CC BY
25
Є
Высокоэффективная химиопрофилактика перинатальной передачи ВИЧ-1-инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных женщин
Г. А. ГАЛЕГОВ
НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, Москва Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова, Москва
Highly Efficient Chemoprophylaxis of Perinatal Transmission of HIV 1 Infection in HIV-Infected Pregnant Women
G. A. GALEGOV
D. I. Ivanovsky Research Institute of Virology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow I. M. Sechenov Moscow Medical Academy, Moscow
В настоящее время предотвращение передачи перинатальной ВИЧ-инфекции с помощью специфических антиВИЧ-ле-карств является эффективным и результативным. Применение с этой целью ретровира и невирапина получили большую известность и признание. Отечественный антиВИЧ-препарат никавир (фосфазид) также оказался высокоэффективным в этом плане. На это непосредственно указывают результаты применения никавира в целях химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных женщин. Эти результаты рассматриваются и анализируются в настоящей публикации.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, перинатальная передача, химиопрофилактика, ретровир, невирапин, никавир.
Prevention of HIV infection perinatal transmission with specific anti-HIV agents is at present effective and resultant. The use of retrovir and nevirapin in such cases is well known and approved. The Russian anti-HIV drug nicavir (phosphazide) also proved its high efficacy, that was evident from the results of its use in chemoprophylaxis of perinatal HIV infection transmission in HIV-infected pregnant women. The discussion of the results is presented.
Key words: HIV infection, perinatal transmission,chemoprophylaxis, retrovir, nevirapin, nicavir.
Одним из больших достижений лекарственной терапии ВИЧ-инфекции и СПИДа явилось применение антиВИЧ лекарств в целях химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных женщин. Такие хорошо известные антиВИЧ лекарства, как ингибиторы обратной транскрипта-зы ВИЧ — зидовудин (азидотимидин, тимазид, ретровир) и невирапин (вирамун) — регулярно применяются для этих целей, т. е. для химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции от беременной матери плоду — будущему ребенку [1—3].
В течение последних лет в медицинской практике именно с таким целевым назначением стал применяться антиВИЧ препарат никавир (фос-фазид), открытый, изученный и внедрённый в
© Г. А. Галегов, 2009
Адрес для корреспонденции: 123098 Москва, ул. Гамалеи, 16. НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН
медицинскую практику отечественными специалистами. Он относится к нуклеотидным ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ. Никавир (фосфазид) является натриевой солью Н-фосфо-ната азидотимидина. Он обладает выраженным антиВИЧ действием и in vitro малотоксичен по сравнению с азидотимидином [4—7].
Известно, что лекарственная устойчивость к азидотимидину и тем более — к ламивудину (3ТС) формируется in vitro уже через несколько пассажей ВИЧ в культуре лимфобластоидных клеток. К никавиру лекарственная устойчивость формируется значительно медленнее по сравнению с этими препаратами [8].
Никавир, по данным Е. В. Арзамасцева и Е. Т. Гнеушева, имеет благоприятные фармакокинетические параметры по сравнению с азидотимидином. Например, после внутрижелудочного однократного введения кроликам капсул азидотимидина и параллельно таблеток никавира в дозе 1 г/кг в слу-
Є
ОБЗОРЫ
Основные фармакокинетические показатели капсул и таблеток никавира (по 0,02 г) в плазме ных собак самцов после однократного введения внутрь 1 * о р о п с е б и в о р к
Лекарственная АиС, СІ/ЇЇ, МЯТ, Т, Ашах’ С '■'шах* Т1/2,
форма мгХч/л л/ч ч ч мг/л ч
Капсулы 155,9+78,70 15,53+6,76 11,79+1,17 5,00+1,09 21,65+5,98 3,90+1,01
Таблетки 149,7+73,12 16,85+8,90 9,58+2,82 4,33+1,97 18,85+8,84 3,09+0,74
чае азидотимидина уже через 60 мин в сыворотке крови кроликов определяется его максимальная концентрация — около 100 мкг/мл. В последующие 3 ч концентрация азидотимидина снижается приблизительно на 50%, а спустя еще 4 ч его концентрация в сыворотке крови не выявляется. Естественно, что для поддержания ингибиторных антиВИЧ-концентраций необходимо повторно вводить препарат через 5—6 ч после предыдущего введения. В случае с никавиром максимальная концентрации устанавливается через 3 ч после его введения, а снижение его концентрации носит плавный характер и 50% (от максимальной) концентрация устанавливается через 10 ч после его введения. Основные фармакокинетические параметры никавира приводятся в таблице.
