CC BY
260
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛИПИДНЫХ НАНОКАПСУЛ С КЛЕТКОЙ 11
УДК 577.352.2:576.3(048.8)
М.А. Барышникова1, М.Т. Зангиева1, А.Ю. Барышников1; 2 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛИПИДНЫХ НАНОКАПСУЛ С КЛЕТКОЙ
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
2ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва Контактная информация
Барышникова Мария Анатольевна, канд. фарм. наук, старший научный сотрудник лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО
адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24; тел. +7(499)324-10-65 e-mail: ma ba@ mail.ru
Статья поступила 18.01.2013, принята к печати 01.02.2013.
Резюме
Обзор литературы посвящен взаимодействию липидных нанокапсул, к которым относятся липосомы и иммунолипосомы, с клеткой. Обсуждаются различные механизмы проникновения липосом и иммунолипосом в клетку, их судьба в клетке.
Ключевые слова: липосомы, иммунолипосомы, клетка, интернализация, эндосомы.
M.A. Baryshnikova, M.T. Zangieva, A.Yu. Baryshnikov INTERACTION OF LIPID NANOCAPSULES AND CELL
FSBI «N.N. Blokhin RCRC» RAMS, Moscow
Abstract
This review is focused on interaction of lipid nonocapsules (liposomes and immunoliposomes) and cell. Different mechanisms of internalization of liposomes and immunoliposomes into cell are discussed.
Key words: liposomes, immunoliposomes, cell, internalization, endosomes.
Введение
Липидные нанокапсулы обсуждаются во многих публикациях как удобный инструмент для направленной доставки противоопухолевых препаратов [1; 2; 4; 7; 8; 11; 12; 15; 31; 33; 42; 45]. Липосомы -сферические структуры, состоящие из одного или многих концентрических липидных бислоев, структура которых похожа на биологическую мембрану. В гидрофильную фазу липидного бислоя липосом можно включать водорастворимые препараты, а в гидрофобную - водонерастворимые субстанции. Благодаря этому свойству липосом созданы из водонерастворимых субстанций препараты для фотодинамической терапии [5; 6]. Липосомы увеличивают доставку в опухоль большего количества препаратов. Так, липосомы диаметром 70 нм способны содержать 2 000 молекул лекарства, а конъюгаты полимера и лекарства - только 9 молекул [17; 38]. Липосомы биосовмес-тимы с организмом, не аллергенны, не антигенны и не токсичны [60]. Для активной направленной доставки липосомы конъюгируют с различными лигандами, включая антитела или фрагменты антител, витамины, гликопротеины, пептиды и олигонуклеотиды [41]. Иммунолипосомы получают, конъюгируя с липидными нанокапсулами антитела или фрагменты антител, являющиеся таргетным лигандом. Мишенями иммунолипосом являются различные поверхностные мембранные антигены опухолевых клеток или вновь образующихся сосудов опухоли, отсутствующие на нормальных тканях [3].
Пути интернализации липидных нанокапсул
Понимание процессов интернализации и переработки липидных нанокапсул в клетке важно для обеспечения эффективной доставки препаратов в клетку [66]. Большинство знаний о процессах ин-
тернализации было получено при изучении вирусных частиц [50]. Липосомы и иммунолипосомы интернализуются двумя путями - слиянием с цитоплазматической мембраной и эндоцитозом. Большинство липидных нанокапсул интернализуются клетками через пути эндоцитоза [40]. Эндоцитоз подразделяют на клатрин-зависимый и кавеола-зависимый.[19; 55]. Кроме того, описаны клат-рин/кавеола-независимый эндоцитоз и холестерол-зависимый эндоцитоз [21; 26; 43; 44; 48]. Также липосомы могут интернализоваться путем макро-пиноцитоза.
Процесс внутриклеточной доставки лекарств зависит от свойств наноносителя и от пути эндоци-тоза, который определяется молекулярной инициацией, размером и составом эндоцитируемых везикул. [46; 52; 55; 61; 68].
