CC BY
2
НАУЧНАЯ СТАТЬЯ УДК 544.01, 615.032
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КЛАСТЕРОВ МЕДИ С ДИОКСИДИНОМ
Александр Юрьевич Ермилов1, Андрей Владимирович Соловьев1, Юрий Николаевич Морозов1, 2, Татьяна Игоревна Шабатина1, 2
1 Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет
2 МГТУ им. Н.Э. Баумана, факультет фундаментальных наук
Автор, ответственный за переписку: Андрей Владимирович Соловьев, [email protected]
Аннотация. Методом функционала плотности в параметризации B3LYP5 рассчитаны структуры малых кластеров меди (Cu2, Cu3, Cu13) и их комплексов, включая комплекс, содержащий атом меди с диоксидином (Dx). Оценены тенденции изменений в геометрическом строении и энергии взаимодействия металлический кластер - лиганд диоксидина в зависимости от размера металлического кластера. Энергия диссоциации комплексов увеличивается с ростом размера кластера металла, но максимальное значение (55,1 ккал/моль) реализуется для комплекса Cu3-Dx. Для всех комплексов имеет место координация атома металла к одному или двум атомам кислорода молекулы диоксидина.
Ключевые слова: Моделирование методом функционала плотности, гибридные наноформы, антибактериальный препарат диоксидин, нанокластеры меди
DOI: 10.55959/MSU0579-9384-2-2024-65-4-277-283
Благодарности. Работа была инициирована и проводилась при участии профессора кафедры физической химии химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова Александра Владимировича Немухина, безвременно ушедшего из жизни в июле 2023. Авторы бесконечно благодарны ему за ценные советы, помощь и поддержку.
Финансирование. Работа выполнена при поддержке программы развития МГУ
Для цитирования: Ермилов А Ю., Соловьев А.В., Морозов Ю.Н., Шабатина Т. И. Взаимодействие кластеров меди с диоксидином // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2024. Т. 65. № 4. С. 277-283.
ORIGINAL ARTICLE
INTERACTION OF COPPER CLUSTERS WITH DIOXIDINE
1 1 1, 2 Alexander Yu. Ermilov , Andrey V. Soloviev , Yurii N. Morosov ' ,
Tatyana I. Shabatina 1 2
1 Lomonosov Moscow State University, Faculty of Chemistry
2 Bauman Moscow State Technical University, Faculty of Fundamental Sciences Author responsible for correspondence: Andrey V. Soloviev, [email protected] Abstract. DFT-modelling with B3LYP5 parametrization was performed for small copper clusters (Cu2, Cu3, Cu13) and their complexes with antibacterial drug dioxidine (2,3-bis-(hydroxymethyl)quinoxaline 1,4-di-N-oxide, Dx). The tendencies of changing of geometry configurations and interaction energies depending on metal
© Ермилов А.Ю., Соловьев А.В., Морозов Ю.Н., Шабатина Т.И., 2024
cluster size are identified. Dissociation energy increases with the cluster size. The dissociation energy of the most stable "Cu3-Dx" complex is 55.1 kcal/mol. Metal atoms form coordination bonds with either one or two oxygen atoms of in all complexes.
Keywords: DFT modelling, hybrid nanoforms, antibacterial medication dioxidine, silver nanoparticles
Acknowledgements. The work was initiated and carried out with the participation of Alexander Vladimirovich Nemukhin, Professor of the Department of Physical Chemistry of the Chemical Faculty of Lomonosov Moscow State University, who died prematurely in July 2023. The authors are eternally grateful to him for his valuable advice, help and support.
Financial support. The work was supported by the MSU Development Program.
For Citation: Ermilov A.Yu., Soloviev A.V., Morozov Yu.N., Shabatina T.I. Interaction of copper clusters with dioxidine // Vestn. Mosk. un-ta. Ser. 2. Chemistry. 2024. T. 65. № 4. S. 277-283.
