CC BY
27
УДК 615.214.32:57.084.1:547.831.8
И.Н. Подольский1, С.Ю. Штрыголь2, В.А. Зубков1, И.С. Гриценко1
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПЕРСПЕКТИВНОГО АНТИДЕПРЕССАНТА С НООТРОПНЫМИ СВОЙСТВАМИ 2-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛАМИНОМЕТИЛХИНОЛИН-4-ОНА С ВЕЩЕСТВАМИ, ВОЗБУЖДАЮЩИМИ И УГНЕТАЮЩИМИ ЦНС
Национальный фармацевтический университет, 1кафедра медицинской химии, 2кафедра фармакологии Украина, 61002, г. Харьков, ул. Пушкинская, 53. E-mail: ilya.podolsky@gmail.com
Цель: исследовать возможные взаимодействия 2-метил-3-фениламинометилхинолин-4-она (3-AMQ) с психотропными веществами возбуждающего и угнетающего действия.
Материалы и методы: взаимодействие исследуемого вещества со стрихнином и тиосемикарбазидом исследовано на судорожных моделях, с кофеином - в тесте открытого поля, с веществами угнетающего типа (тиопентал-натрий, этанол) - по длительности наркозного сна.
Результаты: на судорожных моделях для 3-AMQ выявлена тенденция к ослаблению конвульсивного действия судорожных ядов. В тесте открытого поля 3-AMQ нивелировал анксиогенные эффекты кофеина, что выражалось в увеличении исследовательской активности. На модели тиопенталового наркоза выявлена тенденция к увеличению времени входа в наркоз (до 18%) и уменьшению его длительности (до 17%), а на модели этанолового наркоза на 19,2% (р<0,05) уменьшалась длительность наркозного сна животных.
Заключение: доказано отсутствие у 3-AMQ проконвульсивных свойств, потенцирующего взаимодействия с барбитуратами, выявлено благоприятное модулирующее влияние на эффект кофеина. Установлена алкопротекторная активность 3-AMQ.
Ключевые слова: 2-метил-3-фениламинометилхинолин-4-он, взаимодействие, модели судорог, открытое поле, наркозный сон.
I.N. Podolsky1, S.Yu. Shtrygol'2, V.A. Zubkov1, I.S. Gritsenko1
INTERACTION OF PERSPECTIVE ANTIDEPRESSANT WITH NOOTROPIC PROPERTIES 2-METHYL-3-PHENYLAMINOMETHYLQUINOLIN-4-ONE WITH CNS STIMULANTS AND DEPRESSANTS
National University of Pharmacy, Medicinal chemistry department, 2Pharmacology department Ukraine, 61002, Kharkov, Pushkinskaya str., 53. E-mail: ilya.podolsky@gmail.com
Purpose. To research possible interactions of 2-methyl-3-phenylaminomethylquinolin-4-one (3-AMQ) with CNS stimulants and depressants.
Materials and methods. The interaction of the said substance with strychnine and thiosemicarbazide was studied on the seizure models, with caffeine - in the open field test, with CNS depressants (sodium thiopental, ethanol) - measuring duration of the anesthetic sleep.
Results. The trend of attenuation of strychnine and thiosemicarbazide convulsive action was revealed on seizure models for 3-AMQ. In the open field test 3-AMQ leveled the anxiogenic effects of caffeine that was reflected in the exploratory activity increase. The trend of elongation of narcosis induction time (up to 18%) and reduction of narcosis duration (up to 17%) was found in the model using thiopental-induced anesthesia. In the ethanol-induced narcosis 3-AMQ reduced the duration of animals' anesthetic sleep by 19.2% (p<0.05).
Summary. The absence of pro-convulsive properties and potentiating interactions with barbiturates was proved for 3-AMQ. Beneficial modulating influence on effects of caffeine was revealed. The alcoprotective activity of 3-AMQ was proved.