Клатрин-зависимый эндоцитоз является главным механизмом интернализации иммуноли-посом [39]. При этом иммунолипосома связывается с рецептором цитоплазматической мембраны, что вызывает сборку АР-2 комплекса на внутренней стороне цитоплазматической мембраны. АР-2 комплекс служит центром для полимерезации клатри-на. Когда последний закрепляется на внутренней стороне цитоплазматической мембраны, эта локальная зона начинает инвагинировать, и образуется ямка. Затем липосома целиком обволакивается мембраной, и с помощью белка динамина везикула отпочковываются от цитоплазматической мембраны в цитозоль. Покрытые клатрином везикулы затем теряют его и после этого называются эндосо-мами [18; 54; 66]. Мембранная протонная помпа в эндосомах вызывает приток протонов, что приводит к длительному снижению рН при созревании эндосомы. В ранних эндосомах рН составляет 6,26,3, а в поздних - 5,0-5,5.
Поздние эндосомы сливаются с лизосомами, в которых рН = 4,8-5,4 [36]. Содержимое ранних эндосом может рециклировать через каналы в мембране эндосомы и освобождаться в цитозоль. Лизо-сомы содержат переваривающие ферменты и разрушают липосомы [22].
Макропиноцитоз - клатрин-независимый, но холестерол-зависимый путь эндоцитоза крупных молекул в опухолевых клетках, происходящий с активацией мембраны или цитоскелета. Этим способом интернализуются частицы размером больнее 500 нм [27]. Макропиноцитоз начинается с появления крупных волн на поверхности цитоплазматической мембраны, которые затем втягиваются внутрь и закрываются. До недавнего времени считалось, что макропиноцитоз является неселективным процессом интернализации. Однако сейчас обнаружено, что макропиноцитоз участвует в сборе антигенов антиген презентирующими клетками [27]. В результате макропиноцитоза образуются эндосомы, содержимое которых впоследствии разрушается лизосомами [66].
Кавеолин-зависимый эндоцитоз имеет сходство с клатрин-зависимым эндоцитозом, но их главное различие - в дальнейшей судьбе липидных нанокапсул внутри клетки. В кавеолин-зависимый эндоцитоз вовлечены кавеолин-1+ структуры, которые состоят из больших внутриклеточных структур с нейтральной рН, малых везикул и трубочек. Ка-веолиновые белки распознают липидные домены (липидные рафты), которые содержат локально высокие концентрации холестерола, насыщенных липидов и сигнальных белков, таких как рецепторы, интегрины и киназы [18; 66]. Кавеолиновые белки собираются во внутреннем слое плазматической мембраны, образуя шпилькообразные структуры. Предполагается, что эти структуры усиливают изгиб мембраны, образуя небольшие инвагинации. Как и при клатрин-зависимом эндоцитозе, с помощью динамина происходит отсекание инвагинации с образованием эндосомы, которая называется кавеосомой. Кавеосомы не доставляют свой груз в лизосомы и таким образом избегают лизосомаль-ной деградации. Они имеют нейтральный рН и являются промежуточным переносчиком [18]. В настоящее время неизвестно, что далее происходит с кавеосомой и ее содержимым внутри клетки. Однако перед исследователями стоит задача направить липидные нанокапсулы по пути кавелин-
зависимого эндоцитоза, так как это возможно обеспечит сохранную доставку соединений белковой природы в клетку без их деградации в лизосомах.
Хотя липидные нанокапсулы в большинстве случаев входят в клетку с помощью разных путей эндоцитоза, слияние с цитоплазматической мембраной возможно и даже желательно для прямой доставки содержимого в цитозоль для избегания лизосомального разрушения. Пока не ясно, является ли пенетрация липосомами цитоплазматической мембраны пассивным или активным процессом. Одни исследователи считают процесс пассивным, хотя другие - активным [35; 48; 63].
Вероятно, механизм слияния липосомы с клеткой зависит от размера и состава липосомы, а также типа клеток-мишеней.
Так, липосомы размером 100 нм хуже проникают в клетку по сравнению с липосомами размером 50 нм [48]. Для содействия прямому слиянию исследуется взаимодействие липидных рафтов на клеточной мембране с различными составами липосом [30].
