CC BY
18
Epidemiology and Infectious Diseases (Russian Journal). 2018; 23(2)
_DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9529-2018-23-2-89-92
ORIGINAL ARTICLE
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.98.578:825.11.053.2-078.33
Никольский М.А.1, Куляшова Л.Б.2, Закревская А.В.2, Лиознов Д.А.2'4, Каптур Т.Л.3, Золотова М.А.3
выявление антител класса IgG к вирусу герпеса человека 7 типа у детей
ТБОУ ВПО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России. 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8;
2ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург;
3ГБУЗ Детская городская клиническая больница № 5 им. Н.Ф. Филатова, 192289, Санкт-Петербург, Россия, ул. Бухарестская, д. 134
Актуальность. В настоящее время в России не проводятся сероэпидемиологические исследования, посвященные распространённости инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 7 типа (ВГЧ-7). Ранее мы выявили, что причиной внезапной экзантемы и лихорадки без сыпи у детей в 8-10% случаев является ВГЧ-7. Целью данной пилотной работы было выявление инфицированности ВГЧ-7 детей различного возраста. Материалы и методы. Обследовано 116 детей в возрасте от 10 дней до 10 лет, в т. ч. 0-6 мес, 7-12 мес, 1-2 года, 2-4 года и старше 4-х лет. Методы: определение антител класса IgG к ВГЧ-7 (иммунофлюоресценция) и к ВГЧ-6 (ИФА). Результаты. Частота встречаемости ВГЧ-7 была в три раза ниже, чем ВГЧ-6 - 18,1% против 50%. В первые 6 мес жизни IgG к ВГЧ-7 были выявлены у 14,8% пациентов, что скорее всего связано с наличием материнских антител. От 7 мес до 4 лет жизни количество ВГЧ-7 серопозитивных пациентов составило от 7 до 13%, и только после 4-х лет жизни их число возросло до 31%. Выводы. Инфицирование ВГЧ-7 происходит преимущественно после 4-х лет жизни. Число серопозитивных к ВГЧ-7 пациентов в возрасте до 10 лет значительно ниже, чем ВГЧ-6 серопозитивных. В виду небольшого объёма обследованных пациентов необходимы дальнейшие исследования. Ключевые слова: ВГЧ-6; ВГЧ-7; IgG к ВГЧ-7; внезапная экзантема.
Для цитирования: Никольский М.А., Куляшова Л.Б., Закревская А.В., Лиознов Д.А., Каптур Т.А., Золотова М.А. Выявление антител класса IgG к вирусу герпеса человека 7 типа у детей. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2018; 23 (2): 89-92. DOI: http://dx.doi.org/10.18821 /1560-9529-2018-23-2-89-92.
NikolskiyM.A.1, KulyashovaL.B.2, ZakrevskayaA.V.2, LioznovD.A.1,2, Kaptur T.A.3, ZolotovaM.A.3
THE DETECTION OF IGG TO HUMAN HERPESVIRUS TYPE 7 IN CHILDREN
1I.P. Pavlov First State Medical University, 6/8, Lva Tolstogo str., 197022, Saint Petersburg, Russia;
2Pasteur Institute of Epidemiology and Microbiology, 14, Mira str., 197101, Saint Petersburg, Russia;
3N.F. Filatov Children's Municipal Clinical Hospital № 5, 134, Bukharestskaya str., 192289, St. Petersburg, Russia
Background. There are no data on HHV-7 seroprevalence in Russia. Previously we detected HHV-7 DNA in plasma of 8-10% children with exanthem subitum and fever without rash. Aim. To perform the comparative study of the seroprevalence of HHV-7 and HHV-6 in children in Russia. Materials and methods. The pilot study included 116 children, aged from 10 days to 10 years. Serum samples were tested for IgG to HHV-7 and HHV-6 by indirect immunofluorescent assays and ELISA correspondingly. Results. The prevalence rate antibodies to HHV-7 was three times lower than for antibodies to HHV-6. There were only 18% of patients seropositive to HHV-7, whereas 50% of cases appeared to be seropositive to HHV-6. In infants younger 6 months the frequency of HHV-7 seropositivity amounted to 14.8%, which possibly was due to maternal antibodies. In babies aged from 7 months to 4 years, the HHV-7 seroprevalence was about 7-13%. In children older than 4 years the rate of seropositivity raised to 31%. Conclusion. We can conclude that in life the contact with HHV-7 occurs later than to HHV-6, predominantly after the age offour years. In children under 10 years, the seroprevalence to HHV-7 is lower than to HHV-6. The sample size of our study is too small to extrapolate on Russian population and other seroprevalence studies are needed.
