CC BY
100
УДК 616.831-033.8 ББК 56.12
ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ПРИРОДА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
БЕЛОДУРИНА А.Д., МУГИНОВА Р.Ч. ФГБОУВО ЮУГМУМинздрава России, Челябинск, Россия e-mail: abelodurina@gmail.com
Аннотация
Болезнь Альцгеймера, наиболее распространенная форма деменции, была впервые официально описана в 1907 году, однако ее этиология остается неясной. Недавние предложения о том, что ß-амилоид может быть частью иммунного ответа мозга, возродили давнее утверждение о возможности причинно-следственных связей между инфекционными агентами мозга и болезнью Альцгеймера.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, Chlamydia pneumoniae, вирус простого герпеса - 1, инфекция, воспаление, гематоэнцефалический барьер.
Актуальность. Случаи, которые
классифицируются как семейная болезнь Альцгеймера (БА), составляют 5% от общего числа случаев БА, тогда как спорадические случаи составляют 95%. Среди различных факторов риска, лежащих в основе спорадических случаев БА, инфекция может играть роль в поздней стадии БА. Сообщалось, что за последние три десятилетия инфекционные агенты, такие как бактерии, вирусы, грибки и простейшие, вызывают развитие БА [1].
Идея о том, что длительно существующая субклинически протекающая вирусная, бактериальная, грибковая или паразитарная инфекция может стать причиной развития нейродегенерации лежит в основе теории инфекционного генеза Болезни Альцгеймера. В настоящее время имеются определенные данные, которые указывают на инфекционные агенты как вероятную причину развития БА.
Гипотеза об инфекции не является недавней идеей; вовлечение микроорганизмов в развитие БА была предложена еще Aloysius Alzheimer. В 1990-х годах три лаборатории из разных стран связывали инфекцию с этиологией БА. У пожилых пациентов, инфицированных вирусом простого герпеса-1 (ВПГ-1), в мозге откладывалось токсическое количество ß-амилоида (Aß) и фосфорилированного (p) -тау белка [1, 3].
Другие исследования подтвердили возможный вклад периферической инфекции и роль периферической иммунной активации в прогрессировании патологии БА.
Инфильтрирующие периферические
миелоидные клетки участвуют в клиренсе Ар, а также в замещении удаленной микроглии, чтобы принять микроглиоподобный фенотип в мозге с ограниченной фагоцитарной способностью. Недавнее исследование продемонстрировало, что оральная инфекция Porphyromonas gingivalis на модели грызунов усугубляет выработку Api -42. Этот же патоген был также выявлен в головном мозге пациентов с БА. Таким образом, заметные молекулярные и клеточные изменения на периферии могут играть важную роль в прогрессировании БА [6].
В других исследованиях в случаях вскрытия с гистопатологически подтвержденной БА были обнаружены спирохеты в крови, спинномозговой жидкости и ткани мозга. В другом исследовании сообщается, что Chlamydia pneumoniae присутствовала в посмертных образцах мозга пациентов с БА, а именно в зонах нейродегенерации, в то время как интактные зоны инфицированы не были. В областях накопления амилоида Chlamydia pneumoniae присутствовали в клетках микроглии, астроглии, периваскулярных макрофагах, а также в нейронах.
Некоторые ученые выяснили, что системная инфекция Chlamydia pneumoniae,
грамотрицательной бактерии, была связана с 5-кратным увеличением числа случаев БА, в то время как у многих пациентов с Болезнью Альцгеймера было обнаружено повышение уровня анти- Chlamydia-АТ [5].
Обсуждается также возможность
непосредственного влияния микроорганизмов
или вирусов на процессы формирования амилоидных бляшек, характерных для БА. В частности, in vitro показано, что контакт глиальных клеток млекопитающих и B. burgdorferi приводит к образованию тиофлавин-S-положительных и АР-иммунореактивных амилоидных бляшек.
