мозге инфицированного человека связана с ApoE-s4. Это приводит к аномальной аутофагии, а с более высокой концентрацией ДНК HSV-1 при БА - к образованию бляшек Ар и нейрофибриллярных клубков.
HSV-1 и белок АроЕЗ и АроЕ4 конкурируют за один и тот же участок связывания для проникновения в нейроны. АроЕ4, менее эффективно конкурируя с HSV-1, в отличие от АроЕЗ, облегчает инфицирование нейронов вирусом [6].
Жизненный цикл вируса герпеса
Вирус имеет два различных жизненных цикла. Во время продуктивного жизненного цикла производятся новые вирионы, что приводит к гибели клетки хозяина. Во время латентного жизненного цикла вирусный геном сохраняется в клетке хозяина без образования вирионов.
Вирусные гены классифицируются как немедленно-ранние (а-гены), ранние (Р-гены) и поздние (у-гены). В течение продуктивного жизненного цикла эти гены экспрессируют а-белки, регулирующие вирусный геном, Р-белки, участвующие в синтезе вирусной ДНК, и у-белки, являющиеся вирусными структурными белками.
После экспрессии вирусных белков нуклеокапсиды собираются в ядре хозяина с белками тегумента, прикрепленными к внешней поверхности капсида.
При выходе из ядра нуклеокапсид захватывает часть ядерной оболочки хозяина. Затем вирусные частицы мигрируют по цитоплазме через аппарат Гольджи и/или эндоплазматический ре-тикулум и пересекают клеточную мембрану для выхода из клетки.
Жизненный цикл HSV-1 проходит через длительную латентную фазу. HSV-1 индуцирует экспрессию нейротропных цитокинов с провоспалительным действием и подавляет выработку противовирусных цитокинов при БА. Следует отметить, что интерфероны проявляют противовирусную активность у HSV-1-инфицированных пациентов с БА. Реактивация HSV-1 увеличивает инфекционную нагрузку и способствует снижению когнитивных способностей при БА.
После острого заражения эпителия слизистой оболочки полости рта, носа или глаз, вирус проникает в клетки хозяина и инфицирует обонятельную систему, тройничный ганглий, энтори-нальную кору и гиппокамп, вызывая патологические изменения, сходные с БА. В теле сенсорного ганглия вирус становится латентным.
Во время латентности экспрессия вирусных генов прекращается, за исключением латентно-ассоциированных транскриптов (LATs), которые способствуют латентности и подавляют апоптоз клеток хозяина.
Иммуносупрессия, болезни и другие стрессовые факторы могут вызывать периодическую реактивацию вируса из латентного состоянии [7].
Обзор исследований, рассматривающих вопрос о связи вируса простого герпеса 1-го типа с развитием болезни Альцгеймера
В 1986 г. Saldanha J. и его коллеги исследовали клетки человеческого мозга на наличие последовательностей ДНК вируса простого герпеса 1-го типа методом гибридизации in situ. Вирусный геном был обнаружен у иммуносупрессивных пациентов с вирусологическими доказательствами перенесенной инфекции, но у иммуносупрессивных пациентов без доказанной перенесенной инфекции вирусный геном обнаружен не был. ДНК и антигены HSV-1 были выявлены в цитоплазме нейронов коры головного мозга трех пациентов с семейной БА, что указывает на вирусную репликацию, вероятно, вызванную реактивацией вируса [8].
В 1987 г. G. W. Roberts и его коллеги, когда было высказано предположение о том, что «повторная реактивация латентного HSV-1 может представлять собой этиологическую инфраструктуру для клинического синдрома Альцгеймера», решили провести гибридизационные исследования, направленные на выявление присутствия ДНК простого герпеса в случаях болезни Альцгеймера [9].
Данные исследования не выявили экспрессии антигена HSV-1 в подавляющем большинстве случаев БА. В результате был сделан вывод о том, что взаимосвязи нет. В последующем, когда стали развиваться технологии и производиться другие исследования, этот вопрос было решено пересмотреть.
Так, в 2008 г. группа ученых: M. Wozniak, A. Mee и R. Itzhaki, использовала ПЦР in situ для обнаружения ДНК HSV-1, а также иммуногистохимию и окрашивание тиофлавином S для нахождения амилоидных бляшек. Они заметили, что при болезни Альцгеймера 90 % бляшек содержали вирусную ДНК и 72 % ДНК были связаны с бляшками. Обнаруженное ими накопление Ар в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса 1-го типа, и в мозге мыши, позволяет предположить, что этот вирус является одной из основных причин образования амилоидных бляшек и, вероятно, важным этиологическим фактором болезни Альцгеймера.