Данные по острой токсичности для никавира (мыши ВЛЬВ/с): ЛД50 при внутрижелудочном однократном введении составляет 9000—11000 мг/кг, при внутрибрюшинном однократном введении — 2400—2800 мг/кг. В случае азидотимидина эти показатели чётко указывают на его большую токсичность по сравнению с никави-ром: ЛД50 при внутрижелудочном однократном введении 2500—2730 мг/кг, при введении однократно внутрибрюшинно ЛД50 равна 1300—1600 мг/кг (данные Е. В. Арзамасцева и сотр.).
Очень важным для перспективы применения никавира с вышеуказанными химиопрофилакти-ческими целями является сравнительное исследование эмбриотоксичности и тератогенности ази-дотимидина (зидовудина, тимазида) и никавира. Исследователями лаборатории Е. В. Арзамасцева и сотр. (Российский кардиологический научнопроизводственный комплекс, Москва) было установлено, что никавир в дозе 100 мг/кг относительно мало влияет на развитие костного скелета эмбрионов крысы. У таких эмбрионов отмечено снижение, по сравнению с контролем, числа центров оссификации во 2-й и 4-й пястневых, 3-й и 4-й плюстневых костей, а также в подъязычной и лонной костях. Однако указанные изменения приближались к контрольным показателям и, что важно, были достоверно меньше выражены у эмбрионов крыс, полученных в перинатальном периоде, после введения тимазида (ретровир, азидоти-мидин) при введении его в той же дозе. В связи с менее выраженным влиянием никавира по сравнению с тимазидом на течение беременности и на развитие плода лабораторных животных есть основание считать, что при возможном назначении
этих противовирусных препаратов беременным женщинам предпочтение следует отдавать ника-виру. По обоснованному мнению авторов исследования, при клиническом применении тимазида и никавира для химиопрофилактики передачи ВИЧ-инфекции от беременной матери плоду и новорожденному ребенку следует строго соблюдать рекомендуемые дозы и режим назначения указанных препаратов с учетом тяжести заболевания и сроков беременности.
Необходимо предварить результаты применения никавира в целях профилактики передачи ВИЧ-инфекции от беременной матери плоду и в сам родовой период кратким изложением результатов 48-недельного исследования его эффективности в составе комбинированной антиретровирусной терапии (А. В. Кравченко и соавт., 2006),. Никавир в сочетании с видексом и ифавиренцем (все три препарата — ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ) получали ежедневно 60 взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов. Из этого клинического исследования следует, что комплекс лекарств, включающий никавир, проявил высокую терапевтическую эффективность. У 77% пациентов уровень рНк ВИЧ был < 400 копий/мл, а прирост количества СБ4-лимфоци-тов (по медиане) составил 148—168 клеток/мкл.
Химиопрофилактика с помощью никавира перинатальной передачи инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных женщин осуществлялась тремя отечественными исследовательскими группами в 2004—2007 гг.
Результаты первого клинического исследования. Приводятся данные Федерального научнометодического центра по профилактике и борьбе со СПИДом (В. В. Покровский, О. Г. Юрин, А. В. Кравченко). У 44 беременных ВИЧ-инфицированных женщин, принимавших никавир начиная с третьего триместра беременности ежедневно по 0,2 г 3 раза в день, родилось 44 ребенка, из которых 1 родившийся ребенок был ВИЧ-инфицирован (2,3%). В контрольной группе не получавших никакой химиопрофилактики у 52 ВИЧ-инфицированных беременных женщин родилось 52 ребенка, из которых у 18 был установлен диагноз ВИЧ-инфекции (34,6%).