Гликопротеин B (gB) HSV-1 имеет высоко гомологичную последовательность с фрагментом Ар. Аналогичные синтетические пептиды ускоряют фибриллярную агрегацию Ар in vitro и могут самостоятельно собираться в фибриллы, которые по своей ультраструктуре неотличимы от Ар и являются нейротоксичными. Было высказано
предположение, что HSV-1 может выступать в качестве своеобразной "затравки" для образования сенильных бляшек Инфицирование культивируемых клеток HSV-1 приводит к повышению внутриклеточных уровней Ар в нейронах и глиальных клетках по результатам иммуноцитохимического анализа (ELISA и вестерн-блоттинг). Пептид Ар рассматривается также как один из антивирусных пептидов, который ингибирует репликацию HSV-1. В пожилом возрасте реактивация вируса герпеса может стать активатором амилоидного каскада, стимулируя образование фосфорилированного т-белка и вызывая окислительный стресс и нейровоспаление, которые, в свою очередь, могут дополнительно способствовать накоплению Ар и тау-белка. Интересно отметить, что антигерпесвирусная терапия значительно снижала риск развития БА [5].
Результат ассоциативного исследования 128 пациентов с БА и 135 здоровых людей в виде группы контроля свидетельствует об инфекционной нагрузке, включающей вирусы и бактерии, которая связана с развитием Болезни Альцгеймера. Национальный репрезентативный опрос 2010-го года жителей США с участием
1194 пациентов с 1520 госпитализациями по поводу инфекции с тяжелым сепсисом показал, что выжившие при сепсисе были связаны с существенными и постоянными новыми когнитивными нарушениями и функциональной инвалидностью. Все эти исследования подтверждают мнение о том, что инфекционная этиология может быть причинным фактором воспалительного пути, связанного с прогрессированием БА [4].
Предполагается, что накопление неправильно свернутого Aß в мозге является критическим инициирующим событием в сложном патофизиологическом каскаде, который приводит к патологии БА. Дополнительная физиологическая роль Aß в качестве антимикробного агента в моделях in vitro и in vivo была показана Робертом Мойром и Рудольфом Танци. Как на моделях грызунов, так и на нематодах ученые пришли к выводу, что Aß обладает антимикробными свойствами. Трансгенные мыши, экспрессирующие человеческую мутантную форму
аполипопротеина (APP), были инфицированы Salmonella enterica; нематоды Caenorhabditis elegans, экспрессирующие человеческий пептид Aß42, были инфицированы Candida albicans. Мыши и Caenorhabditis elegans, экспрессирующие пептид Aß, выживали дольше, чем контрольная группа без экспрессии Aß после заражения. В другой мышиной модели со сверхэкспрессией Aß инъекция Salmonella typhimurium в мозг приводила к индукции отложений Aß с увеличенной выживаемостью. Эти исследования также показали, что олигомеризация Aß, которая считается патологическим развитием в контексте нейродегенерации, может быть необходимым шагом для усиления антимикробной активности пептида [4, 5].
Рис. 1. Прогрессирование Болезни Альцгеймера при инфекционной этиологии
Эти результаты подняли некоторые важные вопросы о связи между БА и микробной инфекцией. Учеными был выявлен механизм, посредством которого Ар вызывает его антимикробное свойство. Ар связывается с микробом и захватывает его, образуя амилоидные фибриллы. Присутствие микробов служит эффективной поверхностью для зародышеобразования амилоидных агрегатов, тем самым повышая вероятность отложения амилоида (рис. 1).
Таким образом, инфицирование головного мозга на мышиной модели БА вызывало образование бляшек Ар раньше, чем они развивались в обычном состоянии. Приведенные выше сообщения о нейродегенерации и роли Ар в качестве антимикробного агента побудили к появлению "гипотезы антимикробной защиты" в дополнение к различным гипотезам, касающимся развития БА. Несмотря на эти результаты возникает вопрос о том, почему защитная функция Ар не работает. Вероятно, из-за дисфункции микроглии, отложения биологически активных пептидов после инфекции не очищаются эффективно и остаются в головном мозге пациентов с БА. Кроме того, накопление Ар в мозге может действовать как раннее токсическое звено в патогенезе БА [1, 4]. Мономеры Ар, растворимые и, вероятно, нетоксичные, могут агрегироваться в различные сложные сборки, включая растворимые олигомеры и протофибриллы, с различной степенью токсичности. Это может распространиться по всему мозгу и в конечном итоге превратиться в нерастворимые амилоидные фибриллы, далее собранные в амилоидные бляшки, которые являются одним из характерных гистологических поражений мозга БА. В контексте БА биологическая значимость конформационных состояний Ар важна, так как различные типы сборок могут по-разному влиять на развитие
нейродегенеративных стадий. Следовательно, было бы чрезвычайно важно получить знания о конформационных изменениях Ар после инфекции, которые потенциально влияют на центральную нервную систему (ЦНС).