Keywords: HHV-6; HHV-7; IgG to HHV-7; exanthema subitum.
For citation: Nikolskiy M.A., Kulyashova L.B., Zakrevskaya A.V., Lioznov D.A., Kaptur T.A., Zolotova M.A. The detection of IgG to human herpesvirus type 7 in children. Epidemiologiya I infektsionnye bolezni (Epidemiology and infectious Diseases, Russian journal). 2018; 23(2): 89-92. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9529-2018-23-2-89-92. For correspondence: Mikhail A. Nikolskiy, MD, PhD, pediatrician, assistant professor. E-mail: nicolm@inbox.ru Information about authors:
Nikolskiy M.A., http://orcid.org/0000-0001-9766-2577 Kulyashova L.B., http://orcid.org/0000-0002-6906-7313 Zakrevskaya A.V., http://orcid.org/ 0000-0002-5526-7488 Lioznov D.A., http://orcid.org/0000-0003-3643-7354. Kaptur T.A., http://orcid.org/0000-0002-6152-0304 Zolotova M.A., http://orcid.org/0000-0002-3720-2103
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 24.04.2018 Accepted 05.06.2018
Для корреспонденции: Никольский Михаил Андреевич, врач-педиатр, канд. мед. наук, ассистент каф. педиатрии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, E-mail: nicolm@inbox.ru
оригинальная статья
Герпетическая инфекция широко распространена в человеческой популяции. В настоящее время описаны девять вирусов семейства герпесвирусов человека, которые подразделяются на три подсемейства (альфа, бета, гамма) в зависимости от их биологических свойств и структуры.
К семейству бета-герпесвирусов относят: цитомегаловирус (вирус герпеса человека 5 типа, ВГЧ-5);
вирус герпеса человека 6А типа (ВГЧ-6А); вирус герпеса человека 6В типа (ВГЧ-6В); вирус герпеса человека 7 типа (ВГЧ-7). ВГЧ-7 был выделен в 1990 г. из Т-лимфоцитов здорового донора, через 4 года после идентификации ВГЧ-6 [1]. Как правило, ВГЧ-7 обнаруживается в организме человека в сочетании с ВГЧ-6.
Несмотря на близкие генетические, биологические и иммунологические характеристики оба вируса имеют существенные отличия [2].
Основной путь передачи обоих вирусов -воздушно-капельный [3]. Но для ВГЧ-7 возможна передача возбудителя при грудном вскармливании, поскольку вирус обнаруживается в грудном молоке [4]. Также, как и для ВГЧ-6, для ВГЧ-7 характерно внутрисемейное заражение [5].
ВГЧ-7 широко распространён в популяции: по данным зарубежных исследований более 95% взрослых являются серопозитивными и в большинстве случаев вирус обнаруживают в периферических мононуклеарах крови; у 75% здоровых лиц ВГЧ-7 идентифицируется в слюне [1, 6].
Первичная ВГЧ-7-инфекция также, как и ВГЧ-6, регистрируется в детстве, однако встречается и в более старшем возрасте [6]. Возможно, это связано с более длительным сроком циркуляции материнских протективных антител [7]. Известно также, что в отличие от ВГЧ-6, ВГЧ-7 не вызывает внутриутробную инфекцию [8] и не образует хромосомно-интегрированную форму, способную передаваться по наследству [9].