Подходы к улучшению проникновения
липидных нанокапсул в клетку
Проникновение иммунолипосом в клетку представляет собой процесс взаимодействия между лигандом и рецептором. Показано, что связывание несущих препарат иммунолипосом с эпитопом, способным к интернализации, приводит к эффективному попаданию лекарства в клетку и вызывает хороший терапевтический эффект. Преимущество имеют те антитела, которые индуцируют пиноци-тоз комплекса антиген-иммунолипосомы, т. к. не все антигены способны попадать внутрь клетки после контакта с антителом. Хорошо интернализу-ются моноклональные антитела против лейкоцитарных антигенов CD5 и CD19, не интернализуют-ся антитела против В-клеточных антигенов CD20 и HLA-DR [9].
С целью улучшения проникновения липосом в цитоплазму используют пенетрирующие клетку пептиды, которые могут рассекать клеточную мембрану и способны индуцировать слияние мембраны с липосомой при низком рН. Это пептиды главным образом олигокатионной природы, происходящие из белков вирусов, насекомых или млекопитающих с мембрано-транслоцирующими свойствами, т. е. относящиеся к семейству ТАТ [23; 28; 47; 61; 67]. Доставка препаратов с помощью модифицированных пенетрирующими пептидами липосом происходит с участием разных механизмов. Для ТАТ-модифицированных липосом показано, что ТАТ связывается с отрицательно заряженным гликозоа-миногликаном на клеточной поверхности через ионное взаимодействие. Также ТАТ может взаимодействовать с липидными рафтами на клеточной поверхности независимым от рецепторов образом, стимулируя интернализацию путем макропиноци-тоза, вызывая снижение рН и дестабилизацию липидного бислоя макропиносомных везикул [20; 64; 65]. Модифицированные пенетрирующими пептидами липосомы могут также интернализовываться путем клатрин- или кавеолин-зависимого эндоци-тоза [53]. Механизм интернализации, обусловленный пенетрирующими пептидами, определяется многими факторами, включающими концентрацию пептида, тип клеток, мембранные компоненты [39].
Оригинальным направлением является включение в липосомы порообразующего белка листериолизина О, который улучшает доставку макромолекул из липосом в цитоплазму клетки [34]. Листеиолизин О является белком с молекулярной массой 58 кДа. Он использует холестерил для образования пор в эндосомальной мембране. С помощью этого белка L. monocytogenes выходит из эндосом в цитоплазму инфицированных клеток. M. Kulberg et al. продемонстрировали, что включение листериолизина О в термочувствительные иммуно-липосомы против Her-2-рецептора повысило в 22 раза проникновение иммунолипосом в цитоплазму антиген-положительных клеток. Кроме того, способность листеролизина О образовывать поры в эндосомах приводит к выходу препарата в цитоплазму клетки. Использование векторной системы, основанной на моноклональных антителах против Her-2-рецептора и включенного в липосому листе-риолизина О, позволило снизить эффективную терапевтическую дозу противоопухолевого препарата, при которой погибали опухолевые клетки рака молочной железы in vitro, в тысячу раз [34].
До конца не ясен вопрос о количестве включенного в липосомы препарата, попадающего в лизосомы. По данным A. Paillard et al. после 2 ч
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛИПИДНЫХ НАНОКАПСУЛ С КЛЕТКОЙ 13
экспозиции в лизосомах обнаруживали только 10 % липосомального препарата, поступившего в клетку [48]. В этой работе липидные нанокапсулы состояли из триглициридов, лецитина, неионного сурфактанта и полиэтиленгликоля гидроксистеарата (Ж-РБв). Эти липосомы после 2 мин экспозиции накапливались в клетке через активный и насыщающий механизмы с вовлечением эндогенного холестеро-ла, главным образом - через клатрин/кавеолин-независимый пути. Однако по другим данным [29; 37; 55; 58] в лизосомах находили около 80 % наночастиц. Вероятно, результат зависит от композиции липидов и от размера липосом.
Липосомы значительно улучшают транспорт препарата из апикальных в базолатеральные ком-партменты поляризованных эпителиальных клеток [48; 56]. Они препятствует эффлюксу препарата из апикальной части клеток. Липосомальная лекарственная форма препарата может не только помочь в продвижении препарата в цитоплазме клеток, но также снизить накопление препарата в кислых субклеточных компартментах [48].
Судьба липидных нанокапсул
внутри клетки
Для белковых препаратов, а также содержащих ДНК и РНК, важно, чтобы они быстро освободились из эндосом и не попали в лизосомы, так как существует риск инактивации загруженного в нанокапсулу терапевтического препарата кислыми гидролазами из эндо-лизосомальных компартмен-тов [29; 49; 66]. Например, эффективны
только при доставке в цитозоль клетки [13].
