CC BY
6
Взаимоcвязь и прогностическая значимость биохимических маркеров при некротическом энтероколите у новорожденных детей
Мехтиева С.А.
Научно-исследовательский институт педиатрии имени К.Я. Фараджевой, Баку, Азербайджан
Mehdiyeva S.A.
Scientific Research Institute named after K. Farajova, Baku, Azerbaijan
Relationship and prognostic value of biochemical markers during necrotizing enterocolitis in newborns
Резюме. Изучали взаимоотношение и прогностическую значимость биохимических маркеров матриксных металлопротеиназ-2 (ММП-2), мМП-9, ММП-17, кателицидина, трансферрина и фекального кальпротектина при некротическом энтероколите у новорожденных. Для реализации поставленной цели обследовано 110 новорожденных с некротическим энтероколитом (НЭК). Эти дети были разделены на следующие группы в зависимости от стадии НЭК: I группа - 49 больных с I стадией НЭК, II группа - 48 детей со II стадией, III группа - 13 больных с III стадией. Здоровую группу составили 30 практически здоровых новорожденных. В исследовании использовались вариационный, дискриминантный, дисперсионный и ROC-анализы. Среди биохимических маркеров, изучаемых при некротическом энтероколите, с более высокой чувствительностью и специфичностью выделены ММР-17, кателицидин и трансферрин. При прогностической оценке общий диагностический тест матриксных металлопротеиназ, являющихся молекулярно-биохимическими маркерами, был высоким и составил 87,5% для ММП-17,85% - для ММП-9,85% - для ММП-2, что свидетельствует о прогностическом значение этих маркеров.
Ключевые слова: новорожденный, некротический энтероколит, биохимические маркеры.
Медицинские новости. — 2022. — №11. — С. 46-48. Summary. During the study we examined the prognostic value of MMP-2, MMP-9, MMP-17, catelicide, transferrin and fecal calprotectin, which are biochemical markers in necrotizing enterocolitis in newborns. To achieve this goal, 110 sick newborns were observed. The newborns were divided into the following groups: Group I - 49 patients with first stage of NEC, group II - 48 patients with second stage of NEC, group III - 13 patients wtth third stage of NEC. The control group consisted of 30 healthy newborns. The study used variational, discriminant, dispersive, and Roc-analysis. During the predictive evaluation in the study of matrix-metalloproteinase, which are molecular-biochemical markers, the total diagnostic weight of the test was for MMP-17 - 87.5%, for MMP-9 - 85%, for MMP-2 - 85%, which indicated the high predictive value of these markers. Keywords: newborn, necrotizing enterocolitis, biochemical markers. Meditsinskie novosti. - 2022. - N11. - P. 46-48.
Некротический энтероколит (НЭК) у новорожденных - неспецифическое воспалительное заболевание, вызванное инфекционными агентами на фоне незрелости механизмов местной защиты и/или в результате гипоксиче-ски-ишемического поражения слизистой оболочки кишечника [1]. На современном этапе, несмотря на достижения в этой области, НЭК по-прежнему считается одним из заболеваний, являющихся причиной смерти детей первых месяцев жизни. Поэтому одна из основных проблем - обеспечение ранней диагностики и адекватного лечения при данной патологии. При НЭК у новорожденных на ранних стадиях заболевания клинические признаки могут быть неспецифическими вплоть до развития осложнений. Поэтому одним из приоритетных направлений в патогенезе НЭК является поиск надежных молекулярно-биохимических маркеров для диагностики заболевания на ранних стадиях, выбора и прогнозирования адекватной лечебной тактики
[2-4]. Уровень матриксных металлопротеиназ (ММП), кателицидина, фекального кальпротектина, трансферрина и других биохимических маркеров при формировании НЭК у новорожденных изучен недостаточно, их патогенетическое значение не выяснено.
Важным патогенетическим фактором, определяющим активность повреждения и воспаления кишечника у недоношенных детей, является нарушение взаимосвязи между синтезом и деградацией белков внеклеточного матрикса [2, 5, 6]. Этот динамический процесс контролируется ММП. Активность ММП регулируется их тканевыми ингибиторами. У больных НЭК при генерализации процесса в результате повреждения кишечной стенки ММП попадают в ба-зальную мембрану [2, 7, 8]. Хотя в разрушении этой мембраны участвует ряд протеолитических ферментов, ведущая роль принадлежит желатиназам: они ги-дролизуют коллагены IV типа - основной компонент базальной мембраны [2]. Учи-
тывая эти характеристики ММП и МФТИ в тканях, представляется актуальным их изучение как факторов прогрессирова-ния и прогноза НЭК.