ВГЧ-7, также, как и ВГЧ-6 вызывает внезапную экзантему, лихорадку без сыпи, фебрильные судороги, реже - менингоэнцефалит [2, 6, 10]. У пациентов после трансплантации, на фоне им-муносупрессии оба вируса могут стать причиной фебрильной нейтропении, энцефалита, реакции «трансплантат против хозяина» [11].
Работ, посвященных изучению распространённости инфекции, вызванной ВГЧ-7, в Российской Федерации практически нет, в отличие от ВГЧ-6-инфекции [12, 13]. Прежде всего, это обусловлено отсутствием на отечественном рынке диагностических тест-систем для определения антител к ВГЧ-7.
Ранее нами было показано на основе использования молекулярно-биологического метода (ПЦР диагностикум НПФ «Генлаб»), что в 8-10% слу-
чаев ВГЧ-7 является причиной внезапной экзантемы и фебрильных судорог у госпитализированных детей г. Санкт-Петербурга [14, 15]. Настоящее исследование посвящено изучению частоты выявления антител к ВГЧ-6 и ВГЧ-7 у детей с различными инфекционно-соматическими заболеваниями.
Материалы и методы
Были обследованы 116 детей в возрасте от 10 дней до 10 лет, госпитализированные в феврале -августе 2015 г. в стационары г. Санкт-Петербурга, в том числе 105 детей - в инфекционное отделение Санкт-Петербургской Детской городской клинической больницы № 5 им. Н.Ф Филатова (ДГКБ № 5) и 11 детей - в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (НИИДОГиТ).
У детей, обследованных в ДГКБ № 5 им. Н.Ф. Филатова, поводом для госпитализации и стационарного лечения были острые респираторные заболевания (ОРЗ) и их осложнения, тонзиллит, острые кишечные инфекции (ОКИ), инфекция мочевой системы.
Дети, включённые в исследование в НИИДОГиТ, наблюдались по поводу различных вариантов лейкозов, в том числе врождённого (4), лимфобласт-ного (4), миелобластного (3).
Для выявления иммуноглобулинов класса G (IgG) к ВГЧ-7 использовали тест-систему производства Advanced biotechologies inc (США) для определения антител методом непрямого имму-нофлуоресцентного анализа. Данная тест-система не сертифицирована в РФ и предназначена для использования в научно-исследовательских целях.
Также у всех больных определяли IgG антитела к ВГЧ-6 с помощью иммуноферментного анализа (АО «Вектор-Бест»).
Пациентов в ДГКБ № 5 обследовали однократно. У больных в НИИДОГиТ наличие антител к ВГЧ-7 и ВГЧ-6 определяли в динамике до и после (на 14-е и 24-е сут) трансплантации гемопоэтичес-ких стволовых клеток (ТГСК).
Результаты и их обсуждение
Средний возраст детей составил 28,8±2,9 мес, мальчиков было 56% (65 пациентов). Клинические диагнозы детей, обследованных на антитела к ВГЧ-7, представлены в таблице 1.
Как видно из данных таблицы, среди обследованных детей преобладало поражение органов дыхательной системы.
Респираторная патология чаще наблюдалась у детей 2-4-х лет и старше, что, по всей видимости, связано с посещением детских дошкольных и школьных учреждений. Обращает на себя вни-
Epidemiology and Infectious Diseases (Russian Journal). 2018; 23(2)
_DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9529-2018-23-2-89-92
Таблица 1
Клинические диагнозы детей, обследованных на антитела к ВГЧ-7 (и=116)
Диагноз Возраст
0-6 мес 7-12 мес 1-2 г 2-4 г Старше 4-х лет Всего
ОРЗ (ринофарин- 11 8 8 20 14 61
гит, ларинготрахе-
ит, бронхиты)
Пневмония 1 0 1 4 5 11
Тонзиллит 0 2 1 3 4 10
ОКИ 10 0 1 1 2 14
Инфекция мочевой 5 2 0 1 1 9
системы
Лейкоз 1 0 2 2 6 11
Таблица 2
Распределение ВГЧ-7 и ВГЧ-6 серопозитивных больных в зависимости от возраста (и=116)
Возраст Число пациентов ВГЧ-7 %/абс ВГЧ-6 %/абс
0-6 мес 28 17,9 (5) 39,3 (11)
7-12 мес 12 8,3 (1) 50,0 (6)
1-2 года 13 7,7 (1) 53,8 (7)
2-4 года 31 12,9 (4) 45,2 (14)
Старше 4-х лет 32 31,3 (10) 62,5 (20)
Всего... 116 18 (21) 58 (50)
мание большое число детей с ОРЗ в возрасте до 6 мес (11), когда число контактов ограничено семьей.