Недавно результаты трех разных групп исследователей продемонстрировали, что сепсис, опасная для жизни острая дисфункция органов вследствие нарушения регуляции иммунного ответа хозяина после инфекции, вызывает системное воспаление, которое
усугубляет накопление Aß и запускает прогрессирование БА.
Воспаление - это сложный биологический ответ иммунной системы на вредные раздражители, вызванные химическими, физическими и биологическими факторами и играет ключевую роль в этиопатогенезе прогрессирования БА [2]. Системное воспаление, вызванное инфекцией,
характеризуется острой или хронической активацией нерегулируемого иммунного ответа хозяина, оказывающего не только локально ограниченные, но также и потенциально системные эффекты [6]. С-реактивный белок (СРБ) является важным компонентом врожденной иммунной системы, который также используется в качестве биомаркера воспаления. Уровни этого реагента острой фазы повышаются при бактериальных и вирусных инфекциях. Многие популяционные проспективные исследования предполагают связь уровней СРБ с развитием когнитивного снижения, особенно БА.
Исследование Гаспаротто и соавторов сообщили, что индукция сепсиса в модели лигирования и перфорации слепой кишки повышает уровни Aß, белка p-тау и рецептора маркеров конечных продуктов гликирования (RAGE) с одновременным нарушением когнитивных функций у крыс дикого типа. Увеличение маркеров БА сопровождалось активацией микроглии и астроцитов. Другое исследование продемонстрировало, что индукция сепсиса в модели эндотоксемии липополисахаридов (ЛП) повышает уровень растворимого мономерного Aß (1-42) и p-тау. Уровни маркеров воспаления, интерлейкина (IL) -1ß, IL-6 и фактора некроза опухоли-а (TNF-а) и плотности кортикального микроглии увеличились после системного введения ЛП. Третье исследование продемонстрировало окрашивание белка-предшественника ß-амилоида - аполипопротеина в постсептическом мозге крысы после экспериментальной индукции сепсиса фекальным перитонитом и продемонстрировали окрашивание участков мозга, содержащих АРР post mortem. Воспаление является кардинальным
компонентом патофизиологии сепсиса, а в связи с этим, роль воспаления может быть связана с длительным когнитивным нарушением, наблюдаемым у выживших после сепсиса [4, 5].
Нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) является одним из последствий после
бактериальных и вирусных инфекций, что приводит к диффузной мозговой дисфункции после системного воспалительного ответа. Вторжение микроорганизмов увеличивает периферическую нагрузку Aß , что является необходимым для нейтрализации и устранения патогена из периферической среды. Периферически продуцируемый Aß и цитокины попадают в ЦНС, поскольку системное воспаление способно увеличивать
проницаемость ГЭБ. Увеличение экспрессии RAGE во время системного воспаления также облегчает транспортировку Aß в центральный компартмент. Наконец, поступление
чужеродных веществ вызывает перекрестные изменения в координации деятельности между мозгом и иммунной системой, что, в свою очередь, приводит к активации микроглии / астроцитов и локальной продукции медиаторов воспаления и реактивных видов (рис. 1).
Повышенная проницаемость измененного ГЭБ приводит к значительным изменениям в сознании, способствуя шторму
провоспалительных цитокинов в ЦНС, что приводит к дисфункции головного мозга. Системное воспаление, вызванное инфекцией, вызывает микробиомный дисбиоз в ответ на патогенные микроорганизмы и / или в результате изменения иммунной функции. Измененная иммунная функция после заражения резко обостряет периферическую нагрузку цитокинов. Индуцированное системным воспалением нарушение ГЭБ увеличивает транспортировку ряда про- и противовоспалительных цитокинов и хемокинов в мозг, включая TNF-a, IL-1ß, трансформирующий фактор роста бета (TGF-ß) и моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP1). Было показано, что повышенный уровень системного маркера воспаления TNF-a связан с увеличением когнитивного снижения у пациентов с БА. Недавние сообщения демонстрируют, что при введении семейства Enterobacteriaceae в организм дрозофилы усугубляется прогрессирование БА за счет миграции иммунных клеток в мозг. Кроме того, накопление RAGE, вызванное полимикробной инфекцией, облегчает транспорт пептида Aß через измененный гематоэнцефалический барьер и увеличивает центральную нагрузку Aß. Следовательно, эндотелиальная активация с последующим изменением ГБ модулирует транспорт потенциальных нейротоксических компонентов из периферического
кровообращения в мозговой компартмент, что облегчает нейровоспалительный каскад БА [3].