Результаты второго клинического исследования. Приводятся данные Республиканской клинической инфекционной больницы, Санкт-Петербург (Е. Е. Воронин, Ю. А. Фомин, 2005—2006). Исследования были проведены на 20 ВИЧ-инфициро-
ванных беременных женщинах в течение 12 недель. Никавир они получали ежедневно по 0,2 г три раза в день. Первая группа из 10 человек получали никавир при уровне вирусной нагрузки менее 3000 копий РНК ВИЧ на мл плазмы. Вторая группа из 10 человек получали никавир + ламивудин (3ТС, эпивир) при уровне вирусной нагрузки от 3000 до 30000 и более копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы. По результатам этого исследования, никавир является высокоэффективным средством лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин. Переносимость никавира можно признать достаточной хорошей: 100% пациенток завершили исследование. Оснований для отмены препарата не отмечалось. Изучение уровня СБ4-лимфоцитов в период лечения никавиром показало достоверное (умеренное) повышение среднего уровня CD4-лимфоцитов. Перед родами у 50% пациенток этот базовый показатель был более выраженным. Второй базовый показатель — снижение вирусной нагрузки — уровня вирусной РНК в 1 мл плазмы крови. Уже через 4 нед терапии никавиром у 12 пациенток (60%) вирусная РНК не определялась. Накануне родов такой показатель составил 90%. У двух женщин (10%) уровень вирусной РНК снизился и был достоверно ниже 1000 копий в 1 мл плазмы. Применение никавира для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери (с высоким уровнем вирусной нагрузки) ребенку эффективно. У новорожденных ДНК ВИЧ-1 во всех 20 случаях не было выявлено. Таким образом, терапия никавиром полностью блокировала передачу ВИЧ-инфекции от ВИЧ-инфицированной матери плоду и новорожденному.
Результаты третьего клинического исследования. Приводятся данные Центра по борьбе и
ЛИТЕРАТУРА
1. Barlett J. G., Gallant J. E. Médical management of HIV infection. Publ John Hopkins University, Baltimore, USA, 2006; 469.
2. Watts D. H. Managing Pregnant Patients. AIDS Therapy. / Ed R. Dolin, H. Mazur, M. Saag. London, 2005.
3. Покровский В. В., Ермак Т. Н., Беляева В. В., Юрин О. Г. ВИЧ-инфекция. Клиника, диагностика, лечение. М.: 2000; 568.
4. Галегов Г. А. Никавир (фосфазид) — антиретровирусный препарат: антиВИЧ-активность, токсикология, фармакокинетика и некоторые перспективы клинического применения. Антибиот и химиотер 2004; 49, 7: 3—8.
профилактике со СПИДом и другими инфекционными заболеваниями, Санкт-Петербург (Е. Н. Виноградова, Н. Г. Захарова, Д. Б. Купцов, Е. Р. Мишустина, Я. Ястребов, 2006—2007). В исследование были включены 30 беременных ВИЧ-инфицированных женщин с вирусной нагрузкой в пределах от < 1000 до > 50000. Никавир в виде монотерапии или в сочетании с эпивиром (ламивудин, 3ТС) пациентки получали ежедневно в течение 4 нед. Ежедневная доза никавира — 0,2 г три раза в день. На сроке 28 и 36 нед беременности наблюдали резкое снижение вирусной нагрузки у выбранных 7 пациенток почти до неопределяемого уровня. В последующее время с начала послеродового периода уровень вирусной нагрузки увеличивался уже к концу первого послеродового месяца. Авторы делают важный вывод о том, что «профилактическая эффективность выбранной тактики терапии была подтверждена отсутствием ВИЧ в качественной реакции ПЦР ДНК у 30 новорожденных в период шестимесячного их наблюдения».
Важно, что никавир (фосфазид) по показаниям токсичности не отменялся в этих исследованиях на протяжении всего периода его применения, например из-за развития анемии. Известно, что в целом ряде случаев азидотимидин (тимазид, ретравир) может вызывать явления анемии у беременных женщин, и без того склонных к развитию этого явления [3]. Терапия же никавиром (фосфазидом) не приводила к развитию явлений анемии у беременных женщин. И такая позиция никавира также обосновывает его применение для лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин и профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
5. KrayevskyA. A., Watanabe K. A. Modified nucleosides as anti-AIDS drugs: current status and perspectives. M.: 1993; 212.
6. Кравченко А. В. Применение никавира в составе антиретровирусной терапии. Мед каф 2004; 2: 88—97.
7. Наркевич М. И. Чтобы остановить ВИЧ-эпидемию в России, требуются объединенные усилия государства и общественный организаций. ШАГИ профессионал, 2007; 1: 34—39.
8. Machardo J., Salomon H., Olivera M. et al. Antiviral activity and resistance profile of phosphazide, a novel prodrug of AZT. Nucleosides & Nucleotides. 1999; 18: 901—906.
-e-