Key words: 2-methyl-3-phenylaminomethylquinolin-4-one, interaction, seizure models, open field test, narcosis sleep.
Дп
трудосп
Введение
епрессивные расстройства и коморбидная патология в современном мире являются , всё более распространенной причиной потери трудоспособности населения, что, по данным ВОЗ, имеет значительные социально-экономические последствия [1]. Основная роль в их лечении принадлежит антидепрессантам, которые позволяют модулировать обмен нейромедиаторов, влияя на патогенез заболевания. Однако применение этих препаратов ограничивается высоким риском развития побочных эффектов и
широким спектром противопоказаний [2]. Таким образом, исследование и внедрение в медицинскую практику новых антидепрессантов, обладающих улучшенными фармакотерапевтическими свойствами, является актуальной задачей.
Объектом данного исследования является 2-метил-3-фениламинометилхинолин-4-он (3-AMQ), синтезированный на кафедре медицинской химии Национального фармацевтического университета и проявивший себя как перспективный антидепрессант с ноотропны-ми свойствами (рис. 1) [3].
Рисунок 1. Структурная формула 2-метил-3-фениламинометилхинолин-4-она.
В эксперименте 3-AMQ в дозе 100 мг/кг проявил выраженные антидепрессивные и антиамнестические свойства, что объясняется его влиянием на обмен церебральных моноаминов. Преимуществом его как антидепрессанта является быстрый терапевтический эффект - уже после трехкратного введения 2-метил-3-фениламинометилхинолин-4-он в тесте Порсолта значительно превосходил препарат сравнения имипрамин, эффект которого наблюдался только на 14-е сутки эксперимента. Более того, для 3-AMQ доказано наличие ряда дополнительных полезных эффектов - антигипоксиче-ского и актопротекторного [4].
Изучение взаимодействия фармакологически активной психотропной субстанции с веществами, обладающими возбуждающим и угнетающим действием на ЦНС, является обязательным этапом доклинических испытаний [5]. Эти исследования, с одной стороны, способствуют пониманию механизмов психотропных эффектов, а с другой - позволяют прогнозировать возможный спектр побочных эффектов и потенциальных несовместимостей.
Цель работы: исследовать в эксперименте возможное взаимодействие перспективного антидепрессанта с ноотропными свойствами 2-метил-3-фениламинометилхинолин-4-она с нейротропными веществами разной направленности действия.
Материалы и методы
Для изучения взаимодействия 3-AMQ с веществами, возбуждающими ЦНС, использованы модели судорог, вызванных тиосемикарбазидом и стрихнином, а также
тест открытого поля на фоне введения кофеина. Основным механизмом судорог, индуцированных тиосемикар-базидом, является угнетение глутаматдекарбоксилазы, катализирующей превращение глутаминовой кислоты в ГАМК [6]. Возбуждающее действие стрихнина обусловлено антагонизмом с глицином - тормозным медиатором в ЦНС [7]. Нейрохимический механизм стимулирующего влияния кофеина основан на конкурентном антагонизме с аденозином [7]. Таким образом, выбранные методики позволяют выявить вовлечение ГАМК-, глицин- и адено-зинергических механизмов в реализацию психотропных эффектов 3-AMQ.
Дизайн всех экспериментов предполагал профилактическое введение 3-AMQ в виде водной тонкодисперсной суспензии, стабилизированной Твином-80, в дозе 100 мг/кг через зонд в желудок 1 раз в сутки на протяжении 3 дней. Последнее введение осуществлялось за 40-60 мин. до опыта. Животным контрольных групп вводили соответствующий объем дистиллированной воды.
Взаимодействие 3-AMQ с судорожными ядами изучено на 30 белых беспородных мышах-самцах массой 22-26 г. Тиосемикарбазид вводили подкожно в дозе 25 мг/кг, стрихнин - в дозе 1,2 мг/кг. Эффект оценивали по следующим параметрам: латентный период первого приступа, общее количество и тяжесть пароксизмов, время гибели и летальность. Интенсивность пароксизмов оценивали в баллах: 1 - мышечные подергивания, 2 - манежный бег, 3 - клонические приступы, 4 - тонико-клонические судороги с боковым положением, 5 - тоническая экстензия, 6 - тоническая экстензия, которая привела к гибели животного [8].