Расширение круга используемых антибиотиков в клинике - существенный элемент в решении проблемы антибиотикорезистентности патогенов [1, 2]. Модификация уже существовавших в практике препаратов в целях повышения их биомедицинских свойств призвана ввести эти препараты в оборот за счет повышения биоактивности, снижения побочных эффектов и оптимизации формы введения [3-5]. Один из таких многообещающих подходов - создание гибридных систем на основе антибактериального препарата с наночастицами металлов, обладающих антибактериальным действием [6, 7]. К таким металлам относится медь, обладающая рядом отличительных особенностей: высокой цитотоксичностью по отношению к широкому спектру бактерий, грибков и простейших, а также стабильностью систем на ее основе, что обеспечивает длительность воздействия [8, 9]; кроме того, использование меди не развивает резистентность к этому металлу у бактерий [10], что особенно важно при создании новых гибридных систем с антибактериальным эффектом. Объединение действия антибактериального препарата и металла с их одновременным воздействием на бактериальную клетку, позволяет добиться синергического эффекта, проявляющегося в существенном увеличении антибактериальной активности [11-14]. Одним из механизмов такого действия является образование комплексов антибактериального препарата с наночастицами или кластерами металлов стабильных в физиологических средах. Применение инструментов современной квантовой химии позволяет теоретически предсказать наличие стабильных комплексов для
пары антибактериальный препарат - металл. В целях демонстрации этого подхода к созданию современных лекарственных гибридных систем в настоящей работе проведены неэмпирические расчеты системы малых кластеров меди (Си, Си2, Си3, Си13) и их комплексов с антибактериальным препаратом диоксидин (Эх).
Методика расчета
Для расчета геометрического строения был выбран метод функционала плотности в параметризации Б3ЬУР5, хорошо зарекомендовавший себя при моделировании систем холестерин - серебро [15]. Как на легких атомах (С, О, Н), так и на атоме меди выбран атомный базис def2-svp [16]. Все расчеты выполнены с помощью программы ОАМЕ88-Ш [17]. Приближение эффективного остовного потенциала не использовалось. Начальные геометрические структуры комплексов меди для наиболее наглядного сравнения были взяты аналогично комплексам серебра [18].
Результаты расчетов Кластеры Сип (п = 2, 3,13)
Молекула Си2. Димер меди (Си2), согласно экспериментальным данным [19], имеет равновесное межъядерное расстояние 2,212 А и частоту колебаний 265 см расчеты по описанной выше методике дают значения 2,232 А и 274 см-1 соответственно. Согласие экспериментальных и расчетных данных оказывается весьма хорошим, что указывает на вполне приемлемую точность выбранной методики.
Молекула Си3. Тример меди Си3, как и следовало ожидать, в основном состоянии искажен
по Яну - Теллеру и представляет собой равнобедренный треугольник. Согласно расчету, длина связей составляет 2,296 Á, а валентный угол - 67,0 град. Наиболее высокая частота колебаний оценена как 257 см-1 и хорошо согласуется с экспериментальным (NIST) значением (269 см-1). Согласие экспериментальных и расчетных данных оказывается вполне приемлемым.
Молекула Cu13. Молекула Cu13, согласно расчетам, представляет собой правильный икосаэдр с длиной связей Cu-Cu, равной 2,564 Á по поверхности икосаэдра, и расстоянием 2,439 Á от периферийных атомов Cu до центра. Спиновая мультиплетность, как и в аналогичном кластере серебра составляет 6, так что 5 электронов заселяют пятикратновырожденную орбиталь, образуя устойчивую полузаполненную оболочку. Расчет матрицы Гессе показал ее положительную определенность, что подтверждает устойчивость высокосимметричной конфигураци атомов меди в этом кластере.
Молекула диоксидина. Равновесная структура молекулы лиганда (диоксидин) представлена на рис. 1. В молекуле диоксидина имеются две гидроксильные группы, при этом структура дополнительно стабилизирована двумя внутримолекулярными водородными связями (1,91 Á). Обе OH-группы могут быть задействованы при образовании комплекса с металлическим кластером. В ряде случаев многоатомный кластер может ис-
пользовать для координации атомы кислорода NO-групп.