Последние данные доклинических и клинических исследований свидетельствуют об активации микроглии после заражения ЦНС вирусами, бактериями, грибами и паразитами. Микроглия, активно реагируя на воспаление головного мозга, имеет несколько аспектов нейровоспаления, включая цитотоксичность, репарацию, регенерацию и иммуносупрессию, благодаря своей способности приобретать различные состояния активации или фенотипы. Во время инфекции микроглия экспрессирует иммунорецепторы (IR), которые способны распознавать чужеродные молекулы и запускать каскад врожденных иммунных ответов. Рецепторы распознавания паттернов (PRR), один из примеров IR, являются центральными компонентами врожденной иммунной системы, которые распознают сигналы опасности, такие как инвазия бактерии, и инициируют иммунный ответ. PRR распознают консервативные молекулярные структуры патогена, обычно известные как патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), и внутриклеточные молекулы, высвобождаемые из поврежденных клеток-хозяев, в совокупности известные как ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны (DAMP). PRR, которые запускают процессы отложения амилоида и развития амилоидоза, включают TLR, RAGE, кластер дифференцировки (CD) 14 и пуриновые рецепторы (P2X7). Биологически активный Aß связывается с этими рецепторами и усиливает нагрузку Aß в ЦНС. Недавний систематический обзор и метаанализ сделали вывод, что ингибирование RAGE, сигнала опасности, запускающего воспалительную реакцию, улучшает результаты после системного воспаления на животных моделях. Была идентифицирована новая популяция микроглии, называнная микроглией, ассоциированной с заболеванием (DAM), с использованием технологии секвенирования одноклеточной РНК и продемонстрировано ее значимость для патологии БА. Было установлено, что провоспалительная микроглия секретирует IL-1а, TNF и C1q, и эти цитокины достаточны для активации астроцитов, называемых А1 -реактивными астроцитами. А1 -реактивные астроциты продуцируют компоненты комплемента, которые выделяют токсические факторы, которые, в свою очередь, повреждают
нейроны и олигодендроциты, тем самым способствуя снижению когнитивных способностей [6].
Все эти данные в совокупности подтверждают "гипотезу воспаления БА",
которая, по-видимому, имеет большее отношение к развитию спорадической формы заболевания, чем к семейной форме [1].
Список литературы:
1. Al-Obaidi M. Mechanisms of blood brain barrier disruption by different types of bacteria, and bacterial-host interactions facilitate the bacterial pathogen invading the brain /M. Al-Obaidi, M. Desa // Cellular and Molecular Neurobiology. - 2018. -Vol. 38. - P. 1349-1368.
2. Association of chronic periodontitis on Alzheimer's disease or vascular dementia / S. Choi [et al.] // Journal of the American Geriatrics Society. - 2019. - Vol. 42. - P. 371-380.
3. Cao W. Peripheral immune system in aging and Alzheimer's disease / W. Cao, H. Zheng // Molecular Neurodegeneration. -2018. - Vol. 13. - P. 51.
4. Qin Q. Herpesviral infections and antimicrobial protection for Alzheimer's disease: Implications for prevention and treatment /Q. Qin, Y. Li // Journal of Medical Virology. - 2019. - Vol. 91. - P. 1368-1377.
5. Sochocka M. The infectious etiology of Alzheimer's disease / M. Sochocka, K Zwolihska, J. Leszek // Current Neuropharmacology. - 2017. - Vol. 15. - P. 996-1009.
6. The possibility of an infectious etiology of Alzheimer disease / G.M. Ashraf [et al.] // Molecular Neurobiology. - 2018. - Vol. 56. - P. 4479-4491.
INFECTIOUS INFLAMMATORY NATURE OF ALZHEIMER'S DISEASE*
BELODURINA A.D., MUGINOVA R.Ch. FSBEI HE SUSMUMOH Russia, Chelyabinsk, Russia email: abelodurina@gmail.com
Abstract
Alzheimer's disease, the most common form of dementia, was first officially described in 1907, but its etiology remains unclear. Recent suggestions that P-amyloid may be part of the brain's immune response have made it possible to argue about the possibility of causal relationships between infectious agents of the brain and Alzheimer's disease.
Keywords: Alzheimer's disease, Chlamydia pneumoniae, herpes simplex virus-1, infection, inflammation, blood-brain barrier.
* Научный руководитель: к.м.н., доц. Садырин А.В.