Взаимодействие 3-AMQ с кофеином исследовано на 24 белых беспородных мышах-самцах массой 20-26 г в тесте открытого поля [9]. Кофеин-бензоат натрия вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде водного раствора за 30 минут до эксперимента. Оценивали количество пересеченных квадратов, обследованных отверстий, вертикальных стоек, актов груминга, а также фекальных болюсов и актов уринации.
Для анализа взаимодействия 3-AMQ с веществами, угнетающими ЦНС, использованы методики определения длительности наркозного сна, вызванного тиопентал-на-трием и этанолом. Выбор данных моделей продиктован тем, что тиопентал-натрий имеет рецепторный механизм действия (влияние на аллостерический участок ГАМКа-бензодиазепин-барбитурового комплекса с повышением аффинитета ГАМК к рецепторам), тогда как эффект спирта этилового не имеет рецепторного механизма, а обусловлен изменениями межнейрональных коммуникаций вследствие высокой тропности этанола к мембранным липидам нейронов. Исследование проводили на 62 белых беспородных мышах-самцах массой 22-26 г. Тиопентал-натрий (60 мг/кг внутрибрюшинно) и спирт этиловый (12,5% раствор, 5,5 г/кг внутрибрюшинно) вводили через 30 мин после последнего введения 3-AMQ. Определяли латентный период бокового положения и длительность наркозного сна [5]. На модели этанолового наркоза в качестве препарата сравнения взят классический актопротектор бемитил (50 мг/кг внутрибрюшинно в виде водного раствора).
Для статистической обработки результатов использовали 1-критерий Стьюдента при нормальном распределении и непараметрический критерий Ш Уайта при его отсутствии.
Результаты и обсуждение
Показатели, полученные для 3-AMQ на обеих судорожных моделях, достоверно не отличаются от данных контрольной группы (табл. 1). На тиосемикарбазидной модели имеет место тенденция к увеличению как латентного периода судорог (на 15,0%), так и времени гибели (на 11,6%). Привлекают внимание показатели тяжести пароксизмов при введении стрихнина на фоне 3-AMQ, где только у 2 животных из 8 (25%) против 3 из 5 в контрольной группе (60%) на момент гибели имели место наиболее тяжелые судороги - тоническая экстензия, остальные погибали при отсутствии тонического компонента. Эти результаты могут свидетельствовать об ослаблении конвульсивного действия как тиосемикар-базида, так и стрихнина на фоне 3-AMQ, что не связано с его непосредственным влиянием на ГАМК-ергические и глицинергические процессы в ЦНС. Положительным фактом является отсутствие проконвульсивного действия 3-AMQ, которое в клинической практике может осложнять применение антидепрессантов, особенно трициклических (имипрамин, кломипрамин, мапроти-лин) [10].