На судьбу липидных нанокапсул в клетке также влияет пегилирование, которое является серьезным барьером для эндосомального освобождения препаратов [22; 25; 62]. Хотя пегилирование увеличивает время циркуляции липосом в крови и способствует накопление их в опухоли, оно снижает захват липосом клетками, а поступивший в клетку препарат не может выйти из эндосом и далее разрушается в лизосомах. Эти конфликтные свойства ПЭГ известны под название «ПЭГ-дилемма» [51].
Освобождение лекарственного препарата из эндосом представляет собой большую проблему [22; 24;34; 48; 62].
Пенетрация эндосомального барьера и доставка макромолекул в цитоплазму клеток остается важной задачей в разработке системы липосомаль-ной доставки препаратов. Учитывая важность высвобождения макромолекул в цитоплазму клетки, разрабатываются различные методы освобождения препарата из эндосом. К этим методам относится коньюгация липосом с вирусными компонентами, вследствие чего увеличивается вероятность слияния липосом с эндосомальной мембраной через окисление эндосом [59]. Избеганию попадания наночастиц в лизосомы способствует их комбинации с рН-чувствительными пептидами, сливающимся липоп-лексом, «proton sponge» полиплексом или динамической поликонъюгацией, что также вызывает слияние липосомальной и эндосомальной мембран [14; 57; 59; 69].Другим подходом является включение в ли-посомы разрушающих мембрану полимеров и фотосенсибилизаторов, вызывающих разрушение эндо-сом и повышающих цитоплазматическую доставку лекарственного препарата.
Показано, что быстрое освобождения доксо-рубицина из интернализованных липосом коррелирует с накоплением доксорубицина в клеточном ядре и большей цитотоксичностью [32]. Сейчас активно исследуются вопросы усиления внутриклеточной доставки и триггерного освобождения док-сорубицина из интернализорванных липосом. Это достигается путем температурного воздействия в термозависимых липосомах [10; 16].
Заключение
Липидные нанокапсулы являются удобной системой для направленной доставки лекарственных препаратов в опухоль. Они дают возможность использовать меньшие концентрации противоопухолевых химиопрепаратов, снижают токсичность, и доставляют их непосредственно в опухоль. Однако для олигонуклеотидов и белков, которые активно изучаются для применения в онкологии, есть риск разрушения внутри лизосом. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования, направленные на совершенствование лекарственной формы для улучшения высвобождения препаратов из эндосом в цитоплазму опухолевой клетки.
Литература
1. Барышников А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник РАМН. - 2012. - № 3. - С.23-32.
2. Барышников А.Ю., Оборотова Н.А. Иммунолипосомы - новое средство доставки лекарственных препаратов // Современная онкология. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 4-5.
3. Барышникова М.А., Барышников А.Ю. Иммунолипосомы и мишени их действия//Российский химический журнал. - 2012. - № 3-4. - С.53-9.
4. Костин К.В., Игнатьева Е.В., Тазина Е.В. и др. Технология получения и анализ липосомальной лекарственной формы лизомустина. Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 7. - С. 44-7.
5. Меерович И.Г., Оборотова Н.А. Применение липосом в фотохимиотерапии: 1. Липосомы в ФДТ // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 3 - 8.
6. Меерович И.Г., Оборотова Н.А. Применение липосом в фотохимиотерапии. 2. Липосомальные формы для создания фотоактивируемых липосомальных препаратов и фотобиологических исследований // Российский биотерапевтический журнал. - 2004.- Т.3, № 1. - С. 6-12.
7. Оборотова Н.А. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 4. - С. 32-38.
8. Оборотова Н.А., Санарова Е.В. Роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действия противоопухолевых препратов // Российский химический журнал. - 2012. - № 34. С. 33-40.
9. Соколова Д.В., Степанова Е.В., Трещалина Е.М. и др. Основные биологические характеристики ксе-нографтов лимфомы человека ЛБР-2 как мишени для таргетной терапии // Российский биотерапев-тический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 49-52.
10. Тазина Е.В., Оборотова Н.А. Селективная доставка препаратов в опухоль с помощью термочувстви-
тельных липосом и локальной гипертермии // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т. 7, № 3. - С. 4-12.