Еще одним значимым исследованием были работы C. J. Carter и его коллег, опубликованные в 2010 г., которые обнаружили основные гены предрасположенности к болезни Альцгеймера: ApoE-s4, кластерин (CLU), рецептор комплемента 1 (CR1) и фосфатидилинозитол-связывающий белок сборки кластерина (PICALM), которые могут быть напрямую или косвенно вовлечены в жизненный цикл вируса простого герпеса. Эти взаимодействия подтверждают роль HSV-1 в патологии БА [10].
В 2018 г. Eimer и др. сообщили о двух наблюдениях, подтверждающих защитную роль Ар против герпесвирусов. Проводя исследования на мышах, они обнаружили, что Ар связывает поверхностные гликопротеины HSV-1 и образует комки, которые захватывают вирусные частицы. Авторы предположили, что отложение Ар может защищать от острой инфекции в краткосрочной перспективе, но способствовать образованию бляшек в долгосрочной перспективе в случае хронической инфекции низкой степени тяжести, что приводит к развитию БА [11].
В 2020 г. R. Cairns и коллеги использовали трехмерные органоиды мозга, изготовленные из шелковой губки и инфицированные индуцированными нейральными стволовыми клетками человека, которые спонтанно дифференцируются в различные подтипы нейронов и глиальных клеток. Инфицирование HSV-1 этой модели человеческой ткани вызвало такие признаки БА, как образование бляшек Ар, содержащих гиперфосфорилированный тау-белок, глиоз, нейровоспаление, снижение потенциала локального поля и гибель нейронов [12].
В 2020 г. Linard и коллеги, используя более надежный вариант исследования взаимодействия гена и среды, обнаружили, что у носителей АроЕ^4 с недавней реактивацией HSV-1 (IgG+ и IgM+, или повышенный IgG) БА развивается в три раза чаще, чем у просто инфицированных HSV-1 (IgG+); у не носителей АроЕ^4 такой связи не выявлено. Это позволяет предположить, что АроЕ^4 может усиливать вредное воздействие реактивации HSV-1 на риск развития БА, возможно, за счет увеличения титров вируса в мозге, как это происходит у мышей.
Благодаря своему сродству к височной коре и способности передаваться от нейрона к нейрону, постепенно поражая другие области мозга, инфекция HSV-1 также может объяснить закономерности прогрессирования заболевания. Более того, вирус HSV-1 может вмешиваться в основные признаки патологии БА, через возможную роль aP в антимикробном ответе и возможность провоцировать другие признаки БА, как показано на клеточных или животных моделях.
В исследованиях G. А. Jamieson и коллег главным первоначальным открытием, на котором основывалась эта концепция, было то, что ДНК HSV-1 обнаруживалась в мозге как пациентов с БА, так и пожилых здоровых людей. Поэтому было высказано предположение, что носители ApoE-s4 либо подвергаются большему вирусному повреждению при реактивации, либо хуже вос-
станавливают такое повреждение. Полученные данные нельзя объяснить большей восприимчивостью больных БА или носителей ApoE-s4 к инфекции HSV-1, поскольку вирус присутствовал в мозге почти с той же частотой у больных БА, что и в контроле, и был гораздо более частым среди не носителей ApoE-s4, чем среди носителей ApoE-s4 в контроле.
Эти исследования хоть и говорят, что прямой связи между наличием герпесвируса и возникновением БА нет, но все же ее не отрицают. Вирусы могут быть связаны с более ранним «пусковым» событием или присутствовать в количестве копий ниже предела лабораторного обнаружения. Ранние триггерные события могут включать образование амилоида-бета (АР), который, как недавно сообщалось, обладает антимикробной активностью против бактерий, грибов и вирусов, включая HSV-1 [13].
Механизмы влияния вируса простого герпеса на развитие болезни Альцгеймера
В научном мире обсуждаются молекулярные механизмы, посредством которых HSV-1 вызывает связанные с БА патофизиологию и патологию, включая производство и накопление нейронами амилоида-бета (AP), гиперфосфорилирование тау-белков, дисрегуляцию гомеостаза кальция и нарушение аутофагии. В жизненный цикл HSV-1 вовлечены гены предрасположенности к БА - ApoE-s4, KIR2DL2, а также белки GSK3P, SIRT1, AMPK. Эти патогены, взаимодействуя с генетическими и экологическими факторами, инициируют дисфункции клеток нейронов, нейродегенерации и деменции.
HSV-1 взаимодействует с APP и мешает транспорту и распределению APP. При выходе из клетки вирус повышает уровень Р-секретазы и никастрина (белкового компонента комплекса у-секретазы). Это приводит к множественному расщеплению APP с накоплением Api-42, Api-40.