При НЭК уровень одного биомаркера в сыворотке крови не считается показателем активности повреждения и воспаления кишечника [2, 9-12]. В связи с этим более целесообразно изучение нескольких молекулярно-биохимических маркеров при диагностике и оценке течения заболевания.
Цель исследования - изучить взаимодействие и прогностическое значение биохимических маркеров при НЭК у новорожденных.
Материалы и методы
Для реализации поставленной цели обследовано 110 новорожденных с НЭК. Обследованные дети поступили в Научно-исследовательский институт педиатрии из родильных домов города Баку и районов. Эти дети были разделены на следующие группы в зависимости от стадии НЭК: I группа - 49 больных с
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№11 • 2022
46
I стадией НЭК, II группа - 48 детей со
II стадией, III группа - 13 больных с III стадией. Контрольную группу составили 30 практически здоровых новорожденных. У больных проверяли биохимические маркеры: ММП-2, ММП-9, ММП-17, кателицидин, трансферрин и фекальный кальпротектин - и сравнивали с контрольной группой.
Для изучения прогностического значения биохимических маркеров при НЭК и оценки взаимоотношения между ними проведен ROC-анализ. В ROC-анализе 0-гипотеза основана на том факте, что площадь под кривой ROC составляет S=0,5. Если он больше 0,5, включая нижнюю 95% границу доверительного интервала (ДИ), можно с достаточно высокой вероятностью принять диагностическую роль изучаемого показателя по оценке результата.
В нашем исследовании 40 новорожденных с биохимическими маркерами были разделены на 2 группы: выжившие и умершие. Путем деления интервала варьирования каждого показателя на небольшие интервалы оценивали специфичность и чувствительность в каждой точке и строили ROC-кривую. Идеальная кривая имеет форму буквы «Г». Чем больше ROC-кривая удалена от диагонали и ближе к этой форме, тем выше специфичность и чувствительность индикатора. Определены площадь ROC-кривой, стандартная ошибка, асимптотическое значение, асимптотический 95% верхний и нижний ДИ.
По данным ROC-анализа, площадь маркера ММП-17 S=0,863±0,66 (95% ДИ 0,734-0,992; р<0,005), ММП-9 - S=0,716±1,22 (95% ДИ 0,477-0,954; р<0,005)), ММП-2 - S=0,610±0,153 (95% ДИ 0,310-0,911; р=0,0394), ка-телицидин - S=0,794±0,086 (95% ДИ 0,625-0,963; р=0,023), трансферрин -S=0,301±0,106 (95% ДИ 0,094-0,509;
р=0,125), фекальный каль-протектин - S=0,694±0,120 (95% ДИ 0,459-0,929; р=0,135) (рисунок). По-видимому, ММП-17, кателицидин и трансферрин были выбраны с более высокой чувствительностью и специфичностью среди исследуемых показателей. Другие показатели также имеют статистически достоверную диагностическую ценность.
Затем для каждого маркера определяли «точки отсечения». Оптимальной «точкой отсечения» для ММП-17 считается 1350 нг/мл. На данный момент чувствительность ^е) составляет 83,3±15,2%, специфичность $р) - 88,2±5,5%. Эта «точка» составляет >510 нг/мл для ММП-9 @е=50,0±20,4%, Sp=91,2±4,9%), >470 пг/мл -для ММР-2 @е=50,0±20,4%, Sp=91,2±4,9%); >41,2 нг/мл -для кателицидина $е=100,0±0,0%, Sp=52,9±8,6%); <0,065 - для трансферрина (Se=66,7,4±19,3%, Sp=70,6±7,8%), а для фекального кальпротектина - >625 (Se=66,7±19,2%, Sp=76,5±7,3%). Общий диагностический вес теста составил 87,5% для -17, 85% - для ММП-9, 85% - для 1-2, что свидетельствует о высокой прогностической ценности этих маркеров. Результаты других маркеров были следующими: кателицидин - 60%, трансферрин - 70%, фекальный каль-протектин - 75%.
На следующем этапе оценивали влияние каждого фактора на результаты с помощью дисперсионного анализа ANOVA (FS-Fisher-Snedekor).