11. Хугаева О.В., Яворская Н.П., Голубева И.С. и др. Сравнительное изучение противоопухолевой активности различных лекарственных форм метаксантрона // Российский биотерапевтический журнал. -
2010. - Т.9, № 3. - С. 51-4.
12. Швец В.И., Краснопольский Ю.М. Липосомы в фармации. Продукты нанобиотехнологии //Провизор.
- 2008. - № 3. - С. 18-24.
13. Aigner A. Delivery systems for the direct application of siRNA to induce RNA interference (RNAi) in vivo // J Biomed Biotechnol. - 2006. - 2996. - P. 1-15.
14. Akinc A., Thomas M., Klibanov A.M., Longer R. Exploring polyetilenimine-mediated DNA transfection and the proton sponge hypothesis // J Gene Med. - 2005. - 7. - P. 657-63.
15. Al-Jamal W.T., Al-Jamal K.T., Bomans P.H. et al. Functionalized-quantum-dot-liposome hybrigs as multimodal nanoparticles for cancer // Small. - 2008. - 4. - P. 1406-15.
16. Bandekar A., Karve S., Chang M.-Y. et al. Antitumor efficacy following the intracellular and interstitial release of liposomal doxorubicin // Biomaterials. - 2012. - 33. - P. 4345-52.
17. Barlett D.W., Davis M.E. Pharmacochemical and biological characterisation of targeted, nucleic acid-contaning nanjparticles // Bioconjugate Chem. - 2007. - 18. - P. 456-68.
18. Benmerach A., Lamaze C. Clatrin-coated pits: Vive la difference? // Traffic. - 2007. - 8. - P. 970 - 982.
19. Conner S.D., SchmidS.L. Regulated portals of entry into the cell // Nature. - 2003. - 422. - P. 37-44.
20. Console S., Marty C., Garcia-Echeverria C. et al. Antennapedia and HlV transactivator of transcription (TAT) “protein transduction domains” promote endocytosis of high molecular weight cargo upen binding to cell surface glycosaminoglicans // J. Biol. Chem. - 2003. - 278. - P. 35109-14.
21. Doherty G.J., McMahon H.T. Mechanisms of endocytosis // Annual Reviev of Biochemistry. - 2009. - 78. -P. 857-902.
22. Dominska M., Dikxhoorn D.M. Breaking down the barriers: siRNA delivery and endosomal escape // J. Cell Sci. - 2010. - 123. - P. 1183-9.
23. Futaki S. Arginine-rich peptides: potential for intracellular delivery of macromolecules and the mystery of the tranclocating mechanisms // International J of Pharmaceutics. - 2002. - 245. - P. 1-7.
24. Gao J., Liu W., Xia Y. et al. The promotion of siRNA delivery to breast cancer overexpressing epidermal growth factor receptor through anti-EGFR antibody conjugation by immunoliposomes // Biomaterials. -
2011. - 32. - P. 3459-70.
25. Gao J., Yu Y., Zhang Y. et al. EGFR-specific PEGylated immunoliposomes for active siRNA delivery in hepatocellular carcinoma // Biomaterials. - 2012. - 33. - P. 270-82
26. Glebov O.O., Brigth N.A., Nicholos B.J. Flotrin-1 defines a clatrin-independent endocytosis pathway in mammalian cells // Nat. Cell Biol. - 2006. - 8. - P. 46-54.
27. Gong Q., Huntsman C., Ma D. Clathrin-independent internalization and recycling // J. Cell Mol. Med. -
2008. - 12. - P. 126-44.
28. Gupta B., Torchilin V.P. Transactivating transcriptional activator-mediated drug delivery // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2006. - 3. - P. 177-190.
29. Harush-Frenkel O., Rozentur E., Benita S., Altschuler Y. Surface charge of nanoparticles determines their endocytic and transcytotic pathway in polarized MDCK cells // Biomacromolecules. - 2008. - 9. - P. 43543.
30. Ikonen E. Roles of lipid rafts in membrane transport // Curr Opin Cell Biol. - 2001. - 13. - P. 470-7.
31. Kang D.I., Kang H.K., Gwak H.S. et al. Liposome composition is impotent for retention of liposomal rhodomine in P-glycoprotein-overespressing cancer cells // Drug Deliv. - 2009. - 16. - P. 261-7.