Помимо этого, HSV-1 в четыре раза повышает уровень фосфорилирования белков тау, что приводит к нейродегенеративным изменениям, включая изменения в динамике микротрубочек, повреждение цитоскелета нейронов, а следственно и их гибель [14].
Антигены, выделяемые вирусом простого герпеса, приводят к нарушению проницаемости клеточных мембран, что вызывает реакции перекисного окисления, что нарушает ионные обмены, в частности, приводит к внутриклеточному увеличению кальция, что повышает возбудимость и деполяризацию клеточной мембраны, а в некоторых случаях приводит к апоптозу.
Существует ген KIR2DL2 (англ. Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL1; CD 158a), который повышает восприимчивость к HSV-инфекции. Экспрессия этого рецептора подавляет активацию NK-клеток в отношении инфицированных вирусом простого герпеса нейронов, что вызывает хронизацию инфекции и приводит к отложению Ар и прогрессированию заболевания.
HSV-1 вызывает окислительный стресс посредством реактивных форм кислорода и азота. Окислительное повреждение ДНК с помощью них является важной причиной поражений, которые могут способствовать прогрессированию болезни. Это может объясняться высоким потреблением кислорода мозгом.
Повышенный уровень Ар и фосфорилированного тау-белка в синаптической щели и за ее пределами запускает различные молекулярные механизмы, что приводит к уменьшению количества синаптических белков, повреждению синапсов и в последующем их потере.
HSV-1 индуцирует кальций-зависимую активацию киназы гликогенсинтазы-3 (GSK3P), которая ингибирует активность белков, необходимых для реорганизации цитоскелета аксонов (CRMP2, APC, тау и MAPlb), препятствуя росту и ветвлению нервных отростков, также участвует в образовании Ар из его предшественника и ингибирует тау-белок, что является одним из механизмов патогенеза болезни Альцгеймера [15].
Активность транскрипционного фактора (CREB) была подавлена во время вирусной инфекции и зависела от HSV-1-индуцированного накопления Ар и активации GSK3p. Он регулирует молекулярные процессы, связанные с нейроразвитием, повышением уровня антиоксидантных генов и выживанием нейронов.
HSV-1 вызывает разрывы и специфическую размотку центромер хромосом 1, 9 и 16, через время может происходит разрушение всех остальных хромосом. Вирус герпеса влияет на ядерную структуру, разрушает хроматин, нарушает ядерную пластинку, образуя репликационные ком-партменты, в которых могут происходить различные вирусные процессы, такие как репликация вирусной ДНК и выход нуклеокапсидов из ядра.
Датчики стресса протеинкиназы (АМРК) и SIRT1 участвуют в выживании нейронов и нейропротекции. Otth и колеги в 2017 г. предположили, что HSV-1 может активировать AMPK и SIRT1 в качестве стратегии для установления латентности путем ингибирования апоптоза и восстановления энергетического статуса. Они продемонстрировали, что HSV-1 дифференцированно модулировал ось AMPK/SIRT1 во время инфекции, вмешиваясь в проапоптотическую сигнализацию и регулируя биогенез митохондрий (оба являются важными процессами в жизни нейронов ЦНС) [14].
Вирус индуцирует транскрипцию РНК, содержащей теломерные повторы, за которой следует протеолитическая деградация теломерного белка трипептидил-пептидазы 1 (TPP1) и потеря ДНК-сигнала теломерного повтора. Исследователи предположили, что HSV1 реорганизует тело-меры для преодоления барьеров на пути вирусной инфекции ядра и использует теломерные структуры для облегчения репликации.
Носительство ApoE-s4 увеличивает вирусную нагрузку HSV-1 в мозге. Инфекция HSV-1 изменяет экспрессию нейрональных генов для неприлизина и модулирует активность ферментов неприлизина и GSK3P - ключевых ферментов, участвующих в отложении Ар и гиперфосфорили-ровании белка тау [15].
Заключение
За все время изучения данного вопроса была проделана большая работа, несмотря на то, что ученые не смогли прийти к одному выводу: является ли вирус простого герпеса прямой причиной болезни Альцгеймера. Однако ученые сошлись на мнении о том, что вирусы могут выступать триггерными факторами и провоцировать развитие болезни Альцгеймера.
Исследования на животных позволили выявить механизмы, посредством которых HSV-1 способен индуцировать развитие болезни Альцгеймера, такие как выработка нейронами Ар, ги-перфосфорилирование тау-белка, нарушение регуляции гомеостаза кальция, нарушение аутофа-гии, нейровоспаление, окислительный стресс, повреждение митохондрий, синаптическая дисфункция и апоптоз нейронов.