ОКИ и инфекция мочевыводящей системы диагностировались в основном у детей первого полугодия жизни - 10 и 5 случаев соответственно.
Из 105 детей, обследованных в ДГКБ № 5, антитела к ВГЧ-7 выявили у 17 (16%). Процент серопозитивных среди пациентов НИИДОГиТ оказался выше и составил 36,4% (4 из 11 человек до проведения ТГСК). Ещё у одного изначально серонегативного ребёнка, проходившего лечение в НИИДОГиТ, зарегистрирована сероконверсия IgG к ВГЧ-7 на 14-е сут после ТГСК.
Таким образом, антитела класса IgG к ВГЧ-7 выявлены у 21 обследованного ребёнка (18%).
Антитела к ВГЧ-6 идентифицированы у 58 из 116 детей (50%). При этом у 16 детей выявили IgG антитела к обоим герпесвирусам, что составило 76% от серопозитиивных к ВГЧ-7.
Не установлено каких-либо связей между наличием IgG к ВГЧ-7 и анамнестическими характеристиками пациентов: наличие родных братьев и сестёр, продолжительность грудного вскармливания, социально-экономический уровень семей. У большинства пациентов, се-ропозитивных к ВГЧ-7 и/или ВГЧ-6, при сборе анамнеза не было выявлено указаний на внезапную экзантему, что может свидетельствовать о преимущественно субклиническом течении первичной инфекции. Также не выявлено досто-
ORIGINAL ARTICLE
верной связи между основным диагнозом госпитализированных больных и определением IgG к ВГЧ-7.
Для выявления зависимости между возрастом детей и частотой ВГЧ-7 и ВГЧ-6 инфекций серо-позитивных пациентов распределили на 5 групп (таблица 2).
Как видно из данных таблицы 2, во всех возрастных группах доля серопозитивных к ВГЧ-6 была больше и с возрастом детей их число нарастало. Серопозитивность к ВГЧ-7 в различных возрастных группах детей имела иную тенденцию. В течение первых шести месяцев жизни детей ВГЧ-7-инфекцию выявляли у 17,9% обследованных. Затем отмечено снижение числа серопозитивных детей, что можно объяснить исчезновением материнских IgG антител в первые 18 мес жизни. Начиная с 2-х лет зарегистрирован рост серопозитивности к ВГЧ-7. У детей старше 4-х лет антитела класса IgG к ВГЧ-6 выявляли в 2 раза чаще, чем к ВГЧ-7 (62,5% и 31,3% соответственно), что соответствует данным о распространенности этих возбудителей в популяции.
Таким образом, нами впервые проведено ограниченное сероэпидемиологическое обследование на наличие антител класса IgG к ВГЧ-7 у детей в российской популяции. Работа не ставила целью оценить частоту и характер острой инфекции, вызванной ВГЧ-7. Ограниченный объём проведённого исследования не позволяет экстраполировать полученные результаты на широкую популяцию. Для оценки инфицированности ВГЧ-7 населения Российской Федерации необходимо проведение популяционных сероэпидемиологических исследований.
Выводы
Среди обследованных детей в возрасте до 10 лет, 18% имели контакт с ВГЧ-7, и число серопо-зитивных увеличивалось среди детей старше 4-х лет.
Установлена большая распространённость ВГЧ-6-инфекции среди обследованных детей всех возрастных групп (58%), что свидетельствует о более раннем контакте детей с ним, чем с ВГЧ-7.
Выявлена высокая частота инфицирования ВГЧ-7 детей с различными вариантами лейкозов (5 из 11 пациентов).