Строение комплексов кластеров меди сдиоксидином
Комплекс Cu-Dx. Комплекс единственного атома меди с молекулой имеет структуру, в которой металл координирован к неподеленным электронным парам атомов кислорода обеих OH-групп лиганда (рис. 2). Расстояния Cu-O составляют 1,918 и 1,991 Á, угол O-Cu-O равен 134,8 град. Фрагмент диоксидина практически не изменяет своей структуры при образовании комплекса с металлом. Однако в результате комплексообразо-вания у диоксидинового лиганда отсутствует одна внутримолекулярная водородная связь. Энергия диссоциации комплекса достигает 22,9 ккал/моль, что намного выше, чем у аналогичного комплекса с атомом серебра (4,7 ккал/моль) [18].
Комплекс Cu2 - Dx. Для комплекса димера меди с диоксидином найдены две равновесные структуры, изображенные на рис. 3 (А, Б). В первом изомере кластер Cu2 координируется к неподеленной электронной паре лишь одного атома кислорода OH-группы. Длина связи Cu-O составляет 2,044 Á. Длина связи Cu-Cu составляет 2,256 Á, что несколько выше, чем в свободной молекуле Cu2 (2,232 Á). Энергия диссоциации комплекса составляет 23,5 ккал/моль, что немного выше, чем в комплексе с одним атомом меди Cu-Dx (22,9 ккал/моль). Во втором изомере комплекса
Рис. 1. Структура молекулы диоксидина
H
н, о
Рис. 2. Строение комплекса Cu-Dx
А
Рис. 3. Строение комплексов Cu2 - Dx
(рис. 3, Б) димер меди координируется к ди-оксидину сразу обоими атомами металла, образуя почти симметричную структуру. В этом комплексе расстояния Cu-O составляют 2,163 и 2,151 Á; длина связи Cu-Cu 2,277 Á. Энергия диссоциации этого комплекса (24,0 ккал/моль) лишь слегка выше, чем для первого изомера. Оба приведенных комплекса Cu2-Dx стабильнее, чем соответствующие комплексы Ag2-Dx (9,6 и 10,6 ккал/моль).
Комплекс Cu3-Dx. Кластер Cu3, согласно расчетам, может координироваться к атомам кислорода ОН-групп молекулы диоксидина. Строение двух изомеров комплекса изображе-
но на рис. 4, А, Б). В первом варианте тример меди координируется только одним атомом, и связь Cu-O составляет 2,004 Á. Расстояния Cu-Cu практически одинаковы (2,336 и 2,348 Á), что несколько выше, чем в свободном кластере Cu3. Валентный угол 61,6 град., напротив, несколько меньше, чем в изолированном триме-ре (67 град.). Энергия диссоциации комплекса достигает 28,7 ккал/моль. Во втором изомере комплекса (рис. 4, Б) тример меди координируется стороной треугольника с образованием двух связей Cu-O (1,98-1,99 Á). Структура этого изомера практически симметрична, причем сохраняются обе внутримолекулярные
Рис. 4. Строение комплексов Cu3-Dx
Рис. 5. Строение комплекса Cu13-Dx
водородные связи исходного диоксидина. Этот комплекс оказывается наиболее устойчивым с энергией диссоциации 55,1 ккал/моль. Соответствующие энергии для кластеров Ag3-Dx составляют 15,0 и 25,7 ккал/моль.
Комплекс Cu13-Dx. Структура комплекса Cu13-Dx приведена на рис. 5. Стоит отметить, что икосаэдр Cu13 заметно искажен по отношению к исходной структуре. Важно, что металлический кластер координируется сразу к двум атомам кислорода диоксидина, причем обе связи C-O практически одинаковы (2,039 и 2,040 Â). Программа-визуализатор фиксирует еще и дополнительную связь одного из атомов кластера к одному из углеродных атомов, но поскольку длина связи велика (~2,74 Â), ее можно не рассматривать. Энергия диссоциации достига-
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Hughes D., Karlén A. // Upsala J. Med. Sci. 2014. N 119. P. 162.