Исследования на людях также подтверждают гипотезу о реактивации латентного HSV-1 в головном мозге при БА. Локализованная подострая реактивация HSV-1 в головном мозге согласуется с медленно прогрессирующим течением спорадической БА.
Все это позволяет в мельчайших деталях изучать факторы, которые приводят к развитию такого опасного заболевания, как болезнь Альцгеймера. Подробное изучение механизмов действия вируса простого герпеса 1 -го типа позволило создать фармакологические препараты, которые могут помочь в борьбе с данным заболеванием. Была разработана вакцина против HSV-1 со смешанным гликопротеином, которая может выступать в качестве профилактического препарата для людей с высоким риском развития болезни Альцгеймера в будущем.
Список литературы
1. Криворучко Ю. Д., Гордиенко Е. В., Сидорова В. В. Болезнь Альцгеймера // Современные научные исследования: теория, методология, практика : сб. науч. ст. по материалам VII Междунар. науч-практ. конф. Уфа, 2022. С. 165-172.
2. Breijyeh Z., Karaman R. Comprehensive review on Alzheimer's disease: Causes and treatment // Molecules. 2020. Vol. 25, № 24. P. 5789.
3. Wang H., Kulas J., Wang C. [et al.]. Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2021. Vol. 118, № 33. P. 1-12.
4. Muralidar S., Ambi S. V., Sekaran S. [et al.]. Role of tau protein in Alzheimer's disease: The prime pathological player // International journal of biological macromolecules. 2020. Vol. 163. P. 1599-1617.
5. Бондаренко В. М. Воспаление и нейродегенеративные изменения в развитии хронической патологии центральной нервной системы // Медицинский вестник Юга России. 2011. № 4. С. 3-7.
6. Linard M., Baillet M., Letenneur L. Herpes simplex virus, early neuroimaging markers and incidence of Alzheimer's disease // Translational psychiatry. 2021. Vol. 11, № 1. P. 414-421. doi: 10.1038/s41398-021-01532-2
7. Kukhanova M. K., Korovina A. N., Kochetkov S. N. Human herpes simplex virus: life cycle and development of inhibitors // Biochemistry. Biokhimiia. 2014. Vol. 79, № 13. P. 1635-1652. doi: 10.1134/S0006297914130124
8. Saldanha J., Sutton R. N., Gannicliffe A. [et al.]. Detection of HSV1 DNA by in situ hybridisation in human brain after immunosuppression // Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry. 1986. Vol. 49, № 6. P. 613-622. doi: 10.1136/jnnp.49.6.613
9. Roberts G. W. Herpesvirus in Alzheimer's disease: a refutation // Archives of neurology. 1987. Vol. 44, № 1. P. 12. doi: 10.1001/archneur.1987.00520130008004
10. Wozniak M. A., Itzhaki R. F., Faragher E. B. [et al.]. Apolipoprotein E-epsilon 4 protects against severe liver disease caused by hepatitis C virus // Hepatology (Baltimore, Md.). 2002. Vol. 36, № 2. P. 456-463. doi: 10.1053/jhep.2002.34745
11. Eimer W. A., Kumar D., Shanmugam N. [et al.]. Alzheimer's Disease-Associated P-Amyloid Is Rapidly Seeded by Herpesviridae to Protect against Brain Infection // Neuron. 2018. Vol. 99, № 1. P. 56-63. doi: 10.1016/j.neuron.2018.06.030
12. Cairns D. M., Rouleau N., Parker R. N. [et al.]. A 3D human brain-like tissue model of herpes-induced Alzheimer's disease // Science advances. 2020. Vol. 6. doi: 10.1126/sciadv.aay8828
13. Allnutt M. A., Johnson K., Bennett D. A. [et al.]. Human Herpesvirus 6 Detection in Alzheimer's Disease Cases and Controls across Multiple Cohorts // Neuron. 2020. Vol. 105, № 6. P. 1027-1035. doi: 10.1016/j.neuron.2019.12.031
14. Itzhaki R. F. Corroboration of a major role for herpes simplex virus type 1 in А^етег^ disease // Frontiers in aging neuroscience. 2018. Vol. 10. P. 324. doi: 10.3389/fnagi.2018.00324
15. Toral-Rios D., Pichardo-Rojas P. S., Alonso-Vanegas M. [et al.]. GSK3P and tau protein in Alzheimer's Disease and epilepsy // Frontiers in cellular neuroscience. 2020. Vol. 14. P. 19.
Информация об авторах
Никольская Марина Викторовна, кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры «Микробиология, эпидемиология и инфекционные болезни», Пензенский государственный университет.
Тикарев Александр Павлович, студент, Пензенский государственный университет. Ляпин Максим Константинович, студент, Пензенский государственный университет.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