Как видно из таблицы 1, ММП-17 имеет более высокий индекс влияния
I Среднее значение длительности лечения и пребывания в отделении реанимации: А - длительность стационарного лечения; Б - лечение в отделении анестезиологии и реанимации
ММП-2 0,610 0,153 0,394 0,310 0,911
Кателицидин 0,794 0,086 0,023 0,625 0,963
Трансферрин 0,301 0,106 0,125 0,094 0,509
Фекальный кальпротектин 0,694 0,120 0,135 0,459 0,929
на течение заболевания - факторное влияние (ФТГ) =59,9 (95% ДИ 64,2-55,5; р<0,001). В остальных показатели были следующими: -9 - ФТГ=20,4 (95% ДИ 29,0-11,8; р<0,001), ММП-2 - ФТГ=20,4 (95% ДИ
29.0-11,8; р<0,001). Изменение концентрации ММП свидетельствует о проявлении септического процесса, усугублении некротических поражений в кишечнике и, таким образом, о высокой вероятности неудовлетворительного исхода.
Влияние остальных маркеров было следующим: ^ - ФТГ=13,3 (95% ДИ
22.1-4,4; р<0,009), TF - ФТГ=8,4 (95% ДИ 18,3-0; р<0,038), FC - ФТГ=12,7 (95% ДИ 22,1-3,3; р<0,012).
Я Прогностическое значение показателей при некротическом энтероколите у новорожденных
Маркер Критерии ФТГ 95% нижняя граница 95% верхняя граница ДИ p
ММП-17 >1350 59,9 55,5 64,2 56,7 0,000
ММП-9 >510 20,4 11,8 29,0 9,7 0,001
ММП-2 >470 20,4 11,8 29,0 9,7 0,001
Кателицидин >41,2 13,3 4,4 22,1 6,1 0,009
Трансферрин <0,065 8,4 0,0 18,3 3,5 0,038
Фекальный кальпротектин >625 12,7 3,3 22,1 5,5 0,012
J Корреляция между биохимическими маркерами до лечения
Маркеры Кателицидин Трансферрин
ММП-17 Р 0,503 -0,289
Р 0,047 0,278
ММП-9 Р 0,511 0,043
Р 0,043 0,875
ММП-2 Р -0,203 -0,358
Р 0,450 0,173
Р 0,944 0,053
№11 • 2022
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
J Корреляция между биохимическими маркерами после лечения
Маркеры ММП-2 Кателицидин Трансферрин
ММП-17 Р 0,317 0,512 -0,468
Р 0,232 0,043 0,068
ММП-9 Р -0,214 0,386 0,156
Р 0,425 0,140 0,564
ММП-2 Р 1,000 0,007 -0,374
Р - 0,978 0,153
Фекальный кальпротектин Р 0,006 0,517 -0,216
Р 0,983 0,040 0,421
На следующем этапе исследования проведен корреляционный анализ для оценки взаимосвязи между показателями до и после лечения. Результаты корреляционного анализа были количественно оценены ранговым методом Спирмена (табл. 2).
Как видно из таблицы 2, до лечения зафиксирована слабая линейная корреляция между ММП-17 и кателицидином ^=0,503, р=0,047), ММП-9 и кателицидином ^=0,511, р=0,043).
Среди биохимических маркеров зафиксирована прямая корреляция между ММП-17 и кателицидином ^=0,530,
p=0,035) и между фекальным кальпротекти-ном и кателицидином (рs=0,517, p=0,040) (табл. 3).
Результаты и обсуждение Изменение концентрации биохимических маркеров рассматривается как предиктор возникновения НЭК, а тяжесть заболевания варьирует в зависимости от длительности заболевания. Повышение уровня этих маркеров на фоне комплексного лечения у больных свидетельствует о неудовлетворительном течении заболевания и переходе в III стадию. Среди биохимических маркеров, изучаемых при НЭК, с более высокой чувствительностью и специфичностью были выделены ММР-17, кателицидин и трансферрин. Согласно проведенным исследованиям, высокий диагностический вес теста ма-триксных металлопротеиназ, составил 87,5% для ММП-17, 85% - для ММП-9, 85% - для ММП-2, что дает возможность использовать их в качестве предикторов в развитии НЭК.
Таким образом, изучение вышеуказанных молекулярно-биохимических маркеров показывает высокую информативность для диагностики и прогнозирования течения НЭК в неонатальной практике.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бениова С.Н., Столина М.Л., Руденко Н.В. // Современные проблемы науки и образования. -
2012. - №3. - С.45-49.
2. Смирнов И.Е., Шишкина Т.Н., Кучеренко А.Г., Кучеров Ю.И. // Рос. педиатрический журнал. -2016. - Т.19, №6. - С.342-350.