У большинства серопозитивных к ВГЧ-7 выявляли антитела класса IgG к ВГЧ-6.
Полученные результаты соответствуют современным представлениям о распространённости ВГЧ-7 в популяции. В тоже время, наши данные выявили значительно меньший показатель серо-позитивности к ВГЧ-7 среди детей, чем в зарубежных исследованиях [6].
оригинальная статья
ЛИТЕРАТУРА
1. Frenkel N., Schirmer E., Wyatt L., Katsafanas G., Roffman E., Danovich R.M. et al. Isolation of a new herpesvirus from human CD4+ T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; Vol. 87: 748-52.
2. Flamand L., Lautenschlager I., Krueger G. Ablashi D. Human Herpesviruses HHV-6A, HHV-6B, and HHV-7. Diagnosis and Clinical Management. Third edition 2014.
3. Ihira M., Yoshikawa T., Ohashi M., Enomono Y., Akimoto S., Suga S. et al. Variation of human herpesvirus 7 shedding in saliva. J. Infect. Dis. 2003; Vol. 188: 1352-4.
4. Fujisaki H., Tanaka-Taya K., Tanabe H., Hara T., Miyoshi H., Okada S. et al. Detection of human herpesvirus 7 (HHV-7) DNA in breast milk by polymerase chain reaction and prevalence of HHV- 7 antibody in breast-fed and bottle-fed children. J. Med. Virol. 1998. Vol. 56: 275-9.
5. Takahashi Y., Yamada M., Nakamura J. Sukazaki T., Padilla J., Kitamura T. et al. Transmission of human herpesvirus 7 through multigenerational families in the same household. Pediatr. Infect. Dis. J. 1997; Vol. 16: 975-8.
6. Hall С.В., Caserta M.T., Schnabel K.C., McDermott M.P., Lof-thus G.K. Characteristics and Acquisition of Human Herpesvirus (HHV)-7 Infections in Relation to Infection with HHV-6. The Journal of Infectious Diseases. Vol. 193, Issue 8: 1063-9
7. Bustos D, Biganzoli P, Carricart SE, Ferreyra L, Nates SV, Pavan JV. Loss of maternally-derived human herpesvirus-7 immunity and natural infection in Argentinian infants. Int J Infect Dis. 2006 Sep;10(5): 354-7
8. Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K.C., Boettrich C., McDermott M.P., Lofthus G.K. et al. Congenital infections with human herpesvirus 6 (HHV6) and human herpesvirus 7 (HHV7). J. Pe-diatr. 2004; Vol. 45(4): 472-7.
9. Prusty BK, Gulve N, Rasa S, Murovska M, Hernandez PC, Ablashi DV. Possible chromosomal and germline integration of human herpesvirus 7. J Gen Virol. 2017 Feb; 98(2): 266-74.
10. Schwartz KL, Richardson SE, Ward KN. Delayed primary HHV-7 infection and neurologic disease. Pediatrics. 2014 Jun; 133(6): 1541-7.
11. Holden SR, Vas AL. Severe encephalitis in a haematopoietic stem cell transplant recipient caused by reactivation of human herpesvirus 6 and 7. J Clin Virol. 2007; 40: 245-7.
12. Жебрун А.Б., Кулешова Л.Б., Закревская А.В., Сварваль А.В., Ермоленко К.Д. Инфицированность детей вирусами герпеса 1, 2, 4, 5 и 8 типов в Санкт-Петербурге. Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. 2012; 7(2): 755-6.
13. Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Ватазин А.В., Русанова Е.В., Степанов В.А., Панкратенко Т.Е. и др. Инфицированность герпетическими вирусами и пневмоцистами сотрудников центра трансплантации и диализа. Альманах клинической медицины. 2012; 27: 39-46.
14. Никольский М.А., Радыш М.В. Роль вирусов герпеса человека 6 и 7-го типов в возникновении фебрильных судорог у детей. Вопросы диагностики в педиатрии. 2012; 4(4): 46-8.