2. Khameneh B., Diab R., Ghazvini K., Fazly Bazzaz B. // Microb. Pathogen. 2016. N 95. P. 32.
3. Lau E.T., Steadman K.J., Cichero J.A., Nissen L.M. // Adv Drug Deliv Rev. 2018. N 135. P. 75.
4. D'Souza S. // Adv. Pharm. 2014.
5. Osman N., Devnarain N., Omolo C.A., et al. Wiley In-terdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotechnol. 2022. N 14. P. 1758.
ет 34,3 ккал/моль (аналогичное значение для Ag13-Dx составляет 19,25 ккал/моль).
Обсуждение результатов
Расчеты, проведенные для комплексов кластеров меди с молекулой диоксидина, убедительно показывают тенденции к увеличению энергии связи с ростом размера металлического кластера. Однако за счет дополнительной координации атомов меди комплекс С^^х оказывается самым устойчивым - для него энергия связывания достигает 55,1 ккал/моль. Наибольший кластер Си13 в комплексе с диоксидином существенно искажен по сравнению с исходной икосаэдрической структурой. Весьма интересным было бы расчетное исследование комплексов с олигомерами диоксиди-на, что будет делано в дальнейшей работе.
6. Shabatina T., Vernaya O., Shumilkin A., Semenov A., Melnikov M. // Materials (Basel). 2022. N 15 (10). R 3602.
7. Khurana C., Sharma P., Pandey O.P., Chudasama B. // J. Mater. Sci. Technol. 2016. Vol. 32. P. 524.
8. Orta-Rivera A.M. et al. // Inorganics. 2023. N 11(6). P. 252.
9. Cooksey D.A. // Mol. Microbiol. N 7. P. 1.
10. Edis Z., Haj Bloukh S., Ashames A., Ibrahim M. // Springer International Publishing: Berlin/Heidelberg, Germany. 2019, P. 401-428.
11. Richardson L.A. // PLoS Biol. 2017. Vol. 15 (8): e2003775. P. 2.
12. Vernaya O.I., Shabatin V.P., Nuzhdina A.V., et al // Russ. Chem. Bull. 2017. Vol. 66. P. 2152.
13. Li P., et al. // Nanotechnology. 2005. N 16. P. 1912.
14. Smekalova, M., et al. // Vet. J. 2016. N 209. P. 174.
15. Ermilov A.Yu., Gromova Y.A., Shabatina T.I. // Vestn. Mosk. un-ta. Ser. 2. Khimia. 2023. T. 64. N 1. P. 19.
16. EMSL Basis Set Library (https://bse.pnl.gov/
bse/portal, https://www.basissetexchange.org).
17. Barca G.M.J. et al. GAMESS version 2022 R2 (https://www.msg.chem.iastate.edu/index.html).
18. Соловьев А.В., Ермилов А.Ю., Шабатина Т.И., Морозов Ю.Н. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2024. Т. 65. № 1. С. 31.
19. National Institute of Standards and Technology (2023). Copper dimer (Available at https://webbook. nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C12190704&Mask=20).
Информация об авторах
Александр Юрьевич Ермилов - ст. науч. сотр. кафедры физической химии химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, канд. хим. наук ([email protected]);
Андрей Владимирович Соловьев - аспирант химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова ([email protected]);
Юрий Николаевич Морозов - ст. науч. сотр. кафедры химической кинетики химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, доцент кафедры химии факультета фундаментальных наук МГТУ им. Н.Э. Баумана, канд. хим. наук ([email protected]);
Татьяна Игоревна Шабатина - зав. лабораторией химии низких температур, вед. науч. сотр. химического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова, профессор кафедры химии факультета фундаментальных наук МГТУ им. Н.Э. Баумана, докт. хим. наук ([email protected]).
Вклад авторов
Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации. Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Соблюдение этических стандартов
В данной работе отсутствуют исследования человека и животных.
Статья поступила в редакцию 01.03.2024 Одобрена после рецензирования 05.03.2024 Принята к публикации 01.04.2024
