Выявление вируса Эпштейна-Барр при пролиферативных заболеваниях ЛОР-органов Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

ч СПбГМУ

© Е. Б. Катинас, Л. Р. Кучерова, 2009 г. УДК

Е. Б. Катинас, Л. Р. Кучерова

ВЫЯВЛЕНИЕ ВИРУСА ЭПШ-ТЕЙНА-БАРР ПРИ ПРОЛИФЕ-РАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛОР-ОРГАНОВ

Кафедра оториноларингологии с клиникой Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова

В последнее десятилетие в связи с развитием молекулярных диагностических технологий особый интерес исследователей вызывают различные поражения кожи и слизистых оболочек с последующим появлением рака на их месте, т. е. предраковые состояния.

К предраковым состояниям ЛОР-органов относят большинство доброкачественных новообразований гортани, носа и глотки.

Согласно классификации Комитета по изучению опухолей головы и шеи (1976), предраковые заболевания гортани подразделяют на две группы: облигат-ные - с высокой частотой озлокачествления (папиллома у взрослых, пахидермия, лейкоплакия, лейкокера-тоз); факультативные - с малой частотой озлокачеств-ления (контактная фиброма, рубцовый процесс после ожогов и хронических специфических инфекций, в том числе туберкулез, сифилис, склерома). К облигатно-му предраку относят и хронический гиперпластический ларингит [1, 2]. Процент озлокачествления предраковых процессов гортани, по мнению различных авторов, составляет от 5 % до 30 % случаев [2].

К предраковым состояниям полости носа, носоглотки и околоносовых пазух относят все доброкачественные эпителиальные опухоли: папиллома; переходно-клеточная папиллома (цилиндроклеточная папиллома, папиллома из респираторного эпителия), инвертированная папиллома; аденома; онкоцитома (оксифиль-ная аденома); плеоморфная аденома [1].

Вирусно-генетическая теория возникновения опухолей, предложенная еще в 40-х гг. XX в. Л. И. Зильбе-ром, получила многочисленные подтверждения. Теперь очевидно, что хотя вирусы не являются единственной причиной рака, они играют большую роль в этиологии злокачественных заболеваний как у человека, так и у животных.

Характерной особенностью опухолевых заболеваний, ассоциированных с вирусами, является длительный латентный период от момента инфекции до проявления заболевания, составляющий от 10 до 40 лет.

Хотя вирусы, обладающие онкогенным потенциалом, были выделены у многих животных и птиц, человек представлял в этом плане исключение в течение достаточно длительного периода времени, так как

многочисленные попытки выделения вируса при различных опухолях человека заканчивались безрезультатно. Определенный прорыв наметился в начале 80-х гг. XX в., когда были выделены как ДНК-, так и РНК-содержащие вирусы, которые по многим критериям можно было охарактеризовать как этиологический фактор данного опухолевого процесса [3].

К настоящему времени известно несколько вирусов, которые ответственны за возникновение около 15 % всех опухолей человека. К их числу следует вирусы папиллом, вирус гепатита В, ассоциированный с опухолями печени, и два герпес-вируса - Эпштейна-Барр, ассоциированный с раком носоглотки и лимфо-мой Беркитта, и вирус герпеса типа 8, связанный с саркомой Капоши. Известно также, что Т-лимфотропный вирус человека (HTLV) индуцирует Т-клеточный лейкоз у взрослых, а вирус иммунодефицита человека (HIV-I, вирус СПИДа) вызывает саркому Капоши.

Вирус Эпштейна-Барр был выделен в 1964 г. из клеток лимфомы Беркитта. Этот вирус чрезвычайно широко распространен во всем мире, поражает В-лим-фоциты и эпителиальные клетки, как правило, остается латентным и вызывает главным образом субклиническую инфекцию. Существуют два типа вируса Эпш-тейна-Барр, которые невозможно дифференцировать обычными серологическими методами.

Вирус Эпштейна-Барр распространен повсеместно. Чаще всего заражение им происходит в раннем детском и в юношеском возрасте и клинически проявляется в виде инфекционного мононуклеоза. Вирус Эпштейна-Барр выделяется со слюной и передается при тесных контактах. Кроме того, вирус передается при переливании крови и трансплантации костного мозга. ЭБВ обнаруживается в слюне более чем у 90 % серопозитивных здоровых людей, причем у четверти из них вирус выделяется со слюной практически постоянно.

Подавляющее число ассоциированных с ВЭБ болезней представляют собой злокачественные опухоли, поражающие лимфоидную (главным образом В-лим-фоциты) или эпителиальную ткани. ВЭБ-ассоциирован-ными болезнями эпителиального происхождения являются ворсистоклеточная лейкоплакия ротовой полости, недифференцированная форма рака носоглотки (варианты Schminke, Regaud, веретеноклеточный) и лимфоэпителиальный рак миндалин. При этих нозо-логиях в опухолевой ткани всегда выявляют ДНК и антигены ВЭБ, в крови часто повышен титр антител к нему. Важно отметить, что для подавляющего большинства ВЭБ-ассоциированных неоплазий характерен латентный тип инфекции, при котором вирус не размножается, инфицированные клетки не разрушаются, число экспрессированых в этих клетках вирусных генов в различной степени ограничено, а клетка приобретает способность к усиленному росту. Исключение составляет ворсистоклеточная лейкоплакия, для клеток которой свойственен литический тип инфекции,

УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ ИМ. АКАД. И. П. ПАВЛОВА • ТОМ XVI • №3 • 2009

сопровождающийся активным размножением вируса и гибелью инфицированных клеток. ДНК вируса Эп-штейна-Барр обнаруживается в опухолевой ткани при ангиоиммунобластной лимфаденопатии, ангиоцентри-ческих лимфомах, Т-клеточных лимфомах, тимоме, раке желудка и лимфомах ЦНС у больных с нормальным иммунитетом. В последнее время появились сообщения о связи ВЭБ с некоторыми гистологическими вариантами рака легких, а также слюнных, околоушных и молочных желез.