15. Никольский М.А., Вязовая А.А., Нарвская О.В. Инфекция, обусловленная вирусом герпеса человека 7 типа у детей. Детские инфекции. 2012; 11(4): 36-9.
REFERENCES
1. Frenkel N., Schirmer E., Wyatt L., Katsafanas G., Roffman E., Danovich R.M. et al. Isolation of a new herpesvirus from human CD4+ T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; Vol. 87: 748-52.
2. Flamand L., Lautenschlager I., Krueger G. Ablashi D. Human Herpesviruses HHV-6A, HHV-6B, and HHV-7. Diagnosis and Clinical Management. Third edition. 2014.
3. Ihira M., Yoshikawa T., Ohashi M., Enomono Y., Akimoto S., Suga S. et al. Variation of human herpesvirus 7 shedding in saliva. J. Infect. Dis. 2003; Vol. 188: 1352-4.
4. Fujisaki H., Tanaka-Taya K., Tanabe H., Hara T., Miyoshi H., Okada S. et al. Detection of human herpesvirus 7 (HHV-7) DNA in breast milk by polymerase chain reaction and prevalence of HHV- 7 antibody in breast-fed and bottle-fed children. J. Med. Virol. 1998; Vol. 56: 275-9.
5. Takahashi Y., Yamada M., Nakamura J. Sukazaki T., Padilla J., Kitamura T. et al. Transmission of human herpesvirus 7 through multigenerational families in the same household. Pediatr. Infect. Dis. J. 1997; Vol. 16: 975-8
6. Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K.C., McDermott M.P., Lofthus G.K. Characteristics and Acquisition of Human Herpesvirus (HHV)-7 Infections in Relation to Infection with HHV-6. The Journal of Infectious Diseases. Vol. 193, Issue 8: 1063-9.
7. Bustos D, Biganzoli P, Carricart SE, Ferreyra L, Nates SV, Pavan JV. Loss of maternally-derived human herpesvirus-7 immunity and natural infection in Argentinian infants. Int J Infect Dis. 2006 Sep; 10(5): 354-7.
8. Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K.C., Boettrich C., McDermott M.P., Lofthus G.K. et al. Congenital infections with human herpesvirus 6 (HHV6) and human herpesvirus 7 (HHV7). J. Pe-diatr. 2004; 45(4): 472-7.
9. Prusty BK, Gulve N, Rasa S, Murovska M, Hernandez PC, Ablashi DV. Possible chromosomal and germline integration of human herpesvirus 7. J Gen Virol. 2017 Feb; 98(2): 266-74.
10. Schwartz KL, Richardson SE, Ward KN. Delayed primary HHV-7 infection and neurologic disease. Pediatrics. 2014 Jun; 133(6): 1541-7.
11. Holden SR, Vas AL. Severe encephalitis in a haematopoietic stem cell transplant recipient caused by reactivation of human herpesvirus 6 and 7. J Clin Virol. 2007; 40: 245-7.
12. Zhebrun A.B., Kuleshova L.B., Zakrevskaya A.V., Svarval A.V., Ermolenko K.D. Infection of children with herpes viruses 1, 2, 4, 5, and 8 types in Saint-Petersburg. Health is the basis of human potential: problems and ways of their solution. 2012; 7(2): 755-6. (in Russian)
13. Prokopenko E.I., Shcherbakova E.O., Vatazin A.V., Rusanova E.V., Stepanov VA., Pankratenko T.E. et al. Herpes viruses and pneumocystic infections in the transplant and dialysis center staff. Almanac of Clinical Medicine. 2012. (27): 39-46. (in Russian)
14. Nikolsky M.A., Radysh M.V. The role of human herpes viruses, type 6 and 7, in the development of febrile seizures in children. The questions of diagnostics in paediatrics. 2012; 4(4): 46-8. (in Russian)
15. Nikolsky M.A., Vyazovaya A.A., Narvskaya O. V. Infection caused by human herpesvirus type 7 in children. Detskie infektsii. 2012; 11(4): 36-9. (in Russian)
Поступила 24.04.2018 Принята в печать 05.06.2018