Таблица 1
Взаимодействие 2-метил-3-фениламинометилхинолин-4-она (100 мг/кг) с судорожными ядами (тиосемикарбазид, стрихнин)
Показатель Конвульсант
Тиосемикарбазид, 25 мг/кг Стрихнин, 1,2 мг/кг
Контроль, п=8 3-AMQ 100 мг/кг, п=9 Контроль, п=5 3-AMQ 100 мг/кг, п=8
Латентный период судорог, мин 44,81±2,26 51,54±3,11 4,00±0,22 4,10±0,14
Тяжесть судорог, баллы 5,88±0,13 6,00±0,00 5,20±0,49 4,50±0,33
Число клонических и тонических приступов на одну мышь 3,00±0,85 2,44±0,56 1,00±0,00 1,38±0,18
Число мышей с судорогами, % клоническими 100 100 100 100
тоническими 100 100 60 25
Время гибели, мин 59,29±3,71 66,20±3,63 4,38±0,25 4,59±0,17
Длительность судорожного периода, мин 14,48±5,29 14,68±4,41 0,38±0,04 0,50±0,04
В тесте открытого поля кофеин достоверно снижал показатель исследовательского поведения животных (количество обследованных отверстий) на 55,9% (р<0,01), что повлекло снижение суммы показателей ориентировочно-исследовательской активности на 50,2%, а также суммы всех видов активности на 24,1% (табл. 2). При этом достоверно возрастала сумма показателей эмоциональных реакций и их вегетативного сопровождения (количество актов груминга, фекальных болюсов и уринаций) на 127,3%. Полученные результаты свидетельствуют о повы-
шении эмоциональной активности в условиях стрессовой ситуации, моделируемой в тесте открытого поля, что соответствует анксиогенным свойствам кофеина [11].
3-AMQ устранял эффекты кофеина, что выражалось в достоверном увеличении исследовательской активности (как обследования отверстий, так и стоек), а также тенденции к снижению эмоциональной активности животных. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о благоприятном влиянии исследуемого вещества на функции ЦНС при сочетании с кофеином.
Таблица 2
Взаимодействие 2-метил-3-фениламинометилхинолин-4-она (100 мг/кг) с кофеином в тесте открытого поля
Показатели (за 3 мин) Контроль, п=7 Кофеин (50 мг/кг), п=8 3-AMQ (100 мг/кг) + кофеин (50 мг/кг), п=9
Локомоторная активность (пересеченные квадраты) 51,1±3,4 49,0±9,0 59,9±7,3
Ориентировочно-исследовательская активность:
- обследованные отверстия 42,0±4,7 18,5±3,4** (-55,9%) 30,8±4,9
- вертикальные стойки 5,4±2,5 5,1±2,0 10,9±3,8
- сумма 47,4±4,0 23,6±4,7** (-50,2%) 41,7±5,6#
Эмоциональные реакции:
- груминг 0,71±0,29 2,13±0,79 2,33±0,85
- болюсы 0,71±0,36 1,13±0,35 0,44±0,24
- уринации 0,0 0,0 0,0
- сумма 1,43±0,37 3,25±0,68* (+127,3%) 2,78±0,78
Сумма всех видов активности 100,00±5,64 75,88±12,95 (-24,1%) 104,33±10,96
Примечание. * - р<0,05; ** - р<0,01 относительно группы контроля; # - р<0,05 относительно группы кофеина.
На фоне 3-AMQ выявлена тенденция к увеличению времени входа в наркоз, вызванный тиопентал-натрием, на 18% и уменьшению его длительности на 17% (табл. 3).
Таблица 3
Взаимодействие 2-метил-3-фениламинометилхинолин-4-она (100 мг/кг) с барбитуратами на модели тиопенталового наркоза
Показатель Контроль, п=15 3-AMQ (100 мг/кг), п=7
Количество мышей с боковым положением 14 7
Время входа в наркоз, мин 2,16±0,11 2,38±0,30
Длительность наркоза, мин 73,6±17,97 61,50±27,58
68,69±17,44*
Примечание. * - показатель с учетом одного животного, у которого наркоз не наступил.
Полученные данные свидетельствуют об отсутствии у 3-AMQ потенцирования угнетающего действия барбитурата, а выявленные тенденции соответствуют установленному ранее стимулирующему характеру влияния исследуемой субстанции на функции ЦНС [3].
На модели этанолового наркоза 3-AMQ на 19,2% (р<0,05) уменьшал длительность наркозного сна животных, в то время как эффект бемитила не достиг статистически значимого уровня (табл. 4).