Заключение об этиотропной роли вируса в том или ином пролиферативном процессе требует доказательств присутствия генетической информации вируса непосредственно в опухолевых клетках.

С 2007 г. в клинике оториноларингологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова проводится исследование операционного и биопсийного материала при предо-пухолевых заболеваниях ЛОР-органов. Методом по-лимеразной цепной реакции мы выявили генетическую информацию вируса Эпштейна-Барр в клетках новообразований у 14 пациентов, из них 2 с инвертированной папилломой полости носа и пазух; 3 - с лейкоплакией гортани; 4 - с хроническим гипертрофическим ларингитом и 5 - с гистологически подтвержденным раком гортани различной степенью дифференциров-ки. В двух случаях рака гортани обнаружены вирусные ассоциации - ЭБВ с ВПЧ и ЭБВ с цитомегалови-русом. Необходимо отметить, что ни у одного больного в сыворотке крови не выявлялись антитела (^О, ^А) к белкам литической инфекции ВЭБ.

Приводим несколько клинических наблюдений.

Больной П., 66 лет, наблюдается с 2005 г. по поводу хронического гипертрофического ларингита. В ноябре 2006 г. обнаружено новообразование правой голосовой складки, выполнена прямая ларингомикро-скопия гортани с биопсией и лазерным удалением новообразования. Диагноз: «лейкоплакия гортани». Гистологических признаков злокачественного роста не обнаружено. При динамическом наблюдении рецидив лейкоплакии выявлен через два месяца после операции. В ноябре 2008 г. повторное удаление новообразования. Гистологический диагноз прежний. При вирусологическом исследовании интраоперационной браш-биопсии новообразования гортани методом ПЦР обнаружена ДНК ВЭБ. В послеоперационном периоде больному проведена терапия ацикловиром и рекомбинантным интерфероном альфа2. После назначения противовирусной терапии длительность межрецидивного периода составила более четырех месяцев. При осмотре 31 марта 2009 г. правая складка подвижна в полном объеме, в задней трети имеется участок (лейкоплакии) гиперкератоза ё=2 мм. Больному назначен повторный курс комбинированной терапии интерфероном альфа-2.

Лейкоплакия гортани относится к заболеваниям с высокой частотой озлокачествления, поэтому основным методом ее лечения является хирургический.

Основными причинами малигнизации долгое время считалось курение и другие ингаляционные интоксикации. В литературе имеются единичные данные об обнаружении в ткани лейкоплакии ДНК вирусов папилломы человека и ВЭБ. В представленном клиническом случае роль ВЭБ в развитии лейкоплакии гортани подтверждается удлинением безрецидивного периода на фоне проводимой противовирусной терапии.

Больная Ш., 47 лет, поступила в ЛОР-клинику в сентябре 2008 г. С 1998 г. наблюдается у ЛОР-врача в г. Новгороде по поводу инвертированной папилломы полости носа и околоносовых пазух. Диагноз поставлен на основании гистологического исследования операционного материала, полученного при проведении в 1998 г. радикальной операции на верхнечелюстных и решетчатых пазухах по Денкеру-Муру. Рецидив заболевания возник через 6 месяцев после проведения хирургического лечения. В 2005 г. проведена эндоназальная электрокоагуляция опухоли. На момент поступления в ЛОР-клинику: состояние после радикальной гаймороэтмоидосфенотомии справа, мяг-котканое образование правой половины полости носа, верхнечелюстной пазухи и клеток решетчатого лабиринта справа, с распространением в клиновидную пазуху. При биопсии - инвертированная папиллома. При исследовании биопсийного материала обнаружена ДНК ВЭБ и цитомегаловируса. Больной проведено

5 процедур лазерной интерстициальной термотерапии инвертированной папилломы, достигнута полная редукция опухоли. В послеоперационном периоде проведен курс терапии ацикловиром и назначена системная терапия интерфероном альфа-2 длительностью

6 месяцев. Больная находится под наблюдением 7 месяцев, роста опухоли нет.

Инвертированная папиллома - гистологически доброкачественная опухоль, характеризующаяся инва-зивным ростом. Именно поэтому основной тактикой лечения является ее радикальное удаление и в некоторых случаях проведение адъювантной химиотерапии. Многие исследователи сообщают об обнаружении в ткани инвертированной папилломы полости носа ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ), однако, в отличие от рецидивирующего папилломатоза гортани, этиологическое значение ВПЧ не доказано. По нашему мнению, при инвертированной папилломе целесообразно проводить обследование на наличие ВПЧ, ЭБВ, а также цитомегаловируса.

Больной С., 71 год, поступил в клинику оториноларингологии в январе 2009 г. с диагнозом «обострение хронического ларингита». В анамнезе в 2006 г. выполнена резекция голосовой складки слева по поводу лейкоплакии гортани. Диагноз подтвержден гистологически. В дальнейшем чувствовал себя удовлетворительно, находился под наблюдением ЛОР-врача. При осмотре гортани: новообразование в области оставшейся части голосовой складки и черпаловидного хряща слева с распространением на правую половину