32. Kirchmeier M.J., Ishida T., Chevrette J., Allen T.M. Correlayioons between the rete of intracellular release ef endocytosed liposomal doxorubicin and cytotoxity as determined by a new assay // J. Liposome Res. -2001. - 11. - P. 15-29.
33. KizekR., Adam V., Hrabeta J. et al. Antracyclines and ellipticines as DNA-damaging anticancer drugs: Recent advances // Pharmacology & Therapeutics. - 2012. - 133. - P. 26-39.
34. Kullberg M., Owens J.L., Mann K. Listeriolysin O enhances cytoplasmic delivery by Her-2 targeting liposomes // J. of Drug Targeting. - 2010. - 18. - P. 313-20.
35. Kunisawa J., Masuda T., Katayama K. et al. Fusogenic liposome delivers encapsulated nanoparticles for cytosolic controlled gene release // J. Control Release. - 2005. - 105. - P. 344-53.
36. Lakadamyali M., Rust M.J., Zhuang K. Ligands for clatrin-mediated endocytosis are differentially sorted into distinct populations of early endosomes // Cell. - 2006. - 124. - P. 997-1009.
37. Lai S.K., Hida K., Man S.T. et al. Privileged delivery of polymer nanjparticles to the perinuclear region of live cells via a non-clathrin, non-degradative pathway // Biomaterials. - 2007. - 28. - P. 2876-84.
38. Lee H., Lee K., Park T.G. Hialuronic acid-paclitaxel conjugate micelles: syntes, characterization, and antitumor activity // Bioconjugate Chem. - 2008. - 19. - P. 1319-25.
39. Li Y., Wang J., Guillaume M. et al. Delivery of nanomedicines to extracellular and intracellular compart-mens of a solid tumor // Adv. Drug Delivery Rev. - 2012. - 64. - P. 29-39.
40. Mandal M., Mathew E., Provoda C., Dall-Lee K. Delivery of macromolecules into cytosol using liposomes containing hemolisin // Medods Enzimol. - 2003. - 378. - P. 319-39.
41. Manjappa A.S., Chaudhari K.R., Venkataraju M.P. et al. Antibody derivatization and conjugation strategies: Application in preparation of stealth immunoliposome to target chemotherapeutic tumor // Journal of Controlled Release. - 2011. - 150. - P.2-22.
42. Matsui M., Shimuzu Y., Kodera Y. et al. Targeted delivery of oligomannose-coated liposome to the omental micrometastasis by peritoneal macrophages from patents with gastric cancer // Cancer Sci. - 2010. - 101. -P.1670-7.
43. Mercer J., Helenius A. Virus entry by macropinocytosis // Nat Cell Biol. - 2009. - 11. - P. 510-20.
44. Nabi I.R., Le P.U. Caveolae/raft-dependent endocytosis // J. Cell Biol. - 2003. - 161. - P. 873-77.
45. Narayanan N.K., Nargy D., Randolph C., Naryanan B.A. Lyposome encapsulation of curcumin and resvera-trol in combination reduces prostate cancer incidence in PTEN knockout mice // Int J Cancer. - 2009. - 125.
- P.1-8.
46. Nichols B. Caveosomes and endocytosis of lipid rafts // J. Cell Sci. - 2003. - 116. - P. 4707-14.
47. Padari K., Saalik P., Hansen M. et al. Cell transduction pathways of transports // Bioconjugape Chemistry.
- 2005. - 18. - P. 1399-410.
48. Paillard A., Hindre F., Vignes-Colombeix C. et al. The importance of endo-lysosomal escape with lipid nanocapsules for drug subcellular biovailability // Biomaterials. - 2010. - 31. - P. 7542-54.
49. Panyam J., Zhou W.Z., Sahou S. et al. Rapid endo-lysosomal escape of poly(a-lactide-co-glicolide) nanoparticles: implications for drug and gene deliveriy // Faseb J. - 2008. - 16. - P. 1217-26.
50. Pelkman J., Helenius A. Insider information: what viruses tell us about endocytosis // Curr Opion Cell Biol.
- 2003. - 15. - P. 414-22.