Таблица 4
Взаимодействие 2-метил-3-фениламинометил-хинолин-4-она (100 мг/кг) и бемитила (50 мг/кг) с этанолом на модели наркозного сна
Группа (количество животных) Длительность наркозного сна, мин Изменения, %
Контроль(n=17) 114,6±9,8 -
3-AMQ, 100 мг/кг (n=17) 92,6±7,0# -19,2
Бемитил, 50 мг/кг (n=6) 96,3±12,9 -16,0
Примечание. # - p<0,05 относительно группы контроля.
Полученные результаты свидетельствуют об алко-протекторном влиянии 3-AMQ при сочетании со спиртом этиловым. Данный характер взаимодействия можно считать благоприятным, так как большинство известных антидепрессантов несовместимо с алкоголем, в том числе в составе лекарственных форм.
Таким образом, 2-метил-3-фениламинометилхино-лин-4-он, который изучается как перспективный антидепрессант с ноотропными свойствами, лишен про-конвульсивных свойств, благоприятно модулирует фармакологические эффекты кофеина, не потенцирует действие барбитуратов, а также обладает алкопротектор-ной активностью.
Выводы
1. Исследованы взаимодействия перспективного антидепрессанта с ноотропными свойствами 2-метил-3-фениламинометилхинолин-4-она с нейротропными веществами возбуждающей (тиосемикарбазид, стрихнин, кофеин) и угнетающей (тиопентал-натрий, спирт этиловый) направленности действия.
2. Доказано отсутствие у 2-метил-3-фениламиноме-тилхинолин-4-она проконвульсивных свойств, а также потенцирующего взаимодействия с барбитуратами, выявлено благоприятное модулирующее влияние на эффекты кофеина.
3. Установлена алкопротекторная активность 2-метил-3-фениламинометилхинолин-4-она, что может служить его преимуществом как перспективного антидепрессанта.
ЛИТЕРАТУРА
1. World Health Organization. World Health Statistics 2012 / Geneva : WHO, 2012. - 176 p.
2. Scharzberg A.F. Manual of clinical psychopharmacology : 7th edition / A.F. Scharzberg, J.O. Cole, C. DeBattista. - American Psychiatric Publishing, Inc., 2010. - P. 37-168.
3. 2-Метил-3-фениламинометилхинолин-4-он - потенциальный антидепрессант с ноотропными свойствами / С.Ю. Штрыголь, В.А. Зубков, И.Н. Подольский, И.С. Гриценко // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2012. - Т. 75, № 4. - С. 7-9.
4. Патент Украши №70698 на корисну модель. Застосуван-ня 2-метил-3-феншамшометилхшолш-4-ону як засобу антиипоксично!, актопротекторно! та антиалкогольно! дц / С.Ю. Штриголь, 1.М. Подольський, В.О. Зубков, 1.С. Гриценко. - № U201113573 ; заявл. 18.11.11 ; опубл. 25.06.12, Бюл. № 12.
5. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общ. ред. Р.У Хабриева. - [2-е изд., перераб. и доп.]. - М. : ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.
6. Раевский К.С. Нейрохимические аспекты фармакологии ГАМК-ергических веществ / К.С. Раевский // Фармакол. и токсикол. - 1981. - № 5. - С. 517-528.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. - 1200 с.
8. Штрыголь С.Ю. Модуляция фармакологических эффектов при различных солевых режимах: [монография]. - Х.: Ави-ста ВЛТ, 2007. - 360 с.
9. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон. -М.: Высшая школа, 1991. - С. 119-122.
10. Jackson M.J. Depression and anxiety in epilepsy / M.J. Jackson, D. Turkington // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. - 2005. - Vol. 76, suppl. 1. - i45-i47.
11. The anxiogenic-like effect of caffeine in two experimental procedures measuring anxiety in the mouse is not shared by selective A(2A) adenosine receptor antagonists / M. El Yacoubi, C. Ledent, M. Parmentier et al. // Psychopharmacology. - 2000. -Vol. 148, № 2. - P. 2153-2163.
ПОСТУПИЛА 30.04.2013