3. Lim J.C., Golden J.M., Ford H.R. // Pediatr. Surg. Int. - 2015. - Vol.31, N6. - P.509-518.
4. Moore J.E. // Clin. Perinatol. - 2013. - Vol.40, N1. - P.125-134.
5. Giansanti F, Panella G., Leboffe L., Antonini G. // Pharmaceuticals (Basel). - 2016. - Vol.9, N4. - P.61.
6. Maheshwari A. // Clin. Perinatol. - 2015. - Vol.42, N3. - P.567-585.
7. Bein A., Lubetzky R., Mandel D., Schwartz B. // Pediatr. Res. - 2015. - Vol.77, N5. - P.649-655.
8. Moore C.S., Crocker S.J. // Am. J. Pathol. - 2012. -Vol.180, N1. - P.12-16.
9. Khvorostov I.N., Smirnov I.E., Damirov O.N., et al. // Ros. Pediatr. Zhurn. - 2014. - N2. - P.10-14.
10. Ng P.C., Chan KY, Poon TC. // Clin. Perinatol. -
2013. - Vol.40, N1. - P.149-159.
11. Stewart C.J., Nelson A., Treumann A., et al. // Pediatr. Res. - 2016. - Vol.79, N3. - P.425-431.
12. Wilcock A., Begley P., Stevens A., Whatmore A., Victor S. // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2016. -Vol.29, N5. - P.758-762.
Поступила 20.07.2022г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
ЕЯ КРЕМНИЙОРГАНИЧЕСКАЯ ПЛЁНКА наносится полисилоксановое сырье, а потом добавляется ка-РАЗГЛАЖИВАЕТ МОРЩИНЫ тализатор, который запускает образование дополнительных Старение у большинства из нас ассоциируется не с му- химических сшивок между молекулами силоксана. тациями, не с хромосомными теломерами, не с износом Самое главное, что всю процедуру уже успели про-митохондрий, а с морщинами. тестировать на добровольцах: саму пленку заметить никак Действительно, кожа стареет быстро и начинает неважно нельзя, но при том она улучшает внешний вид собственно выглядеть, но проблема тут не только в плохом внешнем виде: кожи - например, с помощью нового средства удавалось утрачивая эластичность и прочность, кожа перестает защищать уменьшить морщины и мешки под глазами. Иными словами, нас от бактерий, токсинов, жары и холода, радиоактивного силоксановая пленка возвращала постаревшей коже утра-излучения; наконец, она плохо регенерирует при ранениях. И ченные упругость и эластичность. как было бы хорошо, если бы испортившуюся, постаревшую, Правда, эффект был не слишком длительный и заканчивался негодную кожу можно было заменить искусственным аналогом. через 24 часа. В то же время в других тестах силоксановое по-В статье в Nature Materials Дэниэл Андерсон (Daniel крытие работало дольше - например, сразу после нанесения оно Anderson) и его коллеги из Массачусетского технологиче- защищает от обезвоживания так же хорошо, как вазелиновое ского института и нескольких биотехнологических компаний масло, но по истечении суток участок кожи, защищенный полиме-сообщают, что им удалось создать полимерную пленку, кото- ром, удерживает в себе больше воды, чем обработанный маслом. рая обладает эластичностью и прочностью настоящей кожи. Конечно, называть это «второй кожей» нельзя - силоксановое Кожеподобную пленку сделали из нитей силоксана - покрытие не воспроизводит структуру кожи, оно лишь помогает так называют разновидность органических соединений, поддерживать в норме некоторые ее физические параметры, молекулы которых строятся на основе скелета из атомов вроде упругости, эластичности и пр. (Хотя стоит заметить, что кремния и кислорода. Исследователи протестировали около создать такой материал, который был бы по физическим харак-сотни силоксановых полимеров, сшитых в сеть с помощью теристикам схож с кожей, долгое время ни у кого не получалось.) химических связей; в результате удалось найти тот, который Однако такая кремнийорганическая пленка - все-таки не лучше всего подходил к настоящей человеческой коже. то же самое, чем просто очередное высокотехнологическое «Синтетическое покрытие» лучше растягивается (силокса- косметическое средство. новую пленку можно было растянуть в 250 раз, после чего она С ее помощью можно обеспечить не только лучшую возвращалась в исходное состояние, тогда как кожу можно защиту от обезвоживания, ультрафиолета и т. д., ее также растянуть только в 180 раз), кроме того, авторы работы утверж- можно приспособить для медицинских целей - для зажив-дают, что их материал лучше подходит для обработки ран, ления ран, для лечения кожных болезней и для доставки нежели обычные силиконовые и полиуретановые гидрогели. лекарств. Процесс нанесения пленки на кожу происходит в два этапа и похож на обычную косметическую процедуру: сначала Источник: http//news.miledu
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