51. Perche F., Torchilin V.P. Recent Trends in Multifunctional Liposomal Nanocarriers for Enhanced Tumor Targeting // Journal of Drug Delivery. - Volume 2013. - Article ID 705265. - 32 pages. -http://dx.doi.org/10.1155/2013/705265
52. Prabha S., Zhou W.Z., Panyam J., Labhasenwar V. Size-dependency of nanoparticle-mediated gene transfection: studies with fractionated nanoparticles // Int.J. Pharm. - 2002. - 244. - P. 105-15.
53. Raagel H., Saalic P., Hansn M. et al. CPP-protein constructs induce a population of non acidic vesicles during traffiking through endolysosomal pathway // J. Controlled Release. - 2009. - 139. - P. 108-17.
54. Rappoport J.Z. Forusing on clathrin-mediated endocytosis // Biochem J. - 2008. - 412. - P. 415-23.
55. Rejman J.,Oberle V., Zuhorn I.S., Hoekstra D. Size-dependent internalization of particles via the pathway of clatrin- and caveolin-mediated endocytosis // Biochem.J. - 2004. - 377. - P. 159-168.
56. Roger E., Lagarce F., Garcion E., Benoit J.P. Lipid nanocarriers improve paclitaxel transport throughout human intenstinal epithelial cells by using vesicle-mediated transcytosis // J Control Release. - 2009. - 140.
- P. 174-81.
57. Rosema D.B., Lewis D.L., Wakefild D.H. et al. Dynamic polyconlugates for targeted in vivo delivery of siRNA to hepatocytes // Proc Natl Acad Sci USA. - 2007. - 104. - P. 12982-7.
58. Ruckert P., Bates S.R., Fisher A.B. Role of clatrin- and actin-dependent endocytic pathway in lung phospholipid uptake // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2003. - 284. - P. 1982-2089.
59. Sasaki K., Kogure K., Chaki S. et al. An artificial virus-like nano carrier system: enhanced endosomal escape of nanoparticles via synergistic action of pH-sensitive fusogenic peptide derivatives // Anal. Bioanal. Chem. - 2008. - 391. - P. 2717-27.
60. Torchilin V.P. Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers // Nat. Rev. Drug Discov. - 2005.
- 4. - P. 145-60.
61. Torchilin V.P. Recent approached to intracellular delivery of drugs and DNA and organelle targeting //Annu Rev Biomed Eng. - 2006. - 8. - P. 343-75.
62. Tseng Y.C., Mozumdar S., Huang L. Lipid-based systemic delivery of siRNA // Adv Drug Deliv Rev. -
2009. - .61. - P. 721-31.
63. Verma A., Uzun O., Hu Y. et al. Surface-structure-regulated cell-membrane penetration nanoparticles // Nat. Mater. - 2008. - 7. - P. 588-9.
64. Vives E., Richard J.P., Rispal C., Lebleu B. TAT peptide internalization: seeking the mechanism of entry // Curr. Protein @ Peptide Science. - 2003. - 4. - P. 125-32.
65. Wadia J.S., Stan R. V., Dowdy S.F. Transducible TAT-HA fusogenic peptide enhances escape of TAT-fusion proteins after lipid raft macropinocytosis // Nature Med. - 2004. - 10. - P. 310-5.
66. Whittenton J., Pitchumani R., Thevananther S., Mohanty K. Evaluation of asymmetric immunoliposomal nanoparticles for cellular uptake// Journal of Microencapsulation. - 2013. - 30(1). - 55-63.
67. Yuan J.P., Kramer A., Eckerdt F. et al. Efficient internalization of the polo-box of polo-like kinase 1 fused to an antennapedia peptide results in inhibition of cancer cell proliferation // Cancer Research. - 2002. - 62.
- P. 4186-90.
68. Zauer W., Farrow N.A., Haines A.M. In vitro uptake of polystyrwne microspheres: effect of particle size, cell line and cell density // J. Control. Release. - 2001. - 71. - P. 39-51.
69. Zelphati O., Szoka Jr.F.C. Mechanism of oligonucleotide release from cationic liposomes // Proc Natl.Acad Sci USA. - 1996. - 93. - P. 1493-8.
Список сокращений
ПЭГ полиэтиленгликоль
ТАТ трансактиваторы транскрипции
siRNA small interfering RNA (малые интерферующие РНК)